Outcomes of organ-preserving treatment of atypical hyperplasia and early stage endometrial cancer in reproductive age: A prospective and retrospective study

Full Text

Введение

За последнее время во всем мире отмечены рост заболеваемости раком эндометрия (РЭ), а также связанная с заболеванием смертность [1, 2]. Заболеваемость РЭ в 2020 г. составила 417 336 человек во всем мире. РЭ занимает 4-е место по частоте встречаемости злокачественных новообразований у женщин [2, 3]. Наиболее часто манифестация РЭ приходится на возраст от 65 до 75 лет [4]. Однако за последнее время резко увеличилось выявление РЭ и атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ) у женщин, не достигших 40 лет [5, 6].

В свете растущего интереса к сохранению фертильности при атипической гиперплазии и начальном РЭ в федеральные клинические рекомендации Российской Федерации включены варианты гормональной терапии, применяемые для консервативного лечения [7]. Онкологический стандарт, включающий гистерэктомию с придатками, навсегда лишает женщину возможности иметь детей [8]. Выявление диагноза атипической гиперплазии или начального РЭ у женщин репродуктивного возраста, не имеющих родов и беременностей в анамнезе, подчеркивает актуальность данной проблемы [9–11]. На сегодняшний день оптимальным вариантом лечения с наименьшим объемом побочных эффектов считается применение внутриматочной спирали, высвобождающей левоноргестрел (ЛНГ-ВМС), при атипической гиперплазии или комбинации ЛНГ-ВМС с гозерелином 3,6 – при РЭ [12–14]. Лечебный эффект высокоактивных гормональных препаратов приводит к морфологической ремиссии болезни [15], создавая тем самым репродуктивное окно для возможности спонтанной беременности или для достижения беременности посредством экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Развитие ранней онкологической патологии в условиях персонализированного подхода позволяет выделить группы пациенток для органосохраняющего лечения с последующей реализацией репродуктивной функции.

В настоящее время накопился достаточный клинический опыт в этой проблеме, который постоянно пополняется целенаправленными исследованиями.

В России у истоков органосохраняющего лечения стояли Я.В. Бохман и Н.И. Шуваева [15, 16].

До настоящего времени, как правило, не учитывались последствия воздействия супрессивной гормонотерапии на состояние эндометрия, что становилось причиной последующей, не всегда результативной реализации репродуктивной функции.

Целью исследования явилась оценка эффективности ЛНГ-ВМС в терапии атипической гиперплазии, а также комбинированного применения ЛНГ-ВМС в сочетании с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (депо-форма гозерелин – 3,6 мг) при лечении высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия Iа стадии у женщин, желающих реализовать детородную функцию, а также оценка репродуктивных исходов после проведенного лечения у этих женщин.

Материалы и методы

Исследование проводилось на базе отделения инновационной онкологии и гинекологии Института онкогинекологии и маммологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» с января 2018 по март 2022 г. и включало 56 пациенток с атипической гиперплазией и ранним РЭ в репродуктивном возрасте, заинтересованных в сохранении фертильности. Пациентки с диагнозом АГЭ получали ЛНГ-ВМС, пациентки с диагнозом РЭ Iа стадии получали терапию ЛНГ-ВМС и гозерелин 3,6 мг. Пациенток включали в исследование, если при первичной гистероскопии с раздельным диагностическим выскабливанием обнаруживалась АГЭ или эндометриоидная аденокарцинома эндометрия низкой степени злокачественности, а также если отсутствовала терапия, предшествовавшая старту исследования. Главным критерием включения являлось желание реализовать репродуктивную функцию. Перед планированием лечения всем пациенткам выполняли ультразвуковое исследование органов малого таза и/или магнитно-резонансную томографию органов малого таза с целью исключения инвазивного процесса. Анамнестические и клинические данные, а также задокументированные результаты предшествовавших патологоанатомических исследований собраны из электронной медицинской карты. Оценивались возраст, индекс массы тела (ИМТ), гинекологический анамнез, паритет. В рамках мониторинга эффективности терапии проводилась биопсия эндометрия каждые 3 мес (+/- 3 мес) в течение первого года. Затем следовало продолжительное наблюдение каждые 3–6 мес. При отсутствии эффекта от проводимого консервативного лечения, а также при прогрессировании заболевания выполнялась радикальная операция в объеме экстирпации матки с придатками. Первичной конечной точкой являлась оценка ответа на гормональную терапию спустя 6 мес. Этот период выбран на основе действующих клинических рекомендаций РФ по раку тела матки [7]. Вторичной конечной точкой стал результат по реализации детородной функции. Анализировался общий период наблюдения/лечения (в месяцах), а также определялся исход лечения на момент окончания данного исследования (ремиссия, прогрессирование, рецидив).

При исследовании биопсийного материала из полости матки производилась оценка патоморфологического ответа АГЭ или РЭ на гормональное лечение.

Полный патоморфологический регресс атипической гиперплазии или эндометриоидной аденокарциномы характеризовался наличием гормональной атрофии всех эндометриальных желез и децидуоподобной реакцией стромы и/или наличием комплексов типичной железистой гиперплазии.

Частичный ответ при АГЭ определялся дистрофией атипических клеток с уменьшением их количества, при РЭ – наличием атипических эндометриальных комплексов.

Стабильный статус АГЭ или эндометриоидного рака наблюдался при наличии комплексов атипической эндометриальной гиперплазии или остаточных комплексов карциномы той же степени злокачественности.

Прогрессирование заболевания отмечалось при верификации комплексов аденокарциномы при первичном диагнозе атипической железистой гиперплазии либо при снижении степени дифференцировки рака в случаях диагностики высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциномы в первичном биопсийном материале.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программы IBM SPSS Statistics v26. При распределении, отличном от нормального, данные описывались при помощи медианы и интерквартильного интервала Ме (Q1; Q3), при оценке различий количественных переменных использовался непараметрический U-критерий Манна–Уитни. При анализе номинальных переменных данные представлялись в виде абсолютных значений и процентов (%) применялся критерий χ² Пирсона с поправкой Йетса. Различия считались статистически значимыми при уровне p<0,05. При анализе номинальных переменных применяли критерий χ² Пирсона с поправкой Йетса.

Результаты

За период исследования обратились 147 пациенток с диагнозом РЭ Ia стадии, низкой степени злокачественности и АГЭ в репродуктивном возрасте с целью сохранения фертильности. Только 56 пациенток соответствовали критериям текущего исследования, 91 женщина не включена в исследование. Основными критериями невключения стали использование других схем гормональной терапии по сохранению фертильности, установка ЛНГ-ВМС после того, как у пациентки разрешилась атипическая гиперплазия или РЭ в результате терапии другими препаратами прогестерона, либо наличие РЭ или АГЭ на фоне приема тамоксифена по поводу рака молочной железы. Не выявлено никаких существенных различий в исходных характеристиках включенных и исключенных пациенток. Период наблюдения за пациентками c АГЭ составил 34 (20; 46) мес, при РЭ – 24 (18; 43) мес (p=0,538). Среди 56 пролеченных пациенток не отмечено ни одного случая осложнения, связанного с установкой ЛНГ-ВМС, или постинъекционного осложнения после гозерелина 3,6 мг, а также серьезных нежелательных побочных реакций, задокументированных в медицинской карте. Демографические и клинические характеристики популяций пациенток представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Демографические и клинические характеристики пациенток с АГЭ и РЭ Iа стадии / Table 1. Demographic and clinical characteristics of patients with atypical endometrial hyperplasia (AEH) and stage Ia endometrial cancer (EC)
		АГЭ		РЭ		p
		абс.	%	абс.	%
Возрастные периоды	До 25	0	0,0	1	3,4	0,58
	26–35	13	48,1	17	58,6
	36–45	12	44,4	10	34,5
	Более 46	2	7,4	1	3,4
Фенотип	Без ожирения	15	55,6	7	24,1	0,07
	Ожирение	3	11,1	4	13,8
	ПНЯ	4	14,8	3	10,3
	СПКЯ	2	7,4	3	10,3
	СПКЯ + ожирение	3	11,1	12	41,4
Роды в анамнезе	Нет	19	70,4	24	82,8	0,435
	Есть	8	29,6	5	17,2
Хронический эндометрит	Нет	23	85,2	24	82,8	1,000
	Есть	4	14,8	5	17,2
Снижение овариального резерва	Нет	20	74,1	24	82,8	0,642
	Есть	7	25,9	5	17,2
Эндометриоз распространенный	Нет	21	77,8	17	58,6	0,212
	Есть	6	22,2	12	41,4
Операции на яичниках	Нет	27	100,0	19	65,5	0,003
	Есть	0	0,0	10	34,5
Примечание. ПНЯ – преждевременная недостаточность яичников.

 

Медиана ИМТ при АГЭ составила 23 (21; 32) кг/м²; при РЭ – 27 (21; 33) кг/м² (p=0,253). Средний возраст при АГЭ составил 36 (34; 41) лет, при РЭ – 34 (30; 38) года (p=0,056).

Пациентками подписано добровольное согласие на органосохраняющее лечение.

В результате гормонального лечения 56 женщин оценка первичной конечной точки (к 6 мес) проводилась у 51 пациентки. Среди поддающихся оценке 51 женщины 46 (90,2%) ответили на лечение, 24 (100%) – при АГЭ, 22 (81,5%) – при РЭ.

При АГЭ полный эффект на 3-й месяц лечения отмечен у всех пациенток, на 6-й – у 22 (91,7%). Частичный эффект выявлен у 2 (8,3%) на 6-м месяце соответственно. Отсутствия эффекта или прогрессирования заболевания в группе АГЭ не обнаружено.

При РЭ Iа стадии полный эффект достигнут у 11 (61,1%) пациенток, завершивших 3-месячный курс гормонотерапии, и у 20 (74,1%) – спустя 6 мес. Частичный ответ продемонстрировали 4 (22,2%) пациентки на 3-й месяц лечения и 2 (7,4%) – на 6-й. Стабильный статус заболевания наблюдался у 3 (16,7%) на 3-й месяц лечения, и у 5 (18,5%) – на 6-й. Прогрессирования заболевания не зарегистрировано за эти периоды. Исходы органосохраняющего лечения представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Исходы органосохраняющего лечения АГЭ и РЭ Iа стадии на 3 и 6-й месяцы / Table 2. Outcomes of organ-preserving treatment AEH and stage Ia EC at 3 and 6 months
Периоды наблюдения	Результат лечения	АГЭ		РЭ		p
		абс.	%	абс.	%
На 3-й месяц	Полный ответ	17	100	11	61,1	0,02
	Частичный ответ	0	0,0	4	22,2
	Стабильный статус	0	0,0	3	16,7
	Прогрессирование	0	0,0	0	0,0
На 6-й месяц	Полный ответ	22	91,7	20	74,1	0,09
	Частичный ответ	2	8,3	2	7,4
	Стабильный статус	0	0,0	5	18,5
	Прогрессирование	0	0,0	0	0,0

 

Всего в результате лечения полный эффект имели 42 (82,4%) пациентки, частичный эффект – 4 (7,8%), отсутствие эффекта от терапии наблюдалось у 5 (18,5%), прогрессирования заболевания не отмечено ни в одной из групп.

Четырем (7,8%) пациенткам с частичным ответом на 6-й месяц лечения, 2 из которых имели АГЭ (8,3%) и 2 – РЭ (7,4%), продолжена терапия до 12-го месяца. К 12-му месяцу у 2 женщин отмечено прогрессирование, в одном случае – АГЭ, во втором – РЭ. Этим пациенткам выполнена радикальная операция. У оставшихся 2 пациенток, имевших АГЭ в одном случае и РЭ – во втором, разрешилось заболевание на 9-й месяц, в настоящее время пациентки находятся в ремиссии.

Пациенткам, не ответившим на лечение спустя 6 мес, – 5 (9,8%) человек – изменена схема гормонотерапии, 2 ответили и в настоящее время находятся в ремиссии, 1 пациентка кардинально изменила образ жизни, похудела на 20 кг, в настоящее время по результатам последнего гистологического исследования – эндометрий без патологических изменений. У 2 на протяжении 12 мес отсутствовали признаки патоморфологических изменений и лечение завершено радикальной операцией. По результатам патологоанатомического заключения выявлена высокодифференцированная эндометриоидная аденокарцинома эндометрия без инвазии в миометрий.

Средний возраст женщин сопоставим в двух группах: 31 (29;34) и 36 (32; 41) соответственно (p=0,05), табл. 3. Пациентки, не ответившие на лечение, имели более высокий ИМТ – 33 (30; 36) кг/м² – по сравнению с ответившими – 24 (21; 32) кг/м², однако статистически значимой разницы не выявлено (p=0,15). Обращало на себя внимание отсутствие родов в анамнезе у пациенток, не ответивших на лечение, против 12 (26,1) ответивших (p=0,19).

 

Таблица 3. Клинические характеристики пациенток, ответивших и не ответивших на 6-месячный курс лечения / Table 3. Clinical characteristics of responders and non-responders after a 6-month treatment
Клинические данные	Ответившие на лечение (n=46)	Не ответившие на лечение (n=5)	p
Возраст (медиана, интерквартильный размах), годы	36 (32; 41)	31 (29; 34)	0,05
ИМТ (медиана, интерквартильный размах), кг/м2	24 (21; 32)	33 (30; 36)	0,15
Роды в анамнезе, абс. (%)
Нет	34 (73,9)	5 (100)	0,19
Есть	12 (26,1)	0 (0,0)
Клинический фенотип, абс. (%)
АГЭ + ожирение	2 (4,3)	0 (0,0)	0,46
АГЭ+ПНЯ	4 (8,7)	0 (0,0)
АГЭ+СПКЯ	2 (4,3)	0 (0,0)
АГЭ+СПКЯ + ожирение	3 (6,5)	0 (0,0)
АГЭ без ожирения	13 (28,3)	0 (0,0)
РЭ + ожирение	3 (6,5)	0 (0,0)
РЭ+ПНЯ	2 (4,3)	0 (0,0)
РЭ+СПКЯ	3 (6,5)	0 (0,0)
РЭ+СПКЯ + ожирение	8 (17,4)	4 (80,0)
РЭ без ожирения	6 (13,0)	1 (20,0)

 

Женщины, не ответившие на лечение, имели фенотип РЭ в сочетании с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и ожирением в 4 (80%) случаях и в 1 (20%) случае РЭ без ожирения, однако статистически значимой разницы не получено, возможно, проблема в количестве наблюдений.

Органосохраняющее лечение завершилось рождением ребенка у 13 (23,2%) женщин, среди которых 8 (29,6%) имели АГЭ и 5 (17,2%) – РЭ, 2 (3,6%) женщины находились во II триместре беременности, а у 17 (30,3%) пациенток, 7 (25,9%) из которых имели АГЭ и 10 (34,5%) – РЭ, наблюдались потери беременности на ранних сроках после программ ЭКО (табл. 4).

 

Таблица 4. Репродуктивные исходы органосохраняющего лечения АГЭ и РЭ Iа стадии / Table 4. Reproductive outcomes of organ-preserving treatment for AEH and stage Ia EC
Репродуктивные исходы	АГЭ		РЭ		p
	абс.	%	абс.	%
Прогрессирующая беременность	1	3,7	1	3,4	0,506
Не планируют беременность	11	40,7	13	44,8
Неразвивающаяся беременность	7	25,9	10	34,5
Роды	8	29,6	5	17,2
ЭКО	10	62,5	12	75,0	0,703
Самопроизвольно наступившая беременность	6	37,5	4	25,0

 

Пять (9%) пациенток прекратили лечение после 3 мес, 3 из них имели АГЭ, 2 – РЭ; 4 (7%) из них удалось забеременеть и родить здорового ребенка, а у 1 (1,8%) произошла неудачная попытка ЭКО по причине плохого качества полученных женских и мужских половых клеток.

Пациенткам, не планирующим беременность после 6 мес лечения, продолжена терапия ЛНГ-ВМС в монорежиме длительно.

Обсуждение

В целом примененная нами дифференцированная терапия для лечения АГЭ и РЭ низкой степени злокачественности позволила достичь ответа в 90,2% случаев.

Системная терапия прогестероном является признанным консервативным методом лечения атипической гиперплазии и РЭ низкой степени злокачественности. Однако выраженные атрофические изменения в эндометрии, наблюдаемые после использования препаратов системного прогестерона, не подходят для пациентов репродуктивного возраста, заинтересованных в реализации детородной функции. Принимая во внимание многообразие клинических вариаций предрака и РЭ, остается открытым вопрос оптимального подбора лекарственного средства, его дозировки, длительности терапии и комбинации препаратов для каждой конкретной женщины в определенный период ее жизни.

Мы предположили, что повышенный ИМТ и наличие СПКЯ могут быть связаны с худшим ответом на терапию при атипической гиперплазии и высокодифференцированном РЭ Ia стадии. И мы обнаружили, что из 5 (8,9%) пациенток, имевших прогрессирование к итогам текущего исследования, 3 имели клинический фенотип АГЭ или РЭ в сочетании с СПКЯ и ожирением, а 2 – фенотип АГЭ или РЭ без ожирения. Также у 2 (3,6%) пациенток, имевших стабильный статус заболевания, отмечен фенотип РЭ в сочетании с СПКЯ и ожирением. Рецидив имели 3 (5,4%), 2 из которых – с фенотипом РЭ в сочетании с СПКЯ и ожирением, и 1 пациентка – в связи с отменой терапии по завершении 3-месячного лечения с фенотипом АГЭ без ожирения. Однако 8 (17,4%) пациенток, имевших фенотип РЭ в сочетании с СПКЯ и ожирением, ответили на терапию в первые 6 мес. Таким образом, определяется клиническая гетерогенность первого патогенетического варианта, а точнее фенотипа АГЭ или РЭ, в сочетании с СПКЯ и ожирением. Результаты исследования показали: как в группе АГЭ, так и в группе РЭ имеет место высокий процент неразвивающейся беременности, что, по-видимому, может быть связано как с возможным нарушением гормональной регуляции во время беременности, так и с существенным воздействием проводимой терапии на эндометрий. Интересным фактом явилось то, что из 5 (9%) женщин, завершивших гормональное лечение на 3-й месяц, 4 (7%) родили ребенка, а причиной «неудачи» у 1 (1,8%) оказалось плохое качество полученных женских и мужских половых клеток. При этом 16 (31,4%) женщин, окончивших 6-месячный курс гормонотерапии, имели потери беременности на ранних сроках. Таким образом, мы предположили, что имеется когорта пациенток, для которых 6-месячный курс гормонотерапии может негативно влиять на рецептивность эндометрия и в последующем – на имплантацию. При лечении АГЭ выявлена статистически значимая разница достижения полного эффекта на 3-й месяц лечения (p=0,02). Также отмечено, что более чем у 30,0% пациенток в группе РЭ в анамнезе – операции на яичниках, в то время как у пациенток с АГЭ таковые отсутствовали. Распространенный наружный генитальный эндометриоз встречался у больных РЭ в 41,4% случаев, что значительно выше, чем в популяции. В настоящее время увеличивается количество исследований, подтверждающих эффективность органосохраняющего лечения АГЭ и высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциномы эндометрия. В последующем такая тенденция позволит увеличить количество наблюдений для формирования полного и окончательного заключения по данной теме.

Заключение

Применение ЛНГ-ВМС в монорежиме при АГЭ позволило достичь полного эффекта на 3-й месяц в 100% наблюдений, а на 6-й месяц – в 91,7% случаев, прогрессирования заболевания и отсутствия эффекта от лечения не зарегистрировано. Применение ЛНГ-ВМС в сочетании с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (депо-форма гозерелин – 3,6 мг) при РЭ Iа стадии позволило достичь полного ответа в 61,1% наблюдений на 3-й месяц лечения и 74,1% – на 6-й месяц. На 3 и 6-й месяцы лечения прогрессирования РЭ не выявлено. Пациентки с АГЭ имели чаще всего фенотип АГЭ без ожирения (55,6%). Большинство больных РЭ имели фенотип РЭ + СПКЯ + ожирение (41,4%).

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет); протокол №16-19 от 04.12.2019. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); protocol №16-19 dated 04.12.2019. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

About the authors

Lyubov T. Gadzhieva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Moscow Multidisciplinary Clinical Center “Kommunarka”

Author for correspondence.
Email: amor-amor93@bk.ru
ORCID iD: 0009-0009-9106-6980

Graduate Student

Russian Federation, Moscow; Moscow

Stanislav M. Pronin

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: psm_doc@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-4422-7305

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Stanislav V. Pavlovich

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: st.pavlovich@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1313-7079

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Vlada V. Kometova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: vladakometova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9666-6875

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Levon A. Ashrafyan

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: levaa2004@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0001-6396-4948

D. Sci. (Med.), Acad. RAS

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files