Real clinical practice and contraception for young women with children

Full Text

В настоящее время как в популярной, так и в научной литературе используют термины, относящиеся к так называемой теории поколений, созданной американскими учеными – демографом и экономистом Нилом Хоу (Neil Howe) и историком, драматургом и писателем Уильямом Штрауссом (William Strauss) [1]. Несмотря на противоречивое отношение к теории поколений ряда авторов [2], в различных публикациях обсуждаются закономерности развития социума, а также общие убеждения, сходные черты поведения, ощущения принадлежности к одной социальной общности людей, объединенных возрастными ограничениями и похожими условиями формирования и функционирования в определенный исторический период времени. Подобные рассуждения не обходят стороной и сферу здравоохранения с точки зрения организации эффективной работы [3].

Так называемое поколение миллениалов («поколение Y», 1983–2000 г.р. ±2–3 года) – 20–38 лет – представляет в настоящее время самую активную часть общества. Многие миллениалы хорошо образованны, владеют иностранными языками, широко используют компьютеры, айфоны/смартфоны, другие гаджеты, легко ориентируются в социальных сетях и в Интернете в целом как для получения, так и для обмена информацией. И мужчины, и женщины готовы много работать, в том числе сверхурочно, профессионально постоянно совершенствуются, при этом предпочитают четкую, ясную деловую информацию по интересующим вопросам. Миллениалы следят за трендами, хорошо относятся к переменам, не боятся новизны, на «ты» с технологиями, у них гибкое мышление, они легки на подъем [4].

У женщин-миллениалов в приоритете установка «я сама», активирован режим «все на максимум», превалирует желание самореализации и получения в позитивном смысле удовольствия от жизни. Данные принципы подразумевают интенсификацию всех сторон жизнедеятельности. Нередко миллениалы откладывают вступление в брак и рождение детей. В то же время для поколения миллениалов такие ценности, как семья и любовь, остаются в топе приоритетов. Современные женщины хотят сами строить свою жизнь, выбирать форму взаимоотношения с партнером и время для рождения детей. Молодые женщины с детьми, закончившие лактацию, в своем большинстве не замыкаются в круге семейных забот, продолжают быть энергичными, много успевающими представительницами современного социума.

Несмотря на разнообразие целей и целеустремленность в их достижении, забота о сохранении здоровья занимает важное место в рейтинге приоритетов современных молодых людей и, соответственно, женщин. По данным одного из социологических исследований среди студенческой молодежи [5], хорошее здоровье в системе жизненных ценностей занимает 3-е место из 10 пунктов в опросе и опережает в рейтинге такие показатели, как «материальное благосостояние», «карьерный рост», «высокий социальный статус». В то же время желание современницы быть хозяйкой своей жизни, в том числе и в репродуктивном аспекте, находится в противоречии с малой долей потенциально фертильных женщин, использующих надежные методы контрацепции в России: только 13% женщин репродуктивного возраста применяют гормональную контрацепцию (ГК) и 10% – внутриматочные средства (Минздрав России, 2019). При этом среди женщин 18–44 лет отмечен наибольший процент абортов в пересчете на 1 тыс. женщин фертильного возраста – 23,4 (в среднем в России этот показатель равен 19,0; Минздрав России, 2019) [6]. В связи с этим еще более важной становится роль акушера-гинеколога при консультировании пациенток в отношении гинекологического здоровья в целом и репродуктивного здоровья в частности. При этом консультант должен учитывать психосоциальные особенности женщин-миллениалов, выстраивая консультирование с позиции предоставления четких и аргументированных данных для достижения максимально эффективного результата – добровольного информированного решения об использовании средств контрацепции в случае отсутствия репродуктивных планов. Также необходимо понимать, что, несмотря на многочисленные источники получения интересующих сведений, современным пациенткам из-за обилия возможностей бывает трудно сделать выбор конкретного метода или средства.

Комбинированная ГК (КГК) не является ведущим выбором молодых пользователей в нашей стране. По результатам проведенного нами анкетирования (2020 г.) 935 россиян [181 (19,4%) мужчина и 754 (80,6%) женщины] от 18 до 44 лет (средний возраст 22,7±0,2 года), у молодежи остаются предпочтения в выборе ненадежных методов контрацепции (презерватив и прерванный половой акт) [7]. У 82 женщин, участвовавших в нашем исследовании, в анамнезе были беременности, из них в 62% случаев – незапланированные; 40% женщин прервали «случайные» беременности. По данным Всемирной организации здравоохранения – ВОЗ (2017 г.), около 44% всех беременностей в мире являются незапланированными, и около 56% нежелательных беременностей заканчиваются искусственным абортом [8]. В России наиболее часто прерывают нежелательную беременность замужние женщины, имеющие 1–2 детей; при этом в 63% случаев пары применяли презерватив или прерванный половой акт, что представляется нерациональным для этой категории пользователей [9]. Все это подтверждает необходимость профессионального консультирования женщин по вопросам применения надежных обратимых методов контрацепции с целью дальнейшего снижения числа абортов, причем данная информация важна и для молодых женщин с детьми, и для тех женщин 20–30 лет, которые пока откладывают репродукцию. При этом в молодом возрасте редко имеются противопоказания к КГК – состояния, относящиеся к 3 и 4-й категориям приемлемости в соответствии с актуальной версией медицинских критериев приемлемости использования методов контрацепции (ВОЗ, 2015) [10].

В случае желания женщины использовать КГК необходимо акцентировать внимание пациенток на тех сторонах ГК, которые являются значимыми для самих пользовательниц. По результатам опроса 615 участниц из стран Центральной и Восточной Европы, в том числе из России (n=300), были определены четыре основные потребности женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы (КОК): надежность, обратимость, отсутствие влияния на массу тела и безопасность [11]. Углубленный независимый поведенческий сегментационный анализ позволил выделить дополнительные важные аспекты/требования к КГК: решение проблем с менструальным циклом (46% участников), низкое содержание гормонов (22%), улучшение качества/отсутствие влияния на образ жизни (17%) и красота (14%). Данные требования при использовании КОК характеризовали женщин в соответствии с их индивидуальными потребностями и предпочтениями, выходящими за рамки базовых. Авторы исследования (T. Fait и соавт., 2018) считают, что согласование преимуществ продукта с конкретными индивидуальными потребностями может улучшить общий опыт пользователей КОК [11].

Клайра^®, содержащий эстрадиола валерат и диеногест (Э₂В/ДНГ) КОК, прошедший большой путь научных и клинических исследований, а также исследований реальной практики, – результат применения высоких технологий в фармацевтическом производстве. Данный контрацептив был первым в мире препаратом с эстрогеном, биоидентичным эндогенному 17β-эстрадиолу. Комбинация Э₂В/ДНГ с хорошо известным супрессивным влиянием на эндометрий данного прогестагена, вводимая в динамическом режиме, характеризуется удовлетворительным контролем условного менструального цикла [12] и соответствует всем базовым потребностям женщин, заинтересованных в контрацепции, в том числе обычных здоровых молодых женщин с детьми, которые не планируют беременность.

Клайра^® является надежным средством предохранения от нежелательной беременности с индексом Перля менее 1 при соблюдении режима использования препарата и отсутствии факторов, которые могут снижать контрацептивную защиту (так называемый теоретический, или идеальный, индекс Перля) [10]. Надежность контрацептивного эффекта КОК Клайра^® была продемонстрирована в нескольких рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), а в дальнейшем воспроизведена в хорошо спланированных исследованиях реальной клинической практики (РКП), так как важно понимать, как препарат будет работать с учетом большого числа индивидуальных факторов: от сопутствующих заболеваний до банального пропуска приема таблетки. В исследованиях реальной практики исследователями становятся сами практикующие врачи, а участницами – их пациентки. Безусловно, в данных наблюдениях препарат назначается в полном соответствии с инструкцией; пациенток наблюдают согласно общепринятому регламенту, отсутствуют строгие критерии включения/исключения и обследования, которые выходят за рамки рутинной практики, имеет место большой массив пациенток широкого возрастного диапазона, прием препарата не контролируется врачом, а поведение женщин соответствует таковому в реальной жизни. Исследования РКП отражают разнообразие пациенток и клинических ситуаций в ежедневной работе практикующего врача и призваны показать, насколько результаты РКИ воспроизводимы в общей популяции. РКП служат важнейшим источником дополнительной информации о свойствах лекарственного препарата.

Примером современного масштабного исследования РКП является международное активное наблюдательное исследование «Безопасность контрацептивов: роль эстрогенов» (the International Active Surveillance study «Safety of Contraceptives: Role of Estrogens» – INAS-SCORE), проведенное по запросу европейских регуляторных органов [13, 14]. Данное проспективное неинтервенционное когортное исследование, проведенное в США и 7 европейских странах, включало более 50 тыс. новых пользователей КОК, за которыми проводили наблюдение до 7 лет (в среднем 2,9 года): 20,3% женщин применяли КОК Э₂В/ДНГ, 79,7% – другие КОК, в том числе содержащие этинилэстрадиол и левоноргестрел (ЭЭ/ЛНГ, 11,5%). Все сведения и интересующие клинические результаты, представленные пациентками в виде самоотчета, были подтверждены лечащими врачами и соответствующими исходными документами, дополнительно проверены локальным и центральным комитетами, т.е. была организована 4-этапная защита потери данных, что повысило качество исследования.

C. Barnett и соавт. (2019 г.) [15] проанализировали использование КОК Э₂В/ДНГ и других КОК (с подгруппой ЭЭ/ЛНГ) 30 098 женщинами из европейских стран в рамках исследования INAS-SCORE (общее время наблюдения составило 68 362 женщин-лет). Индекс Перля в группе Э₂В/ДНГ составил 0,26 по сравнению с другими КОК (0,53), в том числе с КОК ЭЭ/ЛНГ (0,79). При стратификации данных по возрасту и выделении группы молодых женщин 18–35 лет индекс Перля составил 0,37, 0,47 и 0,76 соответственно. Очень важно, что у молодых женщин моложе 25 лет на пике фертильности скорректированный относительный риск – ОР (с поправкой на возраст, паритет, статус пользователя: начинающий прием, перешедший с другого препарата, повторно начинающий прием – и курение) контрацептивных неудач в группе Э₂В/ДНГ был ниже по сравнению с другими КОК (0,6; 95% доверительный интервал – ДИ 0,4–1,1) и КОК ЭЭ/ЛНГ (0,4; 95% ДИ 0,2–0,8). Полученные данные о более значимой контрацептивной надежности КОК Клайра^® в РКП объясняются динамическим режимом дозирования КОК Э₂В/ДНГ «26/2» с укороченным безгормональным интервалом, простотой соблюдения режима, чему также способствует удобная календарная упаковка препарата, а также выраженной мотивацией продолжать применение препарата ввиду значительной удовлетворенности контрацептивным средством (частота отказов – менее 1%, в 2–3 раза меньше, чем у других КОК и КОК с ЛНГ) [16]. Представленные сведения о более значимой контрацептивной надежности Клайра^® при обычном применении по сравнению с другими КОК позволяют при консультировании привести реальные аргументы, что отвечает психологическим особенностям современной пациентки, нередко заинтересованной в фактическом подтверждении сведений. Все это снимает излишнюю тревогу по поводу нежелательной беременности и может дать женщине уверенность в надежной контрацепции в обычной жизни.

Профиль безопасности является важнейшей характеристикой контрацептива, что важно и для пациентки, и для врача. По результатам исследования INAS-SCORE был сделан вывод о том, что риск развития венозных (ВТЭ) и артериальных тромбоэмболий ниже при применении препарата Клайра^® по сравнению с другими КОК и сходен или даже меньше по сравнению с КОК ЭЭ/ЛНГ. Целью исследования РКП INAS-SCORE стала оценка возникновения краткосрочных и долгосрочных сердечно-сосудистых событий, особенно ВТЭ, при применении Э₂В/ДНГ по сравнению с другими КОК в рутинных клинических условиях [13, 14]. У 50 203 женщин за 7 лет наблюдения (средний период наблюдения 2,9 года) были зафиксированы случаи ВТЭ (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии): в группе Э₂В/ДНГ – 11 случаев (6,9 ВТЭ на 10 000 женщин-лет), 69 случаев – в группе других КОК (8,8 ВТЭ на 10 000 женщин-лет) и в группе КОК ЭЭ/ЛНГ – 13 случаев (9,9 ВТЭ на 10 000 женщин-лет). Скорректированный ОР развития ВТЭ в группе Э₂В/ДНГ был статистически достоверно ниже по сравнению с другими КОК – 0,5 (95% ДИ 0,2–0,8). Сравнение препарата Клайра^® с КОК с ЛНГ не достигло статистической значимости, поскольку исследование не имело достаточной мощности для этого сравнения: скорректированный ОР 0,4 (95% ДИ 0,2–1,1) [13, 14].

Полученные результаты в РКП, собранные при наблюдении за обычными девушками и женщинами, оказались такими весомыми и значимыми, что были включены в актуальную версию инструкции к препарату (2019 г.) [17]. В этом документе, регламентирующем разные аспекты применения Клайра^®, указано, что «препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связаны с самым низким риском развития ВТЭ. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что препарат Клайра^® может иметь риск ВТЭ в том же диапазоне» [17]. Безусловно, для определения возможности безопасного использования КГК важнейшей задачей при консультировании остается оценка индивидуального риска тромбозов и серьезных сердечно-сосудистых событий с учетом персональных объективных характеристик, а также фактов личного и семейного анамнезов пациентки. Консультанту крайне важно уметь корректно проводить оценку пациентки для обнаружения состояний, являющихся противопоказаниями к применению КГК. К сожалению, по данным проведенного нами исследования, более 1/2 российских респондентов медицинских специальностей (54,2%) не считают противопоказанием к КОК перенесенный инсульт, 42,2% – рак молочной железы в анамнезе [7]. Необходимо понимать, что регламентирующими документами в настоящее время являются руководство о медицинских критериях приемлемости использования методов контрацепции (ВОЗ, 2015) [10] и инструкция по медицинскому применению препарата.

Молодые здоровые женщины редко имеют противопоказания к КОК. В более широком смысле понятие «безопасность КГК» включает отсутствие не только осложнений, но и долговременных негативных последствий для здоровья в целом, в том числе отсутствие отрицательного влияния на основные параметры гомеостаза. Разные по составу КОК оказывают неодинаковое воздействие на метаболические показатели, характеризующие липидный и углеводный обмен, и на гемостатические характеристики. Этинилэстрадиол более выраженно влияет на синтез белков в печени, чем биоэдентичный эндогенному 17β-эстрадиолу эстрадиола валерат, включенный в качестве эстрогена в препарат Клайра^® [18].

В рандомизированном открытом сравнительном исследовании, проведенном в Германии в течение 7 циклов, у здоровых женщин (n=58) в возрасте 18–50 лет, применявших КОК Э₂В/ДНГ и ЭЭ/ЛНГ с целью контрацепции, были изучены изменения показателей липидного спектра: холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), кортизолсвязывающего глобулина, ряда параметров углеводного обмена (уровня глюкозы и инсулина в плазме) и гемостаза (уровней протромбинового фрагмента 1+2 и D-димера) [19]. При использовании КОК Э₂В/ДНГ было определено увеличение средних значений антиатерогенного ХС ЛПВП на 7,9% и снижение ХС ЛПНП на 6,5%, в то же время изменения аналогичных параметров у принимавших КОК ЭЭ/ЛНГ составляли отрицательные величины: соответственно -2,3% и -6,5%. Средние уровни протромбинового фрагмента 1+2 и D-димера оставались практически неизменными в группе Э₂В/ДНГ (-0,6% и -2,1% соответственно), но увеличивались в группе ЭЭ/ЛНГ (на 117,3% и 62,9% соответственно; разница в значениях D-димера между группами достоверна: p<0,01) в пределах нормального диапазона [19]. Изменения других печеночно-индуцированных параметров (ГСПГ, кортизолсвязывающего глобулина) и углеводного обмена, как правило, были менее выражены при использовании Э₂В/ДНГ по сравнению с ЭЭ/ЛНГ. C. Klipping и соавт. (2011 г.) получили сходные данные в отношении менее выраженного влияния препарата Э₂В/ДНГ на параметры гемостаза, чем комбинации ЭЭ/ЛНГ [20]. Метаболическую нейтральность КОК Э₂В/ДНГ в отношении липидного (ХС ЛПВП, триглицериды, апопротеин-А1, апоротеин-β, соотношение общего ХС и ХС ЛПВП) и углеводного (индекс HOMA-IR) обмена подтвердили G. Grandi и соавт. (2014 г.) [21], а также российские авторы (Е.А. Межевитинова и соавт., 2015 [22]; Э.Р. Довлетханова, В.Н. Прилепская, 2018 [23]). Таким образом, было продемонстрировано, что препарат Клайра^®, являющийся комбинацией эстрадиола валерата (биоидентичного 17β-эстрадиолу) и высокоселективного диеногеста, оказывал минимальное влияние на гемостатические и метаболические параметры и более благоприятное влияние, чем КОК ЭЭ/ЛНГ, на липидные маркеры.

В многочисленных исследованиях были получены сведения об отсутствии влияния КОК Э₂В/ДНГ на такие показатели, как артериальное давление, частота сердечных сокращений, масса тела [19, 21–24].

Настоящие результаты крайне важны для молодых женщин, в том числе с детьми, выбирающих КГК с долговременной перспективой. Контрацептивная надежность препарата Э₂В/ДНГ, отсутствие влияния на независимые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальное давление, частоту сердечных сокращений, массу тела), нейтральность в отношении липидного, углеводного обмена, системы гемостаза позволяют применять КОК Клайра^® столько, сколько нужно, вплоть до менопаузы.

Отсутствие влияния на массу тела – важнейшее требование к КГК. W. Junge и соавт. не выявили изменений массы тела при применении КОК Э₂В/ДНГ и ЭЭ/ЛНГ на протяжении 7 циклов применения [19]. По результатам нашего исследования [7], 15% (n=51) россиянок, имевших опыт применения разных КОК (n=340), отметили увеличение массы тела. Вероятно, в большинстве случаев неудовлетворительная динамика массы тела при применении КОК ассоциирована с особенностями питания и двигательной активности, несоблюдением хронобиологических ритмов, уменьшением стрессовых влияний в связи с отсутствием тревоги из-за возможной незапланированной беременности, наконец, изменением метаболических процессов в связи с увеличением возраста, а также сочетанием многих указанных и других факторов. Очень важно акцентировать внимание пользователей, что в настоящее время не выявлено причинно-следственной связи между применением КОК и увеличением массы тела.

Для женщин, пока еще не реализовавших репродуктивную функцию, особенно важно понимать, что КГК не влияют на фертильность. Этот вопрос волнует и женщин с детьми, которые не исключают пополнения семьи. Опасения иметь проблемы с репродукцией после применения КОК являются достаточно распространенным заблуждением, даже среди врачей. По данным проведенного нами анкетирования 602 человек, работающих в медицине в России, каждый 4-й (25,1%) представитель медицинских специальностей считает ГК возможной причиной бесплодия. Подобные заблуждения имеют место и среди пациенток. Этот неоправданный страх отрицательно сказывается на выборе и продолжении использования противозачаточных средств.

В настоящее время представлены обширные данные об отсутствии отрицательного влияния КОК на фертильность. Т. Girum, A. Wasie (2018 г.) опубликовали результаты систематического обзора и метаанализа 22 исследований с 1985 по 2017 г., найденных в ведущих мировых библиографических базах данных и библиотеках [25]. Для окончательного анализа были оставлены 14 884 женщины, прекратившие использование контрацептивов в связи с желанием наступления беременности. В течение первых 12 мес после прекращения применения контрацепции общий показатель беременности составил 83,1%, что соответствует популяционным значениям. Для гормональных методов и пользователей внутриматочных средств существенных различий не было. Определено, что тип прогестагена в конкретном варианте ГК и продолжительность приема оральных контрацептивов не оказывают значительного влияния на восстановление фертильности после прекращения контрацепции. Даже после длительного приема КОК (более 5 лет) не выявлено негативного влияния на фертильность: 87% женщин забеременели в первые 12 мес после их отмены.

В рамках масштабного исследования РКП INAS-SCORE было изучено восстановление фертильности после прекращения использования контрацептивов, в том числе препарата Э₂В/ДНГ. Из 50 203 женщин, включенных в исследование, 1167 (2,3%) прекратили применение противозачаточных средств с намерением забеременеть. Из желающих забеременеть участниц 223 (19,1%) женщины ранее использовали Э₂В/ДНГ и 889 (76,2%) – другие КОК, из них 149 (12,8%) – ЭЭ/ЛНГ. В целом 89% женщин зачали в течение 2 лет. Частота беременности через 1 мес после прекращения приема КОК Э₂В/ДНГ составила 17,3%; этот показатель увеличился до 67,3% за 12 мес и до 83,7% после второго года [16].

Таким образом, в настоящее время приведены убедительные доказательства того, что использование ГК, независимо от продолжительности и типа препарата, не имеет отрицательного влияния на способность женщин к зачатию после прекращения применения и не оказывает существенного влияния на фертильность. Поэтому важна соответствующая консультация, чтобы убедить женщин использовать КГК в соответствии со своими интересами.

Информирование современной пациентки, представительницы поколения миллениалов, стремительной и разносторонней, открытой новому, желающей услышать факты и конкретные ответы на свои вопросы, но в ряде случаев затрудняющейся сделать выбор, позволит убедиться в том, что КОК Клайра^® может способствовать реализации всех базовых требований, предъявляемых женщинами к КГК: контрацептивная надежность, обратимость действия, минимальное влияние на массу тела и благоприятный профиль безопасности и переносимости [11].

Подавляющее большинство молодых женщин (80,2%) через 3–5 мес применения удовлетворены препаратом Клайра^®. Такие данные приведены P. Briggs и соавт. (2016 г.) на основании результатов проспективного неинтервенционного наблюдательного исследования РКП CONTENT, включавшего 3152 пациентки (2558 женщин перешли с КОК, содержащих этинилэстрадиол, на КОК Э₂В/ДНГ, остальные – на прогестинсодержащие таблетки) [26]. Длительность наблюдения составила 12 мес.

Одним из аргументов в пользу высокого комплаенса по отношению к препарату Э₂В/ДНГ является так называемый «менструальный комфорт» при использовании данного КОК. Почти 30% женщин считают, что менструации негативно влияют на повседневную жизнь, и хотели бы, чтобы ежемесячные кровотечения не нарушали привычный ритм жизни [11]. Примерно каждая 3-я женщина сменила бы контрацептив, если бы это помогло уменьшить объем и сократить продолжительность менструальной кровопотери [27]. H. Ahrendt и соавт. (2009 г.) в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании, включавшим 798 женщин 18–50 лет, оценили характер кровотечений и параметры контроля условного менструального цикла при использовании КОК (399 женщин применяли КОК Э₂В/ДНГ, другие 399 участниц – КОК ЭЭ 20 мкг/ЛНГ 100 мкг) [12]. Выявлено, что у женщин, получавших препарат Э₂В/ДНГ, за 2 периода наблюдения длительностью по 90 дней (1–7-й циклы) было значительно меньше дней кровотечений/кровомазаний, чем при использовании КОК ЭЭ/ЛНГ (17,3±10,4 дня vs 21,5±8,6 дня соответственно; p=0,0001), при этом на фоне приема КОК Э₂В/ДНГ было больше женщин, у которых кровотечения были незначительными или в виде кровомазаний. Частота межменструальных кровомазаний/кровотечений была сходной в обеих группах и составляла около 10% на первых упаковках препаратов [12].

По результатам объединенного анализа трех крупномасштабных многоцентровых исследований в Европе и Северной Америке, проведенных у 2266 здоровых женщин 18–50 лет, получавших перорально Э₂В/ДНГ в течение 7–28 циклов (28-дневные циклы), у 19–24% женщин был отмечен пропуск менструальноподобного кровотечения в течение первых 13 циклов наблюдения [28]. Отсутствие менструальноподобной реакции при использовании КОК требует особого разъяснения. Если такой вариант соответствует конкретным индивидуальным потребностям женщины, это может улучшить приверженность продолжению применения препарата Клайра^®. По данным нашего опроса 754 женщин из России и 50 участниц из зарубежных стран (имевших и не имевших опыт использования ГК), каждая пятая указала, что хотела, чтобы при применении КОК «менструаций» не было вовсе [7].

В целом результаты многих исследований продемонстрировали наличие непродолжительных небольших по объему циклических менструальноподобных кровотечений при использовании КОК Клайра^®, а примерно в 20% случаев – их отсутствие. Подобная картина хорошего контроля условного цикла связана с динамическим режимом дозирования комбинации Э₂В/ДНГ и антипролиферативными свойствами диеногеста в отношении эндометрия. Такие характеристики могут обеспечить комфорт, хорошее самочувствие и настроение, дают возможность и силы справляться со своими задачами каждый день, что очень важно для любой женщины, и особенно для крайне занятой молодой женщины с детьми. В то же время КОК Клайра^® может быть резервом для перехода с другого препарата, если пациентка не удовлетворена паттернами менструальной реакции.

Важной составляющей хорошей переносимости КОК является сохранение привычных характеристик сексуальной жизни женщины. Z. Pastor и соавт. (2013 г.) провели метаанализ 36 исследований (1978–2011 гг.; 8422 пользователей КОК), в которых оценивали влияние оральных контрацептивов на сексуальное влечение. Авторы выявили, что 15% женщин сообщили о снижении либидо, связывая данный эффект с КГК [29]. Сходные данные в российской когорте женщин (n=340), имевших опыт использования КОК, были получены в нашем опросе (2020 г.), в то время как иностранные участницы (n=23) упомянули о снижении либидо на фоне КГК в 29% случаев [7]. A. Malmborg и соавт. (2016 г.) при анализе достаточно обширной группы в Швеции (3740 женщин 22–28 лет) опубликовали следующие результаты: 27% женщин, использовавших ГК, сообщили о снижении сексуального влечения, которое они связывают с применением данного метода контрацепции [30]. Отсутствие влияния метода контрацепции на либидо является важным требованием для 81% пользователей (по данным опроса 2188 человек 18–45 лет в четырех медицинских центрах планирования семьи США) [31].

L. Burrows и соавт. в обзоре, посвященном влиянию разных гормональных контрацептивов на женскую сексуальность, указывали, что КГК, по-видимому, оказывают на либидо смешанное воздействие, причем небольшой процент женщин испытывает увеличение или уменьшение, а у большинства пользователей либидо не меняется [32]. Положительное влияние КОК на женскую сексуальность может быть связано со снижением страха наступления нежелательной беременности, улучшением состояния кожи и внешности в целом, что повышает самооценку, с уменьшением циклической тазовой боли, снижением диспареунии, уменьшением объема менструальной кровопотери. В то же время подавление циклического стероидогенеза в яичниках (в том числе андрогенов) в результате торможения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, снижение содержания в крови свободного тестостерона за счет эстрогензависимого увеличения синтеза в печени ГСПГ могут в некоторых случаях способствовать ухудшению сексуальной функции женщин.

Особые вопросы в отношении КОК и либидо возникают, когда в составе контрацептивного препарата содержится прогестаген с антиандрогенным эффектом, например диеногест. S. Caruso и соавт. (2011 г.) в наблюдательном исследовании, включавшим 57 женщин 18–48 лет, принимавших КОК Клайра^® (Э₂В/ДНГ), получили данные об отсутствии отрицательного влияния данного КГК на сексуальность [33]. Авторы использовали опросники, применяемые в международной практике: Short Form-36 (SF-36) – исследование качества жизни; Short Personal Experience Questionnaire (SPEQ) – опросник для оценки изменения сексуального поведения. Опрос по параметрам качества жизни (включая оценку физической активности, социального функционирования, состояния общего здоровья, появления боли, психического здоровья, энергичности, проявления эмоций) проводили до приема Э₂В/ДНГ, а также на 26-й день 3 и 6-го циклов приемов данного КОК. Изменение сексуального поведения исследовали на 2, 7, 14, 21 и 26-й день естественного цикла до приема Э₂В/ДНГ и в эти же дни 3 и 6-го циклов приема Э₂В/ДНГ. В целом при приеме КОК Клайра^® (Э₂В/ДНГ) желание и возбуждение достигали максимальных значений на 7-й день и были сходны с пиковыми значениями при естественном цикле на 14-й день; максимальные условные значения оценки оргазма и удовлетворенности при применении Э₂В/ДНГ отмечены на 7-й день, и они были выше пиковых значений при естественном цикле на 14-й день. Авторы объясняют поддержание цикличности сексуальной активности на фоне КОК Э₂В/ДНГ динамическим режимом дозирования половых стероидных гормонов в КОК Клайра^®, а также меньшим влиянием биоидентичного эндогенному эстрогену эстрадиола валерата на синтез ГСПГ и, в результате, минимальным изменением содержания в периферической крови свободного тестостерона. Также имеет положительное значение сокращение безгормонального интервала до 2 дней. Таким образом, исследователи не выявили отрицательного влияния препарата Клайра^® на женскую сексуальность.

Среди акушеров-гинекологов достаточно распространено мнение, что КОК, содержащие прогестин, имеющий андрогенную активность, могут с меньшей вероятностью ухудшать сексуальную функцию, чем КОК, содержащие антиандрогенный прогестин. S. Davis и соавт. (2013 г.) в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании сравнили влияние на сексуальную функцию КОК с антиандрогенным прогестагеном Э₂В/ДНГ и КОК с андрогенным прогестагеном ЭЭ/ЛНГ [34]. Из 276 обследованных женщин, которые имели анамнез КОК-ассоциированного снижения сексуального влечения, 213 участниц были рандомизированы на 2 группы: использовавшие КОК Э₂В/ДНГ (n=106) и КОК ЭЭ/ЛНГ (n=107). Первичной целью наблюдения было изучение изменения суммы баллов показателей либидо и возбуждения индекса женской сексуальной функции (FSFI) между исходным уровнем и окончанием наблюдения в течение 6 циклов. Использованный опросник FSFI, состоящий из 19 пунктов и заполнявшийся самими женщинами, позволяет оценить сексуальную функцию по 6 отдельным параметрам (желание, возбуждение, выделение смазки, оргазм, удовлетворенность и боль) и на основании подсчета общей суммы баллов. В цикле наблюдения 6 не было выявлено отличий в группах КОК с антиандрогенным и андрогенным прогестагенами: при использовании обоих КОК были получены одинаковый профиль эффективности в отношении улучшения сексуальной функции и одинаковая положительная динамика по всем показателям FSFI без различий между группами. Среднее увеличение суммы баллов компонентов желания и возбуждения FSFI составило 5,90 (стандартное отклонение 5,45) для Э₂В/ДНГ и 5,79 (стандартное отклонение 6,17) для ЭЭ/ЛНГ. Также оба КОК уменьшили дистресс, связанный с женской сексуальной дисфункцией, на что указывало снижение показателей по баллам FSDS-R (FSDS-R – шкала дистресса, связанного с женской сексуальной дисфункцией). Таким образом, в приведенном исследовании у женщин с КОК-ассоциированной сексуальной дисфункцией переход на КОК Клайра^® (Э₂В/ДНГ) или КОК ЭЭ/ЛНГ был связан с эквивалентным улучшением сексуальной функции, опровергая распространенное восприятие, что КОК с антиандрогенным и андрогенным прогестагеном отличаются в отношении влияния на либидо и другие параметры сексуальной функции женщин [34]. Результаты данного исследования важны для понимания того, что КОК Клайра^® (Э₂В/ДНГ) может быть препаратом для перехода с другого комбинированного гормонального контрацептива, если с предыдущим препаратом женщина связывает снижение либидо.

В исследованиях показано положительное влияние эстрадиола на продукцию гликогена клетками многослойного плоского неороговевающего эпителия слизистой оболочки влагалища, поддержание существования лактобацилл, которые продуцируют молочную кислоту и поддерживают физиологическую кислотность влагалищного отделяемого, неспецифическое влияние эстрогенов на ряд иммунных механизмов, важных для поддержания нормобиоценоза влагалища, а также существенное снижение частоты развития бактериального вагиноза при использовании КГК [35, 36]. В исследованиях у женщин, принимавших КОК Э₂В/ДНГ, отмечены увеличение лактобациллярной флоры и снижение pH влагалища [37], что связано с типом эстрогена, режимом введения, балансом эстрогенного и прогестинового компонентов при использовании данного препарата. Минимизация (или отсутствие) менструальноподобной реакции вносит свою лепту в невмешательство в нормоценоз влагалища, что важно для здоровья и хорошего самочувствия в целом и для сексуального комфорта в частности.

Отсутствие влияния на сексуальную функцию и микробиоценоз влагалища у большинства женщин важно для выбора и продолжения использования КОК Клайра^® в условиях интенсификации жизни и необходимости одновременного решения многих задач молодыми женщинами-миллениалами без отвлечений на возможный дискомфорт, связанный с контрацептивами.

Неизменность образа жизни или даже улучшение качества жизни может быть ассоциировано с режимом применения КОК. В настоящее время КОК Клайра^® – единственный КГК с режимом использования 26/2, в то время как большинство других КОК применяют в режимах 21/7 и 24/4. До 70% женщин сообщают о побочных эффектах, сходных с симптомами в естественном менструальном цикле, которые возникают в 7-дневный безгормональный интервал [38]. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании HARMONY II было проведено сравнение частоты и интенсивности головной боли и тазовой боли у женщин с симптомами, возникающими в течение 7 дней без гормонов при использовании КОК в режиме 21/7 [39]. Женщин с «симптомами безгормонального интервала», использовавших ЭЭ-КОК, в возрасте 18–50 лет перевели на Э₂В/ДНГ в режиме снижения эстрогена и повышения прогестина (режим 26/2; n=223) или на ЭЭ 20 мкг/ЛНГ 100 мкг (режим 21/7; n=218), которые они получали с целью контрацепции в течение 6 циклов. Выраженность головной и тазовой боли оценивали с помощью визуальной аналоговой шкалы (100-миллиметровая шкала) в течение 22–28 дней условного цикла. Также была проведена оценка использования медикаментов для купирования боли. В группе Э₂В/ДНГ по сравнению с группой ЭЭ 20 мкг/ЛНГ 100 мкг наблюдали существенное снижение частоты и интенсивности головной боли и тазовой боли от исходного уровня до цикла 6 (среднее значение ± стандартное отклонение: 47,7±29,4 мм vs 34,5±25,7 мм соответственно; p<0,0001). Использование обезболивающих препаратов также было значительно снижено при применении Э₂В/ДНГ по сравнению с ЭЭ/ЛНГ (p<0,05). Подобные преимущества КОК Клайра^® связаны со стабильным уровнем эстрадиола на фоне ингибирования циклических процессов в гипоталамо-гипофизарно-яиничниковой оси и отсутствием активации собственного фолликулогенеза в самый короткий (2-дневный) безгормональный интервал среди режимов КОК [40].

В исследованиях R. Nappi и соавт. (2013 г.) продемонстрировано существенное уменьшение длительности и выраженности менструальноассоциированной мигрени через 6 циклов приема КОК Э₂В/ДНГ [40]. Преимущества кратчайшего безгормонального интервала при режиме 26/2 доказаны во многих исследованиях с точки зрения уменьшения/нивелирования симптомов в безгормональные дни при приеме КОК Клайра^® [41, 42]. КОК Э₂В/ДНГ может быть хорошим вариантом для женщин, которые испытывают симптомы, связанные с безгормональным интервалом при традиционном 21/7-дневном режимом КОК.

Заключение

Применение КОК Клайра^® (Э₂В/ДНГ) может удовлетворить все базовые и дополнительные индивидуальные потребности современных женщин-миллениалов, живущих в условиях повышенных нагрузок и многозадачности, расширенных возможностей для собственной реализации в профессии и в социуме, включая выбор в отношении воспроизводства. Молодые здоровые женщины, в том числе молодые женщины с детьми, выбирая препарат Клайра^®, получают надежную защиту от нежелательной беременности (снижение числа абортов) и благоприятный профиль переносимости и безопасности, которые были доказаны в РКИ и в дальнейшем воспроизведены в условиях реального применения в рамках хорошо спланированных исследований реальной практики. Использование КОК Э₂В/ДНГ способствует созданию менструального комфорта вплоть до отсутствия менструальноподобной реакции, при этом имеют место минимальное влияние на массу тела, обратимость в отношении естественного воспроизводства и хороший профиль переносимости ввиду минимизации/отсутствия симптомов в самый короткий 2-дневный безгормональный интервал. Минимальное влияние на метаболизм, на сексуальную функцию, поддержание нормоценоза влагалища, эмоциональное и физическое благополучие, отсутствие влияния на образ жизни позволяют и мотивируют в отсутствие репродуктивных планов использовать КОК Клайра^® долговременно, переходя в возрастной сегмент 40+ вплоть до менопаузы. При этом ежедневно реализуются положительные эффекты, связанные с надежной защитой от непланируемой беременности, с преимуществом эстрогена в составе препарата, биоидентичного эндогенному, с хорошим контролем цикла, коротким безгормональным интервалом, динамическим режимом дозирования. Все это способствует значимой удовлетворенности пользователей, выбравших КОК Клайра^® (Э₂В/ДНГ).

Конфликт интересов. Статья подготовлена при поддержке компании «Байер».

Conflict of interests. This article was prepared with the support of «Bayer».

About the authors

Natalia V. Aganezova

Mechnikov North-Western State Medical University

Author for correspondence.
Email: aganezova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9676-1570
SPIN-code: 2961-5377

D. Sci (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Sergey S. Aganezov

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: aganezov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3523-9922
SPIN-code: 8186-6778

Cand. Sci (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files