Features of the reproductive function of girls and women with rheumatoid arthritis: A review

Anna V.  Kazakova; Казакова Анна Владимировна; Galina V.  Santalova; Санталова Галина Владимировна; Polina V. Kartashova; Карташова Полина Владимировна; Galina Yu. Poretskova; Порецкова Галина Юрьевна; Irina E.  Dufinets; Дуфинец Ирина Евгеньевна

doi:10.26442/20795696.2024.1.202645

Features of the reproductive function of girls and women with rheumatoid arthritis: A review

作者: Kazakova A.V.¹, Santalova G.V.¹, Kartashova P.V.¹, Poretskova G.Y.¹, Dufinets I.E.¹
隶属关系:
1. Samara State Medical University
期: 卷 26, 编号 1 (2024)
页面: 22-27
栏目: REVIEW
URL: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/628812
DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2024.1.202645
ID: 628812

如何引用文章

全文:

详细
全文:
作者简介
参考
补充文件
统计

详细

Rheumatoid arthritis is one of the most common and severe autoimmune diseases. The prevalence of rheumatoid arthritis among adults in different geographical areas of the world ranges from 0.5 to 2%. The prevalence of juvenile rheumatoid arthritis is approximately 6 per 10 thousand children. The disease occurs 2 times more often in girls than in boys. Some studies have demonstrated a possible effect of high cumulative doses of methotrexate on ovarian function in patients with systemic lupus erythematosus, but further studies are needed to confirm this effect. The analysis of literature data allowed us to identify prognostically significant factors in the development of autoimmune ovarian failure in patients of reproductive age with rheumatic pathology, and to note the fact that there is missing information about the state of the reproductive system in female patients with juvenile arthritis.

关键词

juvenile rheumatoid arthritis, anti-Mullerian hormone level, autoimmune ovarian failure

全文:

Введение

Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее часто встречаемых и тяжелых аутоиммунных заболеваний. Патофизиология РА сложна и включает взаимодействие между генетическими факторами риска и триггерами окружающей среды, а также врожденными и адаптивными иммунными реакциями [1, 2].

Распространенность РА среди взрослого населения в разных географических зонах мира колеблется от 0,5 до 2% [3, 4]. По данным официальной статистики в 2017 г. в России зарегистрировано более 300 тыс. пациентов с РА, в то время как по данным Российского эпидемиологического исследования РА страдает около 0,6% общей популяции [1, 5, 6]. РА встречается у женщин преимущественно детородного возраста в 3 раза чаще, чем у мужчин. На деторождение влияет не только активность заболевания, но и медикаментозная терапия [7].

Распространенность ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) составляет примерно 6 на 10 тыс. детей. Заболевание у девочек встречается в 2 раза чаще, чем у мальчиков. В России распространенность ЮИА у детей до 14 лет составляет 49,57 на 100 тыс. детского населения, а в возрасте 15–17 лет ЮИА регистрируют у 121,53 на 100 тыс. подростков. Распространенность системного варианта ювенильного артрита (сЮА) неизвестна. В Европе она составляет 0,3–0,8 на 100 тыс. детей в возрасте до 16 лет. Доля сЮА в структуре юношеского артрита составляет от 5 до 15% в Северной Америке и Европе, 50% – в Японии. В Регистре Министерства здравоохранения Российской Федерации зарегистрировано 963 ребенка с сЮА [8].

РА характеризуется прогрессирующей деструкцией суставов и поражением систем внутренних органов. В настоящее время аутоиммунные процессы широко признаны одним из возможных механизмов многих заболеваний человека. Наличие аутоиммунных нарушений неоднократно ассоциировалось с нарушением репродуктивной функции. Известно, что у 1/3 пациенток с РА снижена фертильность. Этот факт диагностировался до наступления первой беременности [9]. M. Clowse и соавт. (2012 г.), проводя оценку репродуктивной функции женщин с РА и системной красной волчанкой (СКВ), установили, что 55% женщин с РА и 64% с СКВ имели меньше детей, чем планировали изначально [10]. В течение 2011–2016 гг. ряд авторов проводили исследования репродуктивной функции женщин с РА, результаты которых свидетельствовали о снижении фертильности [10–12].

В работах Б.Т. Турмухамбетовой и соавт. (2020 г.) представлены сведения о состоянии менструального цикла у женщин с РА. Отмечено, что частота его нарушений составляет 51,85%. При этом превалирует гипоменструальный синдром. Среди причин бесплодия при РА преобладающим выделен эндокринный фактор – 66,66% [13].

Пациенты и родители людей с ревматическими заболеваниями выражают обеспокоенность по поводу влияния этих состояний на будущую фертильность и репродуктивное здоровье.

В настоящее время уделяют большое внимание изучению влияния аутоиммунных процессов на репродуктивную функцию женщин, приводящих к снижению фертильности [14–16].

Взаимосвязь между аутоиммунными заболеваниями и показателями овариального резерва отмечают многие исследователи. Известно, что женские гормоны выполняют иммуномодулирующую роль, что объясняет выраженность гендерно-специфического аспекта аутоиммунных заболеваний, при которых именно яичник является мишенью аутоиммунной атаки. Дисфункция яичников при этом процессе может стать причиной преждевременной недостаточности яичников – ПНЯ [17].

Проблема фертильности при ревматических заболеваниях, в частности при ЮИА, изучена недостаточно. За последние 15 лет исследования в данном направлении проводили в основном при СКВ и РА. Работ, касающихся репродуктивной функции при ЮИА, мало [18–20].

Аутоиммунные поражения репродуктивной системы формируются не только при активации иммунной системы в целом, но и при реакции иммунной системы, направленной непосредственно против антигенов тканей яичников [3].

В результате воздействия аутоантител на ткани репродуктивной системы женщины может формироваться как субклиническая форма ПНЯ, так и явная клиника ПНЯ. Важно диагностировать 1-й вариант, т.е. снижение овариального резерва и «бедный» овариальный ответ (БОО) на стимуляцию овуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий [4].

Известны доказанные факторы риска БОО: поздний репродуктивный возраст, эндометриоз, операции на яичниках в анамнезе и ожирение [21], главными предикторами из которых являются поздний репродуктивный возраст, операции на органах малого таза в анамнезе и наследственность. Но вместе с тем известны факты наличия БОО у девушек без отмеченных факторов риска на фоне нормального овариального резерва. По мнению ряда авторов, причинными патогенетическими факторами развития БОО в этих случаях могут быть нарушения аутоиммунного характера [22], когда яичник является своего рода мишенью для аутоиммунной агрессии при системных аутоиммунных заболеваниях [23]. Так, 10–30% женщин с ПНЯ имеют аутоиммунную патологию [24], представленную тиреоидитом, миастенией, СКВ, РА и болезнью Крона, которая способна влиять на исход программ вспомогательных репродуктивных технологий [25, 26]. Важно диагностировать ПНЯ, пока полностью не истощен овариальный резерв и имеются антигены-мишени в ткани яичника [27]. В связи с этим следует определять БОО как ранний этап развития аутоиммунной формы ПНЯ. Такая необходимость объясняется сопоставимостью распространенности антиовариальных антител (АОА) у пациенток с БОО и ПНЯ [28]. Аутоиммунный оофорит (АО) в подростковом возрасте рассматривается как составная часть аутоиммунного полиэндокринного синдрома [29]. Несмотря на то что аутоиммунные поражения яичников являются наиболее часто встречающейся аутоиммунной патологией, исследований по изучению их распространенности не проводили. Между тем определение АОА позволяет контролировать результат терапии бесплодия [30].

Аутоиммунный процесс в яичниках как причинный фактор обратимой формы ПНЯ тесно связан с состоянием клеточного и гуморального звена иммунитета, в частности с повышением активности периферических Т-лимфоцитов [31].

Есть исследования, свидетельствующие, что у женщин, страдающих РА, наблюдались бесплодие неясного генеза, более длительное ожидание беременности, ановуляция, сниженный овариальный резерв, ПНЯ [32, 33].

ЮИА возникает преимущественно в репродуктивном возрасте, однако нет систематических данных о функции яичников при этом заболевании [34]. Женщины с РА имеют более высокий риск неблагоприятных исходов беременности [7].

Оценке влияния терапии ЮИА на половое развитие посвящены многие исследования. Так, отмечено, что более выраженная задержка полового созревания при ЮИА связана с началом заболевания в препубертатном возрасте. Объясняется это системными эффектами воспаления и медикаментозным лечением [35].

J. Packham и соавт. (2003 г.) изучали влияние длительного течения ЮИА на частоту ПНЯ у женщин. Они сделали вывод, что наряду с часто встречающейся идиопатической ПНЯ у больных с ЮИА наблюдалась ятрогенная ПНЯ, связанная с применением хлорамбуцила [36].

Для лечения ЮА в настоящее время применяют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикостероиды, метотрексат и биологические препараты (ингибиторы интерлейкина-1 (канакинумаб) и интерлейкина-6 (тоцилизумаб), ингибиторы фактора некроза опухоли α) [8]. Вопрос о плодной безопасности для женщин с РА является весьма актуальным в связи с необходимостью применения множества базисных противовоспалительных препаратов [19].

Опубликовано достаточно данных исследований, посвященных изучению взаимосвязи между биологическими препаратами и возникновением инфекций, злокачественных новообразований, но мало исследований по поводу их влияния на репродуктивное здоровье девочек [37, 38]. Известно, что НПВП могут быть причиной снижения фертильности за счет подавления нормальной овуляции. Причиной является способность НПВП ингибировать циклооксигеназу-2 и образование простагландинов. Между тем простагландины, в частности простагландин Е2, непосредственно участвуют в процессе овуляции, оплодотворения, имплантации плодного яйца, индукции родов, регуляции менструального кровотечения, вызывают синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула [39]. Результаты исследования S. Salman и соавт. подтверждают негативное влияние данной группы препаратов на репродуктивную систему у женщин: прием диклофенака, напроксена, эторикоксиба при болях в спине в первые 10 дней менструального цикла приводил к отсутствию овуляция и снижению уровня прогестерона к концу терапии [40]. Кроме этого, доказанным является и способность НПВП нарушать функцию ресничек фаллопиевых труб [39, 41].

Негативное влияние глюкокортикостероидов на эндокринные органы проявляется в угнетении секреции адренокортикотропного гормона и гонадотропина в передней доле гипофиза, снижении функции половых желез с развитием вторичной аменореи и бесплодия, подавлении секреции тиреоидных гормонов [42, 43].

Имеются сообщения о развитии субфертильности после длительного лечения цитотоксическими препаратами и глюкокортикостероидами с последующим возникновением ановуляторного и нерегулярного менструального цикла у детей и подростков при РА с высокой степенью активности заболевания и при дебюте РА [44, 45]. Циклофосфамид способен вызывать гибель яйцеклетки [46].

В некоторых исследованиях продемонстрировано возможное влияние высокой кумулятивной дозы метотрексата на функцию яичников у пациенток с СКВ, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить этот эффект [47].

Овариальный резерв можно оценить, измерив уровень антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови, который является «краеугольным камнем в изучении бесплодия» [48].

АМГ синтезируется в гранулезных клетках преантральных и антральных фолликулов яичника, относится к гликопротеидам. Выработка АМГ начинается с 36-й недели внутриутробного развития. Его уровень увеличивается в подростковом возрасте и достигает максимума к 25 годам, снижаясь в последующем, в период менопаузы не обнаруживается [49]. АМГ стимулирует фолликулы благодаря участию в регуляции фолликулогенеза и способности уменьшать экспрессию факторов роста. По уровню АМГ определяется овариальный резерв женщины, его возможно определять в любой день менструального цикла [50].

Имеется подтверждение, что АМГ является чувствительным маркером снижения овариального резерва уже на ранней клинической стадии и обладает высокой чувствительностью и специфичностью [51, 52]. Этот гормон можно использовать в качестве маркера оккультной формы ПНЯ. Выявлены критерии постановки диагноза: показатель АМГ ниже возрастной нормы, аномальное количество СGG-повторов обнаруживается в гене FMR1 [50]. Кроме использования АМГ для диагностики ПНЯ его уровень является достоверным маркером старения яичников и может использоваться в качестве прогностического показателя наступления менопаузы. Установлены следующие нормы уровня АМГ для женщин в соответствии с возрастом [53]:

18–25 лет – 0,47–11,17 нг/мл;
26–30 лет – 0,52–11,03 нг/мл;
31–35 лет – 0,05–11,61 нг/мл;
36–40 лет – 0,03–6,60 нг/мл;
41–45 лет – 0,00–3,27 нг/мл;
46 лет и более – 0,00–1,15 нг/мл.

Важна точность определения уровня данного гормона, что достигается с помощью передовых тест-систем и подтверждения качества анализов на преаналитической, аналитической и постаналитической стадиях лабораторных исследований. Современные лаборатории обеспечивают точность результатов и полный объем исследуемых опций. В Самарском регионе высокий уровень лабораторных исследований обеспечивается медицинской компанией ИНВИТРО, оказывающей поддержку и в проведении научных работ. Данная сеть лабораторий предоставляет возможность уточнения гормонального фона у пациентов разного возраста.

Есть исследования, в которых не прослеживалась взаимосвязь между проводимым лечением и уровнем АМГ, но есть предположения, что на фертильность при РА может влиять воспалительный процесс [54–56].

Доказательства аутоиммунного процесса, поражающего яичники, накопились с тех пор, как эта концепция была впервые предложена более 40 лет назад [23, 30, 57]. Имеются многочисленные сообщения об АОА, связанных с ПНЯ [58–62] и бесплодием [63–67].

Ткань половых желез является частой мишенью для аутоиммунных атак, что может приводить к дисфункции яичников. Из многочисленных компонентов гонад, служащих возможными антигенами, стероидпродуцирующие клетки являются наиболее частыми мишенями для продукции антител [68].

АОА представляют собой совокупность антител, включающую антитела против ооцита [69], стероидпродуцирующих клеток [30], гранулезной мембраны, пеллюцидной зоны, внутренней теки, ооплазмы, гонадотропина [28], рецепторы гонадотропинов и 3β-гидроксистероиддегидрогеназа [66].

Выработка специфических аутоантител к тканям яичника происходит при аутоиммунных сдвигах [70]. Что касается АО, то он является главным фактором, способствующим возникновению первично-яичниковой недостаточности и бесплодия, особенно если аутоиммунные процессы сопровождаются воспалением придатков матки [71]. У 19,2–31,5% женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников определяются АОА [72], что необходимо учитывать при организации терапии больных с аутоиммунным заболеванием и, в частности, с РА. Важным представляется выявление факторов риска развития АО у женщин репродуктивного возраста. Недавно альдегиддегидрогеназа, селенсвязывающий белок 1 [73], человеческий белок теплового шока 90-β [74] и анти-α-енолаза признаны особыми антигенами антиовариального аутоиммунитета. Однако высокая ложноположительность и низкая специфичность теста были основными проблемами при оценке эффективности АОА [75]. Сообщалось, что цитотоксический эффект АОА в сочетании с активацией системы комплемента снижает выработку прогестерона гранулезными клетками [76]. Более того, сообщалось, что АОА ингибируют синтез ДНК и рост гранулезных клеток [77]. Таким образом, АОА играют решающую роль в репродуктивной активности яичников человека, и действительно, развитие ПНЯ взаимосвязано с аутоиммунными реакциями на ткань яичника более чем в 1/2 случаев ПНЯ. АОА могут быть обнаружены даже у женщин с нормальным базальным уровнем фолликулостимулирующего гормона и ингибина без клинических симптомов. Однако бессимптомные женщины с АОА имеют повышенный риск недостаточности яичников [78, 79].

От 40 до 50% женщин с ПНЯ или необъяснимым бесплодием имеют АОА [62, 63]. Есть исследования, выявившие наличие АОА у женщин с СКВ, рассеянным склерозом, РА и аутоиммунным васкулитом [80, 81].

АОА можно рассматривать как независимый маркер аутоиммунного заболевания яичников и с его помощью прогнозировать будущую ПНЯ [2]. Имеются наблюдения, что недостаточность яичников может на 8–14 лет предшествовать болезни Аддисона [82].

Таким образом, анализ литературных данных позволил нам обозначить прогностически значимые факторы развития аутоиммунной овариальной недостаточности у пациенток репродуктивного возраста с ревматической патологией, отметить факт недостающих сведений о состоянии репродуктивной системы у больных женского пола с ЮА.

Заключение

В настоящее время проблема ПНЯ находится в центре внимания акушеров-гинекологов во всем мире. Выявление причинных факторов, среди которых аутоиммунные заболевания занимают важное место, представляется весьма актуальным. Ранняя диагностика данной патологии уже в детском и подростковом возрасте особенно необходима для предупреждения развития серьезных осложнений впоследствии. Важно систематизировать имеющиеся современные сведения диагностики ПНЯ, провести оценку таких показателей, как фолликулостимулирующий гормон, АМГ, АОА и другие, для использования их в качестве прогностических критериев ПНЯ у пациенток разного возраста с ревматическими заболеваниями.

Современные лаборатории обеспечивают должный уровень качества и спектр опций, позволяющие проводить соответствующий проблеме набор исследований. В Российской Федерации сеть ИНВИТРО предоставляет возможность лабораторной оценки репродуктивной функции пациенток с РА, что способствует ранней предикции и превенции репродуктивных неудач, связанных с этой патологией.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.