Acetylsalicylic acid as the only pharmacological method for the prevention of preeclampsia: A retrospective study

Full Text

Введение

Преэклампсия (ПЭ) осложняет 2–8% беременностей по всему миру [1]. Около 76 тыс. женщин и 500 тыс. новорожденных ежегодно умирают от этого заболевания. Частота встречаемости зависит не только от демографических характеристик исследуемой популяции, но и от уровня жизни. Так, у женщин негроидной расы частота ПЭ в 2–3 раза выше, чем у европеоидной, а при более низком уровне жизни встречаемость ПЭ выше [2]. Чтобы предположить возможное действие препаратов в качестве профилактики ПЭ, следует рассмотреть в отдельности как патогенез данного осложнения беременности, так и механизмы действия лекарственных средств. В нашем исследовании мы изучали применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) в дозировках 75 и 150 мг, низкомолекулярных гепаринов (НМГ), дипиридамола, антиоксидантов в группах высокого риска по развитию ПЭ.

Ключевым является физиологический процесс формирования плаценты, состоящий из двух последовательных стадий: первой волны – внедрения спиральных артерий в децидуальную оболочку на 8-й неделе беременности и второй волны – инвазии спиральных артерий во внутреннюю треть миометрия на 14–18-й неделе [3]. При ПЭ, особенно ранней (до 34 нед гестации), процесс плацентации нарушается. Причина, по которой это происходит, до сих пор изучается [4]. Некоторые источники уделяют внимание изменению в трансформации спиральных артерий матки во время беременности: сохранение их малого диаметра и мышечного слоя в сосудистой стенке. Вероятно, что именно данный слой повышает восприимчивость артерий к ангиотензивным факторам. Кроме того, недостаточная трансформация может привести к развитию атероза сосудов [5]. Сниженная перфузия плаценты вызывает оксидативный стресс, который в свою очередь высвобождает в материнский кровоток трофобластические факторы, повреждающие эндотелий сосудов почек, печени, головного мозга и плаценты, что усиливает воспалительный ответ, лежащий в основе многих изменений, наблюдаемых при ПЭ. Этот ангиогенный дисбаланс приводит к усилению васкулярной воспалительной реакции в материнском кровотоке и генерализованной эндотелиальной дисфункции [6]. В случае поздней ПЭ (после 34 нед гестации), считается, что процесс формирования плаценты нормальный или нарушен незначительно, но при этом исходно у матери имеются сопутствующие соматические заболевания. Например, такие как хроническая артериальная гипертензия (ХАГ), и эндотелиальная дисфункция в данном случае существует еще до наступления беременности [7, 8].

Какие же методы профилактики развития ПЭ существуют в настоящее время?

Особняком стоят немедикаментозные методы, эффективность которых обсуждается в ряде исследований. Так, пагубное влияние курения (активного или пассивного) на формирование плаценты начинается на прегравидарном этапе и продолжается на протяжении всей беременности, по этой причине от данной вредной привычки стоит отказаться еще на этапе планирования беременности [9]. Согласно отчету The Physical Activity Guidelines Advisory Committee за 2018 г. у женщин с регулярной физической активностью, возможно, снижается риск гестационного сахарного диабета и ПЭ. Кроме того, в настоящее время имеются убедительные доказательства того, что умеренная физическая активность (150–300 мин в неделю) снижает риск чрезмерной прибавки массы тела во время беременности и связанных с этим осложнений [10]. Стоит также отметить, что такие состояния во время беременности, как гестационный сахарный диабет, ПЭ и гестационная артериальная гипертензия чаще встречаются у женщин с ожирением, в связи с чем вопросы модификации образа жизни не теряют своей актуальности [11].

Мультицентровое плацебо-контролируемое исследование ASPRE изучало эффективность применения АСК. Отобраны 1776 беременных с одноплодной беременностью и высоким риском развития ПЭ. Исследуемые получали АСК в дозировке 150 мг или плацебо в сроке с 11–14 до 36-й недели беременности. В результате ПЭ развилась у 13 (1,6%) пациенток из группы, принимавшей АСК, в сравнении с 35 (4,3%) беременными группы плацебо. Применение АСК ассоциировалось со снижением частоты возникновения ПЭ на сроке <34 нед на 82% [12]. АСК в дозировке менее 300 мг избирательно и необратимо инактивирует фермент циклооксигеназу-1, подавляя выработку простагландинов и тромбоксана, и ингибирует агрегацию тромбоцитов [8]. Точный же механизм действия АСК во время беременности остается неизвестным. Однако предложены следующие возможные варианты действия препарата: улучшение процесса плацентации; ингибирование агрегации тромбоцитов и его антитромботический эффект, что снижает вероятность развития инфаркта плаценты; противовоспалительные эффекты и стабилизация эндотелия. Схожие эффекты АСК ожидаются и в профилактике инфаркта миокарда. Возможно, именно по этой причине эффективность АСК в профилактике поздней ПЭ недостаточна [13, 14].

Кальций также используется для профилактики ПЭ, поскольку существуют эпидемиологические, клинические и лабораторные данные, указывающие на связь дефицита кальция в рационе с гипертензивными расстройствами во время беременности [15]. Как и АСК, кальций рекомендуется международными сообществами в дозах, варьирующихся от 1,5 до 2,0 г/сут, беременным, проживающим в регионах с низким потреблением кальция с пищей [16]. Российские клинические рекомендации по ПЭ от 2021 г. рекомендуют беременным пациенткам из группы высокого риска с низким потреблением кальция (менее 600 мг/сут) принимать кальций в дозе 1 г/сут на протяжении всей беременности [17].

Применение НМГ, дипиридамола и других лекарственных препаратов остается дискутабельным по настоящее время. Неудивительно, что частое обнаружение тромбозов в маточно-плацентарном кровотоке при тяжелых и ранних плацентарных нарушениях заставляет задуматься о необходимости применения антикоагулянтов [18]. Считается, что НМГ могут улучшать функцию плаценты за счет усиления притока крови к месту имплантации и уменьшения количества тромбозов, также предотвращать адгезию моноцитов, ингибировать фактор некроза опухоли, ограничивать сосудистое сопротивление [19]. Однако данные о применении НМГ у пациенток без наследственной тромбофилии ограничены [20].

Несмотря на то что существует исследование, демонстрирующее положительный результат от применения НМГ у пациенток, имеющих осложнения, опосредованные нарушением плацентации в анамнезе, два недавних рандомизированных исследования беременных из группы высокого риска показали, что добавление НМГ к стандартному лечению не снижает вероятность развития ни ПЭ, ни задержки роста плода (ЗРП) [21, 22]. Метаанализ 2020 г. показал, что совместная профилактика НМГ и АСК ассоциирована со значительным снижением риска ПЭ в сравнении с изолированным применением последней. Однако гетерогенность анализа, клиническая и статистическая, ставит под сомнения обоснованность этих выводов и требует дальнейших исследований [23].

Данные относительно успешного применения в акушерской практике дипиридамола в качестве дезагреганта остаются ограниченными, хоть он и применяется в кардиологии у пациентов группы высокого риска (с протезированием клапанов сердца, гиперкоагуляцией и артериальными тромбозами в анамнезе). Также он часто назначается в комбинации с антикоагулянтами или антитромбоцитарными препаратами. Тем не менее его применение, совместное с АСК или отдельное в качестве профилактики ПЭ или ЗРП, не показало своей однозначной эффективности [24, 25]. Также метаанализ 2018 г. продемонстрировал, что применение антиоксидантов (витаминов С и Е, селена, L-аргинина, алицина, ликопина и кофермента Q10) не профилактирует развитие ПЭ [26].

Цель работы – оценить, насколько эффективен прием АСК в дозировке 150 мг, а также есть ли смысл в назначении таких лекарственных препаратов, как НМГ, дипиридамол и препаратов крови крупного рогатого скота (Актовегин), у российской популяции беременных в группе высокого риска в качестве профилактики ПЭ.

Материалы и методы

В исследование включены 244 пациентки. Работа проводилась с архивными историями родов 103 пациенток с диагнозом тяжелой ПЭ, родоразрешенных в 2019 г. в Перинатальном центре ГБУЗ «ГКБ №24», и также рассмотрена 141 беременная из Женской консультации №3 при ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Вересаева», где по результатам расширенного комбинированного скрининга I триместра беременности поставлен высокий риск ПЭ. При этом 89 беременным из группы высокого риска по развитию ПЭ АСК назначена в дозе 75 мг, 54 – в дозе 150 мг. Кроме того, 22 пациентки получали НМГ, 6 – дипиридамол, 3 – Актовегин.

Для оценки эффективности приема АСК и других препаратов в качестве профилактики ПЭ в указанных выше группах риска подсчитаны абсолютные риски, отношение рисков и их статистическая значимость при приеме лекарственных средств в каждой из групп риска.

Статистические методы, использованные в работе, относятся к методам простой описательной статистики. Расчет абсолютного риска и отношения шансов проводили по математическим формулам.

Абсолютным риском называется вероятность того, что событие или определенный исход наступит. Измеряется в долях или процентах.

AR=a/A

где AR – абсолютный риск (вероятность события);

• a – число пациентов, для которых наступило событие;
• A – число пациентов в группе.

Для абсолютного риска рассчитывается доверительный интервал по формуле:

CI=t×√((AR×(1-AR))/A)

где CI – доверительный интервал;

• t – критическое значение, задаваемое для различной степени значимости. Для 95% t=1,96;
• AR – абсолютный риск;
• A – число пациентов в группе.

Относительный риск – это отношение величины риска в экспериментальной группе к величине риска в контрольной группе:

RR=EER/CER

где RR – относительный риск;

• EER – абсолютный риск (вероятность события) в основной группе;
• CER – абсолютный риск в контрольной группе.

В простом сравнении между экспериментальной и контрольной группами:

• относительный риск 1 значит, что нет разницы в риске между двумя группами;
• относительный риск <1 значит, что в экспериментальной группе событие развивается реже, чем в контрольной;
• относительный риск >1 значит, что в экспериментальной группе событие развивается чаще, чем в контрольной.

Для относительного риска рассчитывается доверительный интервал по формуле:

CI=t×√(F×(1-F)×(1/A+1/B))

где CI – доверительный интервал;

• t – критическое значение, задаваемое для различной степени значимости. Для 95% t=1,96;
• F – сумма рисков в контрольной и опытной группах, отнесенная к суммарной численности исследуемых групп;
• A – число пациентов в опытной группе;
• B – число пациентов в контрольной группе.

Если в границы доверительного интервала входит 1, то отмечается отсутствие статистической значимости относительного риска [27].

Результаты

До публикации клинических рекомендаций по ПЭ от 2021 г. для предотвращения ПЭ применяли различные лекарственные препараты, но наиболее эффективной считалась АСК. АСК с профилактической целью принимали 143 пациентки, из них 141 она назначена в связи с высоким риском ПЭ по первому скринингу, 1 пациентке – из-за высокого риска ЗРП по первому скринингу и еще 1 пациентке – по причине ХАГ. Тридцать четыре беременные с высоким риском ПЭ по первому скринингу, как и 20 беременных с ХАГ АСК не получали. Кроме того, в ходе нашего анализа выявлены 5 пациенток, имевших сочетание факторов риска ПЭ (возраст старше 35 лет и многоплодную беременность), и 2 пациентки с комбинацией факторов риска ПЭ (экстракорпоральное оплодотворение + возраст старше 35 лет), но АСК им не назначена.

Рассмотрим корреляцию между дозой АСК и диагнозом ПЭ при родоразрешении (табл. 1).

 

Таблица 1. Корреляционный анализ Спирмена для риска и степени тяжести ПЭ в зависимости от доз АСК, применяемых в лечении и профилактике / Table 1. Spearman's correlation analysis for risk and severity of preeclampsia (PE) by acetylsalicylic acid doses used for treatment and prophylaxis
Параметр	Коэффициент корреляции в зависимости от дозы АСК во время беременности
Степени тяжести ПЭ при постановке диагноза	0,09
Степени тяжести ПЭ при родоразрешении	-0,31
Примечание. Полужирным отмечены статистически значимые коэффициенты корреляции Спирмена p<0,05.

 

Важным подтверждением эффективности АСК для профилактики ПЭ можно считать обратную корреляцию слабой силы (r=-0,31) между степенью тяжести ПЭ при родоразрешении и дозой АСК, которую принимали пациентки. Таким образом, увеличение дозы АСК связано со снижением степени тяжести ПЭ.

Исследовали следующие сочетания препаратов (табл. 2).

 

Таблица 2. Сочетания препаратов, применяемых для профилактики и лечения ПЭ / Table. 2. Drug combinations used to prevent and treat PE
Обозначение	Сочетание препаратов
Нет	Не использовали препараты
ас1-НМГ-Ак	АСК по 75 мг, НМГ, Актовегин
ас1-НМГ	АСК по 75 мг, НМГ
ас1	АСК по 75 мг
ас2	АСК по 100 мг
ас3-НМГ	АСК по 150 мг, НМГ
ас3	АСК по 150 мг
НМГ-Ку	НМГ, дипиридамол
НМГ	НМГ
Вт	Витамины
Ак	Актовегил
Ку	Дипиридамол
ас3-Ку	АСК по 150 мг, дипиридамол

 

Эффективность сочетаний различных препаратов для профилактики ПЭ исследовали с помощью анализа факторных соответствий.

Используем двумерное шкалирование для оценки наиболее частых сочетаний препаратов при постановке диагноза ранней и поздней ПЭ.

Из данных, представленных на рис. 1, видно, что при отсутствии ПЭ чаще всего используется АСК в дозах 75 или 150 мг без сочетания с другими лекарственными препаратами. Дополнительное применение НМГ, дипиридамола и Актовегина не снижает риск развития ПЭ. Интересно, что в случае ранней ПЭ беременные нередко применяли НМГ как отдельно, так и в сочетании с АСК в дозах 75 или 150 мг. В случае же поздней ПЭ им назначали дипиридамол.

 

Рис. 1. Двумерное шкалирование наиболее вероятных сочетаний при постановке диагноза ранней и поздней ПЭ. / Fig. 1. Two-dimensional scaling of the most likely combinations when diagnosing early and late PE.

 

Используем двумерное шкалирование для оценки наиболее частых сочетаний препаратов при постановке диагноза умеренной или тяжелой ПЭ.

Из данных, представленных на рис. 2, видно, что при отсутствии ПЭ чаще всего используется АСК в дозах 75 мг или 150 мг без сочетаний с другими лекарственными препаратами. При умеренной ПЭ беременные либо не принимали никаких препаратов, либо НМГ как отдельно, так и в сочетании с АСК в дозе 75 мг. В случае тяжелой ПЭ беременные принимали АСК в дозе 150 мг в сочетании с НМГ.

 

Рис. 2. Двумерное шкалирование наиболее вероятных сочетаний при постановке диагноза ПЭ различной степени тяжести. / Fig. 2. Two-dimensional scaling of the most likely combinations when diagnosing PE of varying severity.

 

Используем двумерное шкалирование для оценки наиболее частых сочетаний препаратов при постановке диагноза умеренной или тяжелой ПЭ на момент родоразрешения.

Из данных, представленных на рис. 3, видно, что отсутствие ПЭ связано с использованием АСК в дозах 75 мг или 150 мг без сочетаний с другими препаратами. В случае тяжелой ПЭ пациентки принимали дипиридамол или вообще не принимали каких-либо лекарственных средств, включая АСК.

 

Рис. 3. Двумерное шкалирование наиболее вероятных сочетаний препаратов при ПЭ различной степени тяжести на момент родоразрешения. / Fig. 3. Two-dimensional scaling of the most likely drug combinations for PE of varying severity at the time of delivery

 

Заключение

Данные, полученные в настоящем исследовании, подтверждают, что АСК является единственным медикаментозным методом профилактики ПЭ в группах высокого риска. При этом с увеличением дозы АСК снижается степень тяжести ПЭ, что также указывает на необходимость использования более высокой дозы, 150 мг/сут.

Остальные же лекарственные препараты – НМГ, дипиридамол, антиоксиданты (Актовегин) – не показали своей эффективности в профилактике ПЭ. Интересно, что дипиридамол принимали пациентки с ПЭ тяжелой степени тяжести и поздней ПЭ, что может указывать либо на негативное влияние данного препарата, усугубляющее течение заболевания, либо на попытки врачей улучшить исходы у пациенток с ПЭ за счет назначения данного лекарственного средства. Применение же НМГ в данном исследовании может быть случайным и связанным с установленным диагнозом наследственной тромбофилии. В любом случае в группах высокого риска НМГ не показали себя средством, профилактирующим ПЭ. Таким образом, применение АСК в дозе 150 мг без других лекарственных препаратов сопровождается снижением риска развития ПЭ, особенно тяжелой степени, у российской популяции женщин из группы высокого риска.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» (протокол №203 от 21.12.2020). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Pirogov Russian National Research Medical University (protocol №203 dated 21.12.2020). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

About the authors

Olga M. Kravtsova

Pirogov Russian National Research Medical University; Vorokhobov City Clinical Hospital №67

Author for correspondence.
Email: seliverstova.o.m@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8597-8507

Graduate Student

Russian Federation, Moscow; Moscow

Pavel A. Kuznetsov

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: poohsmith@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2492-3910

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Lela S. Dzhokhadze

Pirogov Russian National Research Medical University; Moscow Multidisciplinary Clinical Center "Kommunarka"

Email: anton-b1@mail.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Yulia E. Dobrokhotova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: pr.dobrohotova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7830-2290

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Aleksandr M. Zatevalov

Gabrichevsky Moscow Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Email: zatevalov@mail.ru

Cand. Sci. (Chem.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files