To study the level of nitric oxide in exhaled air in pregnant women with bronchial asthma as a monitoring of disease control and prediction of asthma-associated obstetric complications: Observational comparative study

Full Text

Введение

Высокие показатели распространенности бронхиальной астмы (БА) среди женщин активного репродуктивного возраста становятся все более актуальной междисциплинарной проблемой в медицинской практике врачей – акушеров-гинекологов и профильных специалистов, подчеркивая медико-социальную значимость проблемы. По данным мировой литературы, БА является наиболее распространенным хроническим заболеванием дыхательной системы во время беременности [1]. Каждая 5-я беременность реализуется на фоне атопии, лидирующие позиции занимают аллергические заболевания с респираторными симптомами, а именно БА и аллергический ринит [2, 3]. V. Murphy в своих работах отмечает ухудшение течения БА во время гестации у 45% пациентов [4]. По данным проспективных исследований J. Namazy и соавт., ухудшение течения астмы на фоне беременности выявлено в 30% случаев [1]. По результатам международных многоцентровых исследований и данным метаанализов, неконтролируемое течение БА достоверно связано с риском возникновения перинатальных осложнений (рождение маловесных детей, плацентарная недостаточность, асфиксия новорожденных, перинатальная смертность) и гипертензивных нарушений во время беременности [5–7].

Современный арсенал терапевтических подходов, профиль безопасности основных лекарственных препаратов делают возможным достижение хорошего уровня клинико-функционального контроля БА во время беременности при условии правильного подбора объема терапии и ее продолжительности. Однако клинико-функциональная оценка зачастую не предполагает оценку воспаления, на подавление которого направлена патогенетическая противоастматическая терапия. Наличие противопоказаний для проведения бронхоконстрикторных тестов во время беременности ограничивает возможность оценки уровня гиперреактивности бронхов как дополнительного индикатора активности воспаления.

Многие исследователи отмечают наличие возрастающих концентраций биомаркеров воспаления, индуцируемых Th-2-иммунным ответом, до возникновения клинических симптомов обострения БА. Активация Th-2-воспалительного каскада ассоциирована с высвобождением высоких концентраций интерлейкина-13 клетками CD4, который специфически индуцирует мРНК-синтазу оксида азота в эпителиальных клетках бронхиального дерева, что подтверждается результатами исследований in vivo у лабораторных животных [8, 9]. В этой связи целесообразно проведение скрининговой оценки активности воспаления у беременных с БА безопасным и малоинвазивным методом инструментальной диагностики, таким как определение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex), использование которого в клинической практике будет направлено на достижение контроля заболевания и благоприятный исход беременности для матери и ребенка.

Цель исследования – определить клиническую значимость уровня NOex для оптимизации контроля БА у беременных с целью снижения астма-ассоциированных акушерских осложнений.

Материалы и методы

В исследование включены 80 пациенток в III триместре беременности на фоне БА с разными степенью тяжести течения и уровнем контроля.

Исследование включало проспективный этап с определением уровня контроля БА и активности воспаления на фоне терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) + b₂-агонистами длительного действия (ДДБА) с помощью исследования уровня NOex в основной группе пациенток, которая включала 40 беременных с БА. Показатели уровня NOex устанавливали с помощью портативного прибора для определения NOex (NIOX MONO; Aerocrine AB, Швеция). Измерения проводились в утренние часы. Для каждого измерения использовали специальные одноразовые бактериально-вирусные фильтры-загубники. Пациента просили взять прибор в руки, затем сделать полный спокойный выдох и плотно обхватить загубник фильтра губами, сделать спокойный глубокий вдох через прибор, после чего спокойно и достаточно медленно выдохнуть в прибор. Прибор разрешен для измерения уровня оксида азота Российским респираторным обществом. Функционирование прибора основано на работе электрохимического сенсора, который не требует специальной механической калибровки.

Все беременные из основной группы проходили обследование и лечение в Московском городском научно-практическом центре аллергологии и иммунологии и родоразрешены в родильном доме ГБУЗ «ГКБ №52».

Ретроспективно изучены обменные медицинские карты и истории родов 40 пациенток с БА, которые включены в группу сравнения. Группа сравнения включала пациенток, находившихся на терапии ИГКС+ДДБА либо монотерапии ИГКС со стандартными методами амбулаторного наблюдения беременности на фоне БА (без определения уровня NOex).

По тяжести течения заболевания в III триместре беременности выделены следующие когорты пациенток:

• 30 пациенток с легким персистирующим течением (БАЛТп) в основной группе и группе сравнения;
• 10 пациенток со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания (БАСТ+БАТТ) в основной группе и группе сравнения.

Для статистической обработки данных использовали пакет прикладных программ Statistica 7.0 (Statsoft, США). Параметры распределения выборки оценивали с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Статистическую обработку качественных признаков выполняли с применением критерия χ². Для проведения корреляционного анализа использовали коэффициент Спирмена. Критерием статистической достоверности получаемых результатов считали общепринятую в медицине величину p≤0,05.

Результаты исследования

Первым этапом исследования стало определение уровня NOex в начале III триместра беременности и перед родоразрешением в основной группе беременных с целью оценки уровня контроля БА и подбора оптимальной дозы ИГКС. На визите включения в начале III триместра средние показатели уровня NOex составили 18,75±2,86 ppb. Уровень NOex≥25 ppb верифицирован у 9 (22,5%) беременных. При анализе возможных причин клинически значимого высокого уровня NOex отмечено, что у 5 (12,5%) пациенток визит включения проводился в сезон палинации растений, к пыльце которых выявлена сенсибилизация; у 4 (13,3%) пациенток выявлены низкая приверженность лечению и нарушение техники ингаляции (рис. 1).

 

Рис. 1. Распределение беременных по уровню NOex, оцененном во время визита включения в исследование.

Fig. 1. Distribution of pregnant women according to NOex levels assessed at the study inclusion visit.

 

На основании показателей неинвазивной оценки воспаления слизистой дыхательных путей (уровень NOex) пациенткам проведена коррекция фармакотерапии с назначением оптимального дозирования комбинации ИГКС+ДДБА в качестве базисной терапии, т.е. переходом на более высокую ступень GINA 2023 г. После проведения «Астма-школы» с консультацией беременных по соблюдению правильной техники ингаляции, оценки приверженности лечению, консультации по соблюдению гипоаллергенного быта пациенткам назначена явка на прием врача-аллерголога через 14 дней. Полный контроль заболевания на фоне модифицированной терапии БА диагностирован у всех беременных в основной группе в конце III триместра. Средние показатели уровня NOex составили 14,87±1,65 ppb, клинически значимого повышения уровня NOex≥25 ppb не зарегистрировано ни у одной пациентки (рис. 2).

 

Рис. 2. Показатели уровня NOex у беременных в основной группе в начале III триместра и перед родоразрешением после коррекции фармакотерапии.

Fig. 2. NOex levels in pregnant women in the main group at the beginning of the third trimester and before delivery after correction of pharmacotherapy.

 

Вторым этапом исследования стала оценка частоты встречаемости астма-ассоциированных акушерских осложнений. Гипертензивные нарушения наблюдались у 8 (20,0%) беременных в основной группе и у 18 (45,0%) беременных из группы сравнения. Тяжелая форма преэклампсии верифицирована только у беременной из группы сравнения.

По результатам исследования гипертензивные расстройства во время беременности достоверно чаще встречались в группе сравнения у пациенток без оценки мониторинга воспаления по результатам изучения уровня NOex (p=0,033) и коррекции фармакотерапии с назначением оптимальной дозировки ИГКС (табл. 1).

 

Таблица 1. Акушерские осложнения у беременных с БА в III триместре Table 1. Obstetric complications in pregnant women with bronchial asthma in the third trimester
Степень тяжести БА		n	Гестационная артериальная гипертензия, абс. (%) (I)	Умеренная преэклампсия, абс. (%) (II)	Тяжелая преэклампсия, абс. (%) (III)	Оперативные роды (КС), абс. (%)
БАЛТп (основная группа)	1	30	5 (16,6)	0 (0)	0 (0)	4 (13,3)
БАСТ+БАТТ (основная группа)	2	10	2 (30,0)	1 (10,0)	0 (0)	5 (50,0)
Все пациентки (основная группа)	3	40	7 (17,5)	1 (10,0)	0 (0)	9 (22,5)
БАЛТп (контрольная группа)	4	30	10 (33,3)	2 (6,6)	0 (0 )	10 (33,3)
БАСТ+БАТТ (контрольная группа)	5	10	3 (30,0)	2 (20,0)	1 (10)	7 (70,0)
Все пациентки (контрольная группа)	6	40	13 (32,5)	4 (10,0)	1 (10)	17 (42,5)
Достоверность различий χ2, p			3(I+II) – 6(I+II+III) χ2=4,52; p=0,033			3–6 χ2=3,65; p=0,05

 

Недостаточный уровень контроля БА у беременных из основной группы определен по клинически значимому показателю уровня NOex≥25 ppb у 9 (22,5%) пациенток, из них 8 (20,0%) пациенткам диагностировали впервые выявленные гипертензивные нарушения во время беременности. В исследовании продемонстрировано наличие сильной корреляционной связи между показателями уровня NOex у пациенток из основной группы и показателями артериального давления (АД) в начале III триместра беременности с помощью непараметрического корреляционного анализа (R_s=0,84; R_{s 0.05}=0,31); рис. 3.

 

Рис. 3. Корреляция между оценкой уровня NOex и повышением АД≥140/90 мм рт. ст. у беременных в основной группе.

Fig. 3. Correlation between NOex level assessment and elevation of АД≥140/90 mmHg in pregnant women in the main group.

 

При анализе частоты оперативных родоразрешений путем операции кесарева сечения (КС) получены достоверные различия в исследуемых группах (p=0,05). Роды путем операции КС проведены у 9 (22,5%) пациенток в основной группе, у 17 (42,5%) – в группе сравнения (см. табл. 1; рис. 4). Среди показаний к экстренному родоразрешению превалировал диагноз «дистресс плода» у 3 (7,5%) пациенток в основной группе и 9 (22,5%) пациенток в группе сравнения. Среди показаний к оперативному родоразрешению в группе контроля также наблюдались: нарушение сократительной деятельности матки – у 5 (12,5%) беременных, рубец на матке после предыдущей операции КС – у 2 (5%) беременных, отсутствие эффекта от родовозбуждения окситоцином – у 1 (2,5%) беременной. Обращает на себя внимание, что у беременных в группе сравнения с недостаточной оценкой уровня контроля БА большинство оперативных родов проведено в экстренном порядке по показаниям острый дистресс плода (22,5%) и нарушение сократительной деятельности матки (12,5%); см. рис. 4.

 

Рис. 4. Частота родов путем операции КС у пациенток в исследуемых группах.

Fig. 4. Frequency of births by cesarean section in patients in the study groups.

 

Обсуждение

Нами поставлена задача поиска маркера, вовлеченного в воспалительный процесс при БА, исследование которого во время беременности будет отвечать максимальной безопасности и неинвазивности для динамического наблюдения уровня контроля заболевания и своевременного подбора оптимальной дозы ИГКС для базисной терапии беременных с БА. Исследование NOex продемонстрировало увеличение показателя у 22,5% пациенток в начале III триместра из основной группы, т.е. у беременных выявлено наличие плохо контролируемого воспаления слизистой дыхательных путей, средние показатели NOex составили 18,75±2,86 ppb. Определена сильная корреляционная связь между значениями уровня NOex и показателями систолического АД в III триместре у пациенток из основной группы (R_s=0,84; R_{s 0.05}=0,31). Снижение средних показателей NOex (14,87±1,65 ppb) у беременных из основной группы произошло в результате изменения объема фармакотерапии ИГКС и после проведения мероприятий по вопросам контроля соблюдения правильной техники и строгой приверженности беременных ингаляционной противовоспалительной терапии, что подтверждается также данными отечественных и зарубежных исследований [10–13].

При анализе частоты встречаемости впервые выявленных во время беременности гипертензивных нарушений и частоты оперативных родов получены статистически достоверные различия между исследуемыми группами беременных (p=0,033; p=0,05). В группе сравнения гипертензивные расстройства встречались у 18 (45,0%) беременных, а наибольшее число оперативных родоразрешений проведено в экстренном порядке, среди показаний к операции доминировал острый дистресс плода (22,5%). Таким образом, в проведенном нами исследовании доказано, что отсутствие мониторинга воспаления слизистой дыхательных путей во время беременности сопряжено с высоким риском потери контроля над симптомами БА и развитием астма-ассоциированной артериальной гипертензии, а также увеличением частоты экстренных оперативных родов вследствие острой гипоксии плода.

Скрининговый метод исследования биомаркера субклинического воспаления (уровень NOex) позволил превентивно подобрать оптимальную дозировку ИГКС, что привело к достижению полного контроля БА и снижению астма-ассоциированных гестационных осложнений в 2 раза у пациенток, включенных в основную группу исследования. Скрининговый метод исследования биомаркера может также определяться в качестве дополнительного индикатора приверженности назначенной терапии глюкокортикостероидными препаратами [14].

Заключение

Современные подходы к наблюдению и терапии беременных с БА должны базироваться на исследовании субклинического воспаления слизистой дыхательных путей. Скрининговый метод определения уровня биомаркера воспаления слизистой эпителия бронхиального дерева – NOex позволяет установить уровень контроля БА, отвечает требованиям максимальной безопасности и малоинвазивности для использования у беременных. Показатели уровня оксида азота могут использоваться в клинической практике для модификации терапии ИГКС с целью достижения полного контроля БА и снижения частоты астма-ассоциированных акушерских осложнений.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Alexander A. Pashchenko

Pirogov Russian National Research Medical University; City Clinical Hospital №52, Moscow

Author for correspondence.
Email: al.pashenko2018@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0202-2740

Аssistant, Pirogov Russian National Research Medical University, obstetrician-gynecologist, City Clinical Hospital №52

Russian Federation, Moscow; Moscow

Yulia E. Dobrokhotova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: Pr.Dobrohotova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7830-2290

D. Sci. (Med.), Prof., Pirogov Russian National Research Medical University

Russian Federation, Moscow

Daria S. Fomina

City Clinical Hospital №52, Moscow; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: daria_fomina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5083-6637
SPIN-code: 3023-4538

Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., City Clinical Hospital №52, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files