Current view of the management of patients with endometrial hyperplasia: A review

全文:

Введение

В структуре гинекологических заболеваний главное место занимает патология эндо- и миометрия. Одним из таких заболеваний является гиперплазия эндометрия (ГЭ), которая представлена спектром морфологических изменений эндометрия и характеризуется пролиферацией желез и увеличением железисто-стромального соотношения [1].

Актуальность данного заболевания объясняется высокой частотой встречаемости и колеблется от 10 до 55%. Особенно неблагоприятным периодом в отношении возможного развития рецидива заболевания и малигнизации процесса является перименопаузальный возраст [2]. Иными словами, клиническая значимость ГЭ заключается в риске развития эндометриоидного рака [3].

Причины развития ГЭ

Одной из ведущих причин развития ГЭ является абсолютная или относительная гиперэстрогения, недостаточность прогестерона, не нивелирующая пролиферативное действие эстрогенов. Таким образом, ГЭ формируется на фоне дефицита прогестерона и может приводить к развитию ановуляторного бесплодия [4, 5]. Кроме того, при ГЭ отмечается снижение активности апоптоза, что подтверждается нарушением соотношения системы генов Bcl-2, подавляющей апоптоз, и проапоптотической системы генов Fas/FasL [6]. ГЭ может возникать на фоне мутаций гена супрессора опухолей PTEN (phosphatase/tensin homolog) [7].

Кроме того, имеется мнение, что ГЭ может развиваться у женщин, работающих в условиях воздействия промышленных токсических веществ, которые приводят к хроническому воспалению, развитию оксидативного стресса и в конечном итоге – к развитию патологии эндометрия [8].

Известно, что женщины с избыточной массой тела, ожирением, имеющие длительные ановуляторные менструальные циклы, подвержены риску развития ГЭ в связи с увеличением конверсии андрогенов в эстрогены в жировой ткани [4, 5].

Учитывая изложенное, все факторы риска, которые могут привести к развитию ГЭ, условно можно разделить на 3 группы. В 1-ю группу можно отнести женщин, у которых отмечаются характерные гормональные изменения, способствующие развитию в последующем патологии эндометрия. Это раннее начало менструации, поздняя менопауза, бесплодие, ановуляция, синдром поликистозных яичников (СПЯ). Вторая группа – пациентки, у которых имеются ятрогенные факторы (прием монотерапии эстрогенами, тамоксифена). И в 3-ю группу можно отнести женщин с приобретенными сопутствующими заболеваниями, которые также создают благоприятные условия для развития ГЭ: ожирение, сахарный диабет (СД) 2-го типа, артериальная гипертензия, синдром Линча, эстрогенпродуцирующие опухоли яичников [4, 9].

По результатам некоторых исследований выявлена степень значимости факторов риска в развитии ГЭ. Оказалось, что наиболее значимыми факторами риска в развитии и прогрессировании ГЭ являются ожирение, при наличии которого у пациентки относительный риск (ОР) развития ГЭ равен 9,28; при выраженном кровотоке, который можно зафиксировать при проведении ультразвукового исследования (УЗИ) малого таза с допплерометрией ОР 7,22, при СПЯ – ОР 6,96, при бесплодии – ОР 5,1, при СД 2-го типа – ОР 4,87, при гипертонической болезни риск развития ГЭ возрастает до 3,25 [2].

Действительно, в литературе имеются указания на то, что если раньше частота ГЭ являлась выше в постменопаузальном периоде, то в настоящее время из-за увеличения частоты встречаемости ожирения, метаболического синдрома у пациенток более молодого возраста наметилось увеличение частоты ГЭ среди женщин в пре- и перименопаузе [3].

Классификация ГЭ

В настоящее время в клинической практике используется довольно простая и понятная бинарная классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2014 г., которая без изменений утверждена в 2020 г. Согласно данной классификации выделяют всего две формы ГЭ [1, 10, 11]:

• ГЭ без атипии;
• ГЭ с атипией.

Надо отметить, что ранее в международной клинической практике использовалась классификация ВОЗ 2003 г., которая включала в себя 4 категории ГЭ: простая и сложная ГЭ без атипии, простая и сложная ГЭ с атипией. Но далее данная классификация упрощена до бинарной [12, 13].

В международной литературе можно встретить несколько иную классификацию ГЭ. Так, Американский колледж акушеров и гинекологов и Общество гинекологической онкологии предлагают применять классификацию интраэпителиальной неоплазии эндометрия (EIN). Однако надо отметить, что ранее представленная бинарная классификация ВОЗ является наиболее часто используемой. В настоящее время принято говорить о двух группах ГЭ: доброкачественная гиперплазия и гиперплазия с атипией (EIN) [9, 14].

Клиническая картина ГЭ

ГЭ часто проявляется аномальными маточными кровотечениями (АМК) в виде обильных или межменструальных маточных кровотечений при регулярном менструальном цикле или олигоменорее. Характер АМК не коррелирует с гистологическим типом ГЭ [4, 5].

Диагностика

Наличие у пациентки ГЭ можно заподозрить на основании жалоб на АМК, на основании данных анамнеза, физикального обследования, заключения УЗИ органов малого таза [15]. Окончательный диагноз ГЭ подтверждается патологоанатомическим исследованием эндометрия [11, 16].

Рекомендуется всем пациенткам с ГЭ проводить УЗИ органов малого таза для оценки состояния эндометрия и миометрия [16]. С одной стороны, доступность проведения УЗИ органов малого таза повысило диагностику многих заболеваний. С другой, иногда приходится сталкиваться с гипердиагностикой некоторых патологических процессов. Так, ГЭ не является диагнозом, который устанавливается на основании только результатов проведенного УЗИ, диагноз должен быть поставлен по совокупности имеющихся данных.

У пациенток детородного возраста с регулярным менструальным циклом и данными УЗИ органов малого таза, подозрительными на наличие ГЭ, для уточнения диагноза рекомендовано проведение аспирационной биопсии эндометрия [1, 17, 18].

Женщинам, находящимся в перименопаузальном и постменопаузальном периоде, у которых имеется рецидив ГЭ, факторы риска развития ГЭ, результаты УЗИ, подозрительные в отношении патологии эндометрия, диагноз устанавливается также на основании гистологического исследования материала, полученного при диагностическом выскабливании полости матки [10, 16].

Некоторые авторы выделяют ГЭ, которая развивается на фоне хронического эндометрита. При данном патологическом процессе обнаружены особенности клинического течения. Симптоматика чаще всего не очень выраженная, могут отмечаться нарушения менструальной функции, межменструальные кровяные выделения, боли в нижних отделах живота, вторичное бесплодие. При проведении УЗИ органов малого таза могут быть зафиксированы следующие изменения: неоднородность и увеличение размеров М-эхо до 12–15 мм в I фазу менструального цикла, расширение сосудов эндометрия и миометрия [19].

Лечение

В связи с особенностями этиопатогенеза ГЭ логично, что с целью профилактики ее развития необходимо нормализовать менструальный цикл. Кроме того, надо не забывать о модификации факторов риска, лечении ожирения, контроле за уровнем глюкозы у пациенток с СД, контроль за цифрами артериального давления при гипертонической болезни, контроль за метаболическими изменениями при СПЯ. Также комплекс рекомендуемых мер должен включать физические нагрузки, рациональное сбалансированное питание. Имеются рекомендации, что физическая активность должна составлять минимум 150 мин в неделю, включая упражнения на укрепление мышц в течение 2 дней в неделю [20].

В настоящее время ведущие специалисты считают, что терапия должна включать хирургические методы лечения (гистероскопию и раздельное диагностическое выскабливание) с последующей медикаментозной терапией, которая будет направлена на устранение факторов риска с целью уменьшения вероятности рецидивирования ГЭ. Основная задача медикаментозной терапии – устранение повышенного уровня эстрогенов [21]. С этой целью могут быть использованы пролонгированные прогестагены, агонисты гонадолиберина, антигонадотропины [22, 23]. Однако, по мнению некоторых авторов, одной из первых линий в лечении ГЭ у женщин позднего репродуктивного возраста должны быть монофазные комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Известно, что прием КОК приводит к снижению риска развития рака эндометрия [24], хотя нет доказательной базы об эффективности КОК для профилактики рецидивов ГЭ.

Некоторые авторы при подборе КОК предпочтение отдают препаратам, содержащим прогестагены III поколения. В данном случае регуляция нарушенного менструального цикла и снижение менструальной кровопотери являются одновременно методами профилактики пролиферативных заболеваний эндометрия в дальнейшем [22]. Некоторые авторы указывают на то, что применение КОК, назначенных с целью контрацепции, может оказывать благоприятное действие у пациенток репродуктивного возраста с ГЭ в связи с тем, что у них имеются выраженная гиперэстрогения и дисбаланс вегетативной регуляции с явными психосоматическими нарушениями, и в данном случае оптимальным препаратом может явиться КОК в пролонгированном режиме [25].

Известно, что гормональные контрацептивы имеют ряд положительных неконтрацептивных свойств [26–28]. Так, например, снижение риска развития рака эндометрия коррелирует с продолжительностью применения КОК, и данный эффект продолжается в течение более 20 лет после их отмены [26–28].

Мнения многих специалистов сходятся в том, что использование монофазных КОК женщинами позднего репродуктивного и перименопаузального возраста вполне обосновано, так как это и лечение ГЭ, и надежная контрацепция на фоне проводимой терапии [22]. В настоящее время доказано, что КОК, содержащий эстрадиола валерат, отвечает всем основным требованиям, предъявляемым к контрацепции у женщин позднего переходного периода и перименопаузы: помимо контрацепции обладают лечебным и защитным эффектом в отношении патологических изменений эндометрия, имеют минимальный риск развития метаболических нарушений, предупреждают развитие начальных проявлений климактерического синдрома [22, 29].

Согласно клиническому протоколу рекомендуется после морфологической верификации диагноза ГЭ в качестве медикаментозной терапии использование гестагенов, оказывающее как системное, так и локальное воздействие на эндометрий. В качестве локального воздействия на эндометрий рекомендуется использование левоноргестрела в виде внутриматочной системы (ЛНГ-ВМС) [1, 30]. ЛНГ-ВМС за счет местного действия на эндометрий снижает частоту появлений побочных эффектов от применения системных гормонов и тем самым повышает удовлетворенность пациенток от лечения [31].

В настоящее время известно об эффективности применения ЛНГ-ВМС при ГЭ с атипией. При ее использовании эффект достигнут на 3-й месяц в 100% наблюдений, а на 6-й месяц – в 91,7% случаев, прогрессирования заболевания и отсутствия эффекта от лечения не зафиксировано [32–34].

В качестве системного лечения следует рассмотреть терапию прогестагенами в непрерывном или пролонгированном циклическом режимах [1, 35]. Известно, что длительный прием прогестагенов снижает риск развития ГЭ [24].

После окончания лечения могут развиваться рецидивы, причем значительно чаще у пациенток с индексом массы тела ≥35 кг/м² [1, 31].

В качестве медикаментозной терапии могут быть рекомендованы агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона. Однако чаще всего такая терапия назначается при сочетании ГЭ с миомой матки и эндометриозом [1, 36]. При использовании данных препаратов наблюдается существенное снижение эстрогенов, с чем и связано положительное влияние на профилактику развития ГЭ [25].

По мнению N. Clement и соавт. (2017 г.), в связи с тем, что прогестерон может вызывать побочные эффекты, а установка ЛНГ-ВМС требует проведения инвазивной процедуры и в ряде случае сопровождается нерегулярными вагинальными кровотечениями, требуется поиск альтернативных методов лечения [37]. По результатам данного исследования обнаружено, что применение метформина может профилактировать развитие ГЭ. Однако надо понимать, что такая терапия может подходить пациенткам при наличии метаболических нарушений. И сами авторы указывают на то, что эффективность и безопасность метформина для лечения ГЭ остаются неопределенными [37].

При отсутствии эффекта от консервативного лечения и прогрессировании ГЭ стоит рассмотреть вопрос о хирургическом лечении в объеме гистерэктомии или возможно проведение резекции или аблации эндометрия. Но в данном случае необходим тщательный контроль за эндометрием в области трубных углов, так как могут быть технические сложности в описанной области при проведении манипуляций [1].

Также гистерорезектоскопическая деструкция эндометрия может быть рассмотрена как альтернатива как консервативному лечению при наличии противопоказаний для приема гормональных препаратов, так и радикальному хирургическому лечению – гистерэктомии. Эффективность гистерорезектоскопической деструкции эндометрия оценивается спустя 6–12 мес и считается эффективной при развитии стойкой аменореи [38].

Заключение

ГЭ представляет актуальную проблему в настоящее время, поскольку является фактором риска развития рака эндометрия и приводит к снижению качества жизни женщин за счет развития АМК.

Большинство ведущих специалистов считают, что терапия должна включать хирургические методы лечения (гистероскопия и раздельное диагностическое выскабливание) с последующей медикаментозной терапией, которая будет направлена на устранение факторов риска с целью уменьшения вероятности рецидивирования ГЭ [1, 9, 21].

В связи с тем, что имеются определенные факторы риска ГЭ, к сожалению, после хирургического лечения при наличии этих же факторов рецидив ГЭ остается высоким. Конечно, важны модификация образа жизни, компенсация имеющихся метаболических нарушений, устранение сопутствующей патологии, но этого добиться бывает очень сложно. Поэтому чаще всего рассматривается вопрос о подборе медикаментозной терапии, направленной на устранение основного фактора риска развития ГЭ – повышенного уровня эстрогенов в организме. При подборе медикаментозной терапии важно учитывать противопоказания к ее назначению, риск развития возможных побочных эффектов.

Несмотря на многочисленные результаты исследований, указывающие на преимущества того или иного метода лечения, в настоящее время отсутствуют результаты сравнительного анализа по частоте рецидивирования ГЭ и малигнизации у пациенток, которые принимали медикаментозную терапию и тех, которые по тем или иным причинам отказались от нее. Кроме того, неизвестны оптимальные схемы лечения ГЭ у пациенток при наличии у них метаболических нарушений. Таким образом, данный вопрос требует дальнейшего изучения и подбора оптимальных схем лечения.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

作者简介

Aznar Khachatryan

Mkhitar Heratsi Yerevan State University

编辑信件的主要联系方式.
Email: aznardoc@yahoo.com
ORCID iD: 0009-0000-2767-8995

Cand. Sci. (Med.), Mkhitar Heratsi Yerevan State University

亚美尼亚, Yerevan

Yulia Dobrokhotova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: pr.dobrohotova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7830-2290

D. Sci. (Med.), Prof., Pirogov Russian National Research Medical University

俄罗斯联邦, Moscow

Irina Il'ina

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: iliyina@mail.ru

D. Sci. (Med.), Pirogov Russian National Research Medical University

俄罗斯联邦, Moscow

Sergey Kazantsev

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: aznardoc@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-4997-7782

Cand. Sci. (Med.), Pirogov Russian National Research Medical University

俄罗斯联邦, Moscow

参考

补充文件