Neuroprotective effects of estetrol in combined oral contraceptives: A review

Full Text

Гормональные, а именно комбинированные, оральные контрацептивы (КОК) – одна из наиболее часто назначаемых групп препаратов в практике акушера- гинеколога. Основное показание к их назначению – контрацепция, эффективность которой при правильном приеме неоднократно подтверждена множеством исследований и метаанализов, но с учетом особенностей современной жизни, состояния здоровья женщин, а также благодаря постоянному научному поиску все более важную роль играют и неконтрацептивные эффекты КОК. К ним относят уменьшение проявлений гиперандрогении (себорея, гирсутизм, акне), уменьшение объема менструальной кровопотери и степени тяжести дисменореи, снижение риска рака тела матки и рака яичников, а также многие другие [1, 2]. Известно, что за значительную часть данных эффектов отвечает прогестиновый компонент, в то время как роль эстрогеновой составляющей (в подавляющем большинстве КОК представленной этинилэстрадиолом – ЭЭ) в основном сводилась к поддержанию пролиферации эндометрия и, соответственно, контролю цикла.

На заре использования гормональной контрацепции в 60-х годах прошлого века концентрация ЭЭ в КОК составляла 100 мкг, что становилось причиной множества побочных эффектов. Наиболее опасные из них – тромботические осложнения – в сочетании с прочими побочными явлениями на долгие годы вселили опасение в женщин, выбирающих тот или иной метод контрацепции, и привели к существующей до настоящего времени гормонофобии, искоренить которую, к сожалению, пока не удается. Позднее на основе накопленных данных об эффективности и безопасности, концентрацию ЭЭ удалось снизить до 20–30 мкг, что, однако, не позволило полностью лишить КОК свойственных им, пусть и в гораздо меньшей степени в сравнении с изначальной частотой, возможных осложнений, нежелательных явлений (НЯ) и ограничений к применению. Перечисленное подтолкнуло фармацевтические компании к дальнейшему поиску и, как следствие, к производству оральных контрацептивов с натуральными эстрогенами. Однако и они, несмотря на лучшую переносимость и более высокие уровни безопасности, не смогли в полной мере удовлетворить ни акушеров-гинекологов, ни потребительниц контрацептивов, так как по сути своей содержали пусть и модифицированный, но все тот же эстрадиол.

Более 12 лет прошло с момента выпуска предыдущего КОК с натуральным эстрогеном, однако исследования не стоят на месте, фармацевтические компании в тесном сотрудничестве с акушерами-гинекологами постоянно стремятся не только уменьшить число побочных эффектов, но и добавить эффекты положительные, с учетом как запросов женщин, так и условий окружающей среды и современного ритма жизни, а это уже требует совершенно иного подхода и, как следствие, совершенно иного состава КОК. Результатом таких поисков стала разработка нового препарата, содержащего уже хорошо изученный и распространенный в КОК гестаген дроспиренон, а также впервые используемый в оральных контрацептивах эстроген эстетрол.

Эстетрол (Е4) – натуральный эстроген, описанный в 1965 г., впервые выделен из мочи беременных женщин и новорожденных детей. Он является уникальным эстрогенным стероидным гормоном с четырьмя гидроксильными группами, вырабатывается исключительно печенью плода и, соответственно, определяется в крови женщин только во время беременности. Потребовалось почти 20 лет, чтобы понять, что этот эстроген является настоящим сокровищем как для использования в составе КОК, так и для менопаузальной гормональной терапии. В 2021 г. контрацептив с Е4 одобрен двумя самыми авторитетными организациями – Европейским медицинским агентством и Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США. Получены данные о меньшем по сравнению с прочими используемыми в клинической практике эстрогенами влиянии Е4 на углеводный обмен и свертывающую систему крови, о лучшем заживлении ран при местном использовании. Его эффекты обусловлены не только свойственной всем эстрогенам активностью, но и уникальным селективным действием на мембранные и ядерные эстрогеновые рецепторы, что проявляется прежде всего в тканях молочной железы. Е4 способен подавлять пролиферативную активность эстрадиола, снижая вероятность развития рака молочной железы, а по результатам ряда исследований, Е4 может использоваться в лечении антиэстроген-резистентного рака, приводя к уменьшению размеров опухоли. Это значительно повышает профиль безопасности препаратов, содержащих Е4, радикально отличая его от предыдущих поколений эстрогенов [3, 4].

Одним из важных направлений в изучении влияния КОК на организм является их непосредственное действие на центральную нервную систему (ЦНС) и психоэмоциональную сферу женщин. Известно, что гормональные контрацептивы, содержащие ЭЭ, обладают рядом НЯ. Так, эмоциональная лабильность при приеме КОК с ЭЭ отмечается с частотой ≥1/100–<1/10, а повышенная тревожность, депрессия – с частотой ≥1/1000–<1/100, что в условиях современного ритма жизни и повышенного уровня стресса для многих женщин может стать важным фактором, определяющим выбор того или иного метода контрацепции [5, 6]. Вот почему эстрогеновый компонент КОК нового поколения должен был не только иметь значительно меньшую вероятность развития данных эффектов, но и оказывать протективное действие, помогая женщинам поддерживать стабильное психоэмоциональное состояние и работоспособность на высоком уровне. На эту роль подошел упомянутый ранее Е4, продемонстрировавший в ряде исследований убедительные нейропротективные свойства, при этом часть этих свойств присуща всем эстрогенам, а часть характерна только для Е4, что позволяет назвать данный гормон поистине уникальным [5].

Нейропротекторные свойства эстрогенов могут реализовываться различными путями, например, через активацию ядерных эстрогеновых рецепторов половые стероиды влияют на лимбическую систему, ответственную за эмоции и поведение, вызывая модуляцию транскрипции нейротрофинов и их рецепторов (BDNF – нейротрофический фактор мозгового происхождения, NGF – фактор роста нервов); нейротрофины в свою очередь могут активировать эстрогеновые рецепторы в отсутствие эстрогенов. Регуляция морфологии и экспрессии глиальных клеток приводит к снижению активации нуклеарного фактора каппа-би в глиальных клетках, который регулирует многие провоспалительные гены [6].

Эстрогены могут оказывать негеномные, так называемые «быстрые», эффекты, связываясь с мембранными эстрогеновыми рецепторами. За счет этого активируется фосфолипаза, снижается перевозбуждение, уменьшается оксидативный стресс в нейронах. Негеномные эффекты эстрогенов затрагивают механизмы нейропередачи: изменение концентрации и доступности таких нейромедиаторов, как серотонин и норадреналин. Эстрогены способствуют вытеснению триптофана из связанного состояния с альбумином плазмы, усилению синтеза и транспорта серотонина. Полагают, что модуляция эстрогенами серотонинергического и адренергического тонуса определяет положительное влияние терапии эстрогенами на настроение и поведение женщин. Эстрогены увеличивают транспорт глюкозы в головной мозг (ГМ) и усиливают ее метаболизм, что, соответственно, улучшает трофику и функционирование нейронов [6].

Также эстрогены могут увеличивать способность астроцита поглощать глутамат и подобным образом предотвращать опосредованную токсичностью глутамата потерю нейронов [7, 8]. Эстрогены играют важную роль в подавлении нейровоспаления [9] и активации путей ERK, которые необходимы для поддержания морфологии нейронов [10].

Недавние исследования доказали, что нейропротекторные эффекты эстрогенов также зависят от их выраженных антиоксидантных свойств и положительно коррелируют с количеством фенольных фрагментов в их структуре. Наличие свободной фенольной группы ОН крайне важно для защиты от окислительного стресса [11]. Наибольшее количество свободных фенольных групп ОН среди эстрогенов – в E4, что свидетельствует о его сильных антиоксидантных эффектах. Поглощение свободных радикалов эстрогенами – одно из их негеномных (эстроген-рецептор-независимых) механизмов цитопротекции. Эта активность связана с присутствием фенольного кольца в структуре этих молекул, что позволяет относить их к фенольным антиоксидантам. Считается, что прямое поглощение кислорода эстрогенами вызывает прерывание свободнорадикальных цепных реакций, таких как перекисное окисление липидов, и предотвращает окислительное повреждение свободными радикалами биологических макромолекул, таких как ДНК и белки.

В нескольких исследованиях изучена роль митохондрий в качестве основной мишени для эстроген-опосредованных путей [12–16]. Эстрогены могут увеличивать аэробный гликолиз, генерируя аденозинтрифосфат вместе с увеличением толерантности к нагрузке Ca²⁺, что обеспечивает антиоксидантную защиту [17]. Активация рецептора эстрогена обеспечивает нейропротекцию, в частности через транскрипционные механизмы, влияющие на апоптотический каскад, уменьшая гибель клеток. Другой механизм эстроген-опосредованной нейропротекции может быть связан с прямой активацией путей с участием MAP-киназы ERK [18].

Интересны данные недавнего исследования влияния Е4 на гипоксически-ишемические изменения в ГМ новорожденных крыс. Исследование in vitro, проведенное на культуре клеток гиппокампа, заключалось в предварительной обработке клеток Е4 в комбинациях с эстрадиолом и прогестероном или без них и последующей обработке клеток пероксидом водорода. В исследуемой группе выявлены значительное снижение активности лактатдегидрогеназы – маркера клеточной деструкции, а также значимо более высокая выживаемость клеток [19]. Микроскопическое исследование срезов ГМ детенышей крыс после перенесенного индуцированного гипоксического стресса показало значимо большее количество интактных клеток ГМ в группах, предварительно получивших Е4 в комбинации с эстрадиолом (Е2) и/или прогестероном или без них.

Для оценки потерь серого вещества использовали окрашивание MAP-2 (белок, ассоциированный с микротрубочками 2). Расчеты показали, что соотношение положительно окрашенной MAP-2 области было значительно повышено у животных, предварительно получивших E4, по сравнению с контрольными группами, а после постгипоксического лечения различными комбинациями половых стероидов положительное соотношение площадей MAP-2 было значительно выше по сравнению с группой, не получавшей такого лечения [5].

В качестве маркера повреждения глиальных клеток в клинической диагностике используют глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) – основной структурный белок астроцитов ЦНС. Он поддерживает форму клеток, участвует в регуляции их пролиферации, синаптической пластичности, а также в работе гематоэнцефалического барьера. Предварительное введение комбинации Е4 с прогестероном (Р4) и/или эстрадиолом приводило к значительному снижению уровня концентрации GFAP по сравнению с группой контроля.

В этом же исследовании изучали маркеры нейро- и ангиогенеза. Уровни даблкортина (DCX – белок, ассоциированный с микротрубочками, экспрессируемый незрелыми нейронами) и фактора роста эндотелия сосудов оказывались достоверно выше в образцах из групп, предварительно получавших Е4 в сочетании с Е2/Р4 или без них, при этом в зависимости от комбинаций и дозировок в различных зонах мозга концентрация указанных маркеров различалась, но всегда оказывалась выше в сравнении с контрольной группой, не получавшей названных стероидов [19].

В этом исследовании также продемонстрировано положительное влияние Е4 на миелинизацию с помощью окрашивания основного белка миелина (MBP), составляющего до 50% всей массы миелина в ЦНС. Так, в мозге детенышей крыс, предварительно получавших Е4 и затем подвергнутых индуцированной гипоксии, а после получавших Е4 в любой из исследуемых комбинаций и дозировок, исследования обнаружили положительную корреляцию между отношением MBP-окрашенной области и весом мозга в одной из исследуемых групп [19].

Одно из наиболее интересных направлений в изучении свойств Е4 – потенциальная его способность снижать риски развития деменции, в том числе болезни Альцгеймера (БА). БА развивается у женщин в 2–3 раза чаще, чем у мужчин, и большинство исследователей сходятся во мнении, что снижение уровня эстрогенов в перименопаузе вносит значительный вклад в патогенез этого заболевания у женщин.

Лидирующую роль в развитии БА играют нарушения со стороны нейротрансмиттеров, особенно холинергическая дисфункция, тогда как эстрогены способны повышать уровень ацетилхолина. Еще один фактор развития деменции – сосудистый компонент, так как локальная сосудистая недостаточность отмечается у 50% больных с БА. Безусловно, атеросклеротическое поражение сосудов ГМ ухудшает течение этого заболевания, в то время как доказанное антиатеросклеротическое действие эстрогенов в сочетании с их способностью снижать риск артериальной гипертензии способно положительно повлиять на сохранение когнитивных функций [6].

Доказано и влияние Е4 на сосудистую стенку, заключающееся в предотвращении гиперплазии неонтимы, являющейся одним из факторов развития ишемии в тканях за счет утолщения стенок артерий и, как следствие, сужения их просвета [20].

Не следует забывать и о влиянии изменений в свертывающей системе крови на когнитивные функции и работу ЦНС в целом. Гиперкоагуляция, вызванная различными причинами, может привести к образованию микротромбов в сосудах ГМ и, соответственно, к нарушениям когнитивной функции. В ряде исследований, проведенных на кастрированных самках мышей, продемонстрировано выраженное ангиопротективное действие Е4. В одном из них мышам после овариэктомии в яремную вену вводился раствор, содержащий 0,4 мг/кг коллагена и 60 мкг/кг адреналина, в результате чего все мыши из контрольной группы погибли, а в группе, получавшей Е4, из 10 мышей 4 выжили, при этом по данным патоморфологического исследования у всех умерших мышей отмечена окклюзионная тромбоэмболия крупных сосудов, в то время как у выживших тромбы локализовались в мелких сосудах и не носили окклюзионный характер [21].

В другом исследовании оценивали массу тромба у кастрированных мышей после хирургической окклюзии нижней полой вены. У мышей из контрольной группы после полной окклюзии средняя масса тромба составляла около 6,1 мг против 2,3 мг в группе, получавшей Е4, при частичной окклюзии – 4,2 и 0,7 мг соответственно [22].

Заключение

Таким образом, накопленные к настоящему времени знания позволяют судить о перспективности использования Е4 не только как компонента эффективного контрацептивного средства нового поколения, обладающего высоким профилем безопасности и одновременно лишенного значительной части НЯ, присущих ЭЭ/эстрадиола валерату, но и как средства, обладающего выраженным нейропротективным действием. Кроме того, положительное влияние на ментальную стабильность может оказывать не только действие Е4 на молекулярно-биологическом уровне, но и информированность пациенток о заведомо благоприятном профиле безопасности используемого КОК. Зачастую неуверенность женщины в эффективности и безопасности используемого контрацептивного средства может стать триггером тревожно-фобических расстройств, что может не только привести к ментальному дистрессу, значительно ухудшающему качество жизни женщин, но и стать причиной отказа от использования КОК, что в свою очередь запустит порочный круг – отсутствие подходящего метода контрацепции однозначно негативно будет сказываться на эмоциональном состоянии пациенток. Следовательно, уверенность женщины в высокой эффективности контрацептива, ее осведомленность о высоком профиле безопасности, сводящем к минимуму вероятность НЯ и побочных явлений, не только станет основой приверженности данному методу контрацепции, но и позволит жить полной жизнью без необходимости делать выбор между эффективностью и безопасностью. Перечисленное выше в условиях постоянно возрастающего количества стрессовых факторов и ускорения ритма современной жизни может стать значительным подспорьем в вопросе сохранения эмоционального и физического благополучия женщин.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Mekan R. Orazov

People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Author for correspondence.
Email: omekan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5342-8129

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Vasily V. Ermakov

People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: ermakov_vsvl@pfur.ru
ORCID iD: 0000-0001-5734-9703

Аssistant

Russian Federation, Moscow

Dmitrii S. Novginov

People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: novginov_ds@pfur.ru
ORCID iD: 0000-0002-7184-8469

Аssistant

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files