Оценка эффективности применения пептидно-цитокинового препарата в комплексной терапии рецидивирующего кандидозного вульвовагинита

Полный текст

Введение

Кандидозный вульвовагинит (КВВ) – это инфекционно-воспалительное заболевание слизистой влагалища и кожи наружных половых органов, вызванное грибами рода Candida. В литературе приводятся данные о том, что до 75% женщин в репродуктивном возрасте переносят 1 эпизод острого заболевания в жизни, до 45% отмечают 2 случая и более, до 20% знакомы с рецидивирующим (часто осложненным) вариантом течения заболевания. Особенно часто КВВ встречается у пациенток с патологией эндокринной системы, беременных и ВИЧ-инфицированных женщин. Способствуют распространению болезни бесконтрольное применение антибиотиков, гормональных методов контрацепции, чрезмерное увлечение гигиеническими прокладками и тампонами, использование цитостатиков [1–3].

Грибы рода Candida – это полиморфные микроорганизмы, которые обитают преимущественно в тканях, богатых гликогеном. В 55–75% случаев возбудителем КВВ является Candida albicans, в других случаях обнаруживают C. glabrata, C. tropicalis, C. guillermondii, C. parapsilosis, C. Kefir. Они могут существовать в форме дрожжей, псевдогифов и нитей мицелия (гифальной формы). Род грибов Candida non-albicans не формирует псевдомицелий [4, 5].

Выделяют 2 клинические формы КВВ:

1. острый вульвовагинальный кандидоз;
2. рецидивирующий (хронический) вульвовагинальный кандидоз (не менее 4 обострений КВВ в течение 12 мес).

В случае рецидивирующего КВВ, вызванного Candida spp., чувствительными к азоловым антимикотикам, рекомендована двухэтапная тактика лечения: вначале следует купировать симптомы обострения и добиться микологической эрадикации, а затем продолжить курс терапии, предотвращающий избыточный рост Candida spp., с целью профилактики рецидивов КВВ в течение 6 мес. При отсутствии возможности определить чувствительность к антимикотикам перед началом лечения или при наличии устойчивости к азоловым препаратам терапия рецидивирующего КВВ вызывает затруднение, в связи с чем вопрос поиска эффективной и безопасной схемы лечения КВВ остается открытым.

Рецидивирующий КВВ требует нестандартного подхода и применения других методов лечения помимо антимикотических препаратов, в частности нормализации менструальной функции (при олигоменорее), компенсации экстрагенитальных заболеваний (подбора дозы сахароснижающих препаратов при сахарном диабете, назначения антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции, коррекции дозы глюкокортикоидов и иных мер), а в случае отсутствия системных заболеваний – коррекции изменений в иммунной системе [6].

Роль иммунной системы при рецидивирующем КВВ остается дискутабельной. Ряд авторов полагают, что в макроорганизме грибковая инфекция распространяется на фоне сдвигов в системе иммунитета [7]. В частности, в работе Е.Ю. Даниловой и соавт. (2021 г.) показано, что при рецидивирующем кандидозе любой локализации встречаются нарушения местного иммунитета [8]. Все сказанное говорит о разноречивости данных по этому вопросу, что, соответственно, требует дальнейшего исследования.

В других исследованиях рассматриваются существенные нарушения в иммунной системе пациенток с рецидивирующим КВВ, а именно: повышение уровня провоспалительных цитокинов [интерлейкина (ИЛ)-6, интерферона (ИФН)-γ, фактора некроза опухоли α] и снижение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Соотношение ИФН-γ/ИЛ-10 может быть маркером тяжести течения и частоты рецидивов инфекции. Эти же исследователи обосновывают эффективность сочетания антимикотиков и препаратов ИФН, доказав сокращение числа рецидивов по сравнению с другими методами [7].

В нашем исследовании показана эффективность добавления локальной цитокинотерапии в схему противорецидивного лечения у пациенток с КВВ. Выбор препаратов цитокинового ряда обусловлен многочисленным успешным опытом применения терапии в других областях медицины [9–18].

Цель исследования – оценить эффективность применения препарата Суперлимф в комплексной терапии рецидивирующего КВВ.

Материалы и методы

Исследование проводили на базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом медицинской генетики ФГБОУ ВО УГМУ (г. Екатеринбург, зав. каф. – д-р мед. наук, проф. Т.А. Обоскалова) и ООО «Семейная клиника» (г. Екатеринбург, глав. врач – д-р мед. наук, доц. Е.М. Вишнёва).

Критерии включения в исследование: репродуктивный возраст, установленный диагноз – рецидивирующий КВВ (4 обострения и более в год), согласие принять участие в исследовании.

Критерии исключения: возраст младше 18 лет, отсутствие менструального цикла (постменопауза, период беременности или кормления грудью, синдром истощенных яичников и др.), наличие инфекций, передаваемых половым путем.

Для достижения поставленной цели отобраны 98 женщин, из которых 8 исключены по следующим причинам: нежелание использовать любые лекарственные препараты – 2 человека, нарушение режима использования препаратов (самовольное прекращение приема) – 3 человека, смена места жительства или отъезд – 3 человека. Все этапы диагностики и лечения прошли 90 женщин, которых разделили на 3 группы.

Группу 1 (n=30) наблюдали на фоне проведения стандартной терапии антимикотиками с добавлением препарата Суперлимф 10 ЕД 2 раза в сутки вагинально 10 дней. Затем сразу же без перерыва применяли Суперлимф 10 ЕД 1 раз в сутки вагинально 10 дней.

Группу 2 (n=30) составили пациентки, которым назначали лечение противогрибковыми препаратами с добавлением Суперлимф 10 ЕД 2 раза в сутки вагинально 10 дней.

В группу 3 (n=30) вошли женщины, которым проводили стандартную антимикотическую терапию без добавления других препаратов.

Деление на группы происходило следующим образом: пациентки, которые ранее (до участия в исследовании) уже применяли противорецидивную терапию флуконазолом 150 мг в сутки 1 раз в неделю в течение 6 мес на II этапе лечения (но по-прежнему имели рецидивы КВВ), проходили этап рандомизации с целью выбора группы 1 или 2. Для уменьшения системной ошибки отбора и смещения распределения исследование являлось рандомизированным, а разделение на группы – случайным (с помощью вытягивания таблички с номером 1 или 2). В клинических рекомендациях отмечено, что при отсутствии эффекта от стандартной терапии, рецидивах допустима оптимизация медикаментозного лечения [19].

В группу 3 включили пациенток, которые до участия в исследовании не применяли противорецидивную терапию флуконазолом 150 мг в сутки 1 раз в неделю в течение 6 мес на II этапе лечения, т.к. в большинстве случаев хронический рецидивирующий кандидоз поставлен им впервые.

На первичном приеме осуществляли сбор жалоб и анамнеза, проводили объективное исследование: общий осмотр, осмотр наружных половых органов, осмотр в зеркалах (оценивали состояние шейки матки и влагалища), рН-метрию, забор отделяемого для проведения лабораторных методов исследования, влагалищно-абдоминальное исследование.

Стандартная антимикотическая терапия, которую применяли во всех 3 группах, включала пероральную форму флуконазола – капсулы (дозировка – 150 мг). В период обострения женщины принимали 150 мг флуконазола в 1, 4 и 7-й дни лечения, далее – только в группе 3 для профилактики обострения 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 мес. Местные антимикотики не применяли. Схемы прописаны в документе «Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин» и официально приняты на территории Российской Федерации [19].

В группах 1 и 2 профилактику рецидива проводили с применением препарата Суперлимф 10 ЕД по схемам, представленным ранее. Суперлимф относится к препаратам фармакотерапевтической группы «иммуностимуляторы; другие иммуностимуляторы». Действующее вещество – белково-пептидный комплекс из лейкоцитов крови свиней Суперлимф®, вспомогательные компоненты – какао масло и ланолин безводный. Фармакологическое действие Суперлимф (указанное в инструкции) – противовирусное, противомикробное, противогрибковое. Препарат стимулирует функциональную активность клеток фагоцитарного ряда (моноцитов и нейтрофилов): активирует фагоцитоз, выработку цитокинов (ИЛ-1, фактора некроза опухоли), индуцирует противоопухолевую цитотоксичность макрофагов, регулирует миграцию клеток в очаг воспаления, увеличивает активность естественных киллеров.

Препарат обладает антиоксидантной активностью, снижает развитие воспалительных реакций, стимулирует регенерацию и эпителизацию раневых дефектов. На основании того что Суперлимф нормализует местный иммунитет, принято решение о включении лекарственного средства в комплексную терапию рецидивирующего КВВ.

Профилактика рецидивов КВВ с применением цитокинов обоснована тем, что полного представления о патогенетических механизмах рецидивирования КВВ в настоящее время нет [19]. Медицинское сообщество нуждается в поиске альтернативных мер профилактики обострения заболевания наряду с рекомендацией замены группы антимикотических препаратов.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с применением стандартных принципов описательной статистики в таблице Excel, оценку достоверности осуществляли в программе Statistica 6.0.

Результаты

Общая характеристика пациенток исследуемых групп

Пациентки сопоставимы по возрасту: 29,2±6,65, 28±6,2 и 27,6±4,56 года (р>0,05) соответственно.

В каждой группе были пациентки, страдающие соматической патологией в хронической форме. Структура экстрагенитальной патологии представлена на рис. 1. При этом мы отметили высокий процент патологии щитовидной железы (гипотиреоза и аутоиммунного тиреоидита) у женщин группы 1 – 43,3% (р_1-2=0,009), заболеваний желудочно-кишечного тракта – 40% (р_1-2=0,006; р_1-3=0,046). При этом патология сердечно-сосудистой системы преобладала у женщин группы 2 – 13,3% (р_1-2=0,04).

 

Рис. 1. Экстрагенитальная патология пациенток с рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом, %.

Fig. 1. Extragenital conditions of patients with recurrent candidal vulvovaginitis, %.

 

Общее число пациенток с соматической патологией сопоставимо по группам: 46,6% (n=14), 43,3% (n=13) и 50% (n=15) соответственно (р>0,05). В группе 1 аллергические реакции отмечены у 20% (n=6) женщин, оперативные вмешательства – у 33,3% (n=10), прием лекарственных препаратов – у 36,7 % (n=11). В группе 2 аллергия в анамнезе имелась у 10% (n=3) женщин, операции – у 60% (n=18), применение лекарств – у 36,7% (n=11). В группе 3 отягощение анамнеза по аллергии имелось у 13,3% (n=4) женщин, оперативное лечение – у 16,7% (n=5), прием различных лекарственных препаратов – у 33,3% (n=10). Статистическая значимость различий отсутствует (р>0,05), за исключением процента оперативных вмешательств в группе 2 – 60%, тогда как в группе 1 – 33,3% (р=0,039), в группе 3 – 16% (р=0,0003).

Возраст менархе у пациенток исследуемых групп составил 13,1±1,4, 14±1,6 и 13±0,9 года (р_1-2=0,035; р_2-3=0,0096), возраст начала половой жизни в группах 1–3 – 19,3±2,3, 19±3,1 и 19,3±1,9 года (р>0,05).

Гинекологические заболевания (помимо рецидивирующего КВВ) отмечены во всех группах: в группе 1 – у 80% (n=24), в группе 2 – у 66,7% (n=20), в группе 3 – у 66,7% (n=20); р>0,05. Достоверных различий не получено в числе пациенток, имеющих никотиновую зависимость: 13,3% (n=4), 16,7% (n=5) и 20% (n=6) соответственно, а также в проценте приверженности наркотикам – в группе 2 была 1 пациентка (3,3%), употреблявшая наркотики в прошлом, в группах 1 и 3 такие женщины отсутствовали (p>0,05).

Структура гинекологической патологии представлена на рис. 2. Статистическая значимость различий имеется только в отношении процента бесплодия в браке: в группе 1 – 3,3% (n=1), в группе 2 – 23,3% (n=7); р=0,02, а также в отношении патологии шейки матки: в группе 1 – 40% (n=12), в группе 3 – 6,7% (n=2); р=0,0018.

 

Рис. 2. Структура гинекологической патологии у пациенток с рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом, %.

Fig. 2. Structure of gynecological conditions in patients with recurrent candidal vulvovaginitis, %.

 

Индекс массы тела пациенток 3 групп составил 23,6±2,97, 24,5±5,9 и 24,6±3,6 кг/м² соответственно (р>0,05).

В структуре методов контрацепции пациенток группы 1 преобладали комбинированные оральные контрацептивы (КОК) – 33,3% (n=10), презерватив использовали 23,3% (n=7), не применяли методы контрацепции 46,7% (n=14).

В группе 2 не пользовались методами контрацепции 60% (n=18), предпочитали презерватив 30% (n=9), применяли КОК 10% (n=3).

Пациентки группы 3 чаще использовали презерватив – 43,3% (n=13), КОК – 10% (n=3), не применяли методы контрацепции 23,3% (n=7).

Женщины группы 1 достоверно чаще использовали КОК по сравнению с пациентками групп 2 (р=0,02) и 3 (р=0,02). Исследуемые группы 2 чаще, чем группы 3, не применяли методы контрацепции (р=0,0034).

Во всех 3 группах у пациенток были беременности, закончившиеся родами, абортами и невынашиваниями.

Динамика жалоб пациенток до начала терапии и через 6 мес

Все 100% пациенток предъявляли жалобы на зуд или жжение, неприятный запах, при осмотре обнаружены гиперемия слизистых влагалища и преимущественно творожистые выделения. Среднее число рецидивов составляло 5–6 раз в год (1 раз в 2 мес). Провоцирующими факторами являлись половой контакт, переохлаждение, акклиматизация или авиаперелет, стрессы. Зачастую рецидив возникал без каких-либо определенных причин. Жалобы и данные осмотра пациенток до начала лечения представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Жалобы пациенток исследуемых групп до начала терапии, абс. (%) Table 1. Pre-treatment symptoms in study subjects, abs. (%)
Параметр	Группа 1 (n=30)	Группа 2 (n=30)	Группа 3 (n=30)	p
Зуд и жжение	66,7 (20)	56,7 (17)	53,3 (16)	>0,05
Выделения	53,3 (16)	56,7 (17)	56,7 (17)	>0,05
Запах	40 (12)	20 (6)	36,7 (11)	>0,05
Среднее число рецидивов в год	5,4±1,54	5,6±1,38	5,97±1,73	>0,05
Гиперемия (per speculum)	63,3 (19)	63,3 (19)	60 (18)	>0,05
Выделения (per speculum)	83,3 (25)	80 (24)	70 (21)	>0,05

 

Через 10 дней от начала терапии жалобы полностью исчезли у 100% пациенток групп 1 и 2, у 2 (6,7%) женщин группы 3 произошел рецидив КВВ.

Через 1 меc терапии мы оценивали переносимость лечения и наличие побочных эффектов.

Пациентки всех 3 групп высоко оценили переносимость терапии по 5-балльной шкале, где 1 – «ужасно», 5 – «отлично». В группе 1 средний балл составил 4,87±0,4, в группе 2 – 4,9±0,3, в группе 3 – 4,9±0,4 (р>0,05).

Ни одна из пациенток исследуемых групп не прекратила лечение из-за побочных эффектов, отмечая хорошую и отличную переносимость.

Частота рецидивов КВВ в группах в течение полугода представлена на рис. 3. Через 6 мес после окончания терапии 3 (10%) пациентки группы 1 отмечали наличие рецидива КВВ, соответственно, применяли местные антимикотики для коррекции состояния. В группе 2 рецидив КВВ через 6 мес отмечали 2 (6,7%) женщины. В группе 3 рецидив КВВ возник у 7 (23,3%) пациенток (р<0,05).

 

Рис. 3. Частота рецидивов в течение 6 мес, %.

Fig. 3. Relapse rate within 6 months, %.

 

Оценка эффективности противорецидивной терапии КВВ по данным лабораторных методов исследования

Перед началом терапии и через 6 мес пациенткам исследовали биоценоз урогенитального тракта методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (Фемофлор-16).

По результатам дообследования среди пациенток группы 1 до проведения терапии достаточное количество лактобактерий выявлено у 70% (n=21), условно-патогенная флора в титре >10⁴ – у 56,7% (n=17), грибы рода Candida в титре >10⁴ – у 83,3% (n=25). Среднее значение уровня глюкозы крови составило 4,9±0,5 ммоль/л.

Среди пациенток группы 2 до проведения терапии достаточное количество лактобактерий по результатам анализа Фемофлор-16 отмечено у 63,3% (n=19), условно-патогенная флора в высоком титре – у 56,7% (n=17), грибы рода Candida – у 93,3% (n=28). Средний уровень глюкозы крови натощак составил 4,83±0,6 ммоль/л.

Среди женщин группы 3 данные дообследования до проведения терапии показали достаточное количество лактобактерий у 70% (n=21), условно-патогенную микрофлору в высоком титре – у 46,7% (n=14), грибы рода Candida – у 86,7% (n=26). Средний уровень глюкозы крови составил 4,99±0,4 ммоль/л.

Через 6 мес после окончания терапии уровень лактобактерий по данным Фемофлор-16 стал высоким в группе 1 – 96,7% (повысился с 70%), в группе 2 – 96,7% (повысился с 63,3%), в группе 3 повышение было незначительным – 83,3% (повысился с 70%). Наглядно данные представлены на рис. 4.

 

Рис. 4. Количество лактобактерий в половых путях женщин исследуемых групп до и после терапии, %.

Fig. 4. The percent of Lactobacilli in the genital tract of women of the study groups before and after therapy, %.

 

Высокий уровень представительства грибов рода Candida через 6 мес после окончания терапии не обнаружен ни у одной из пациенток групп 1 и 2, тогда как в группе 3 он выявлен у 5 (16,7%) женщин.

Обсуждение

Средний возраст пациенток, страдающих рецидивирующим КВВ, составил 27–29 лет. Это средний репродуктивный возраст, в котором женщины имеют за плечами беременности с разнообразным исходом (роды, аборты и невынашивание), более одного полового партнера в жизни, применяли различные варианты контрацепции (не всегда эффективные), страдают соматической и гинекологической патологией, что может приводить к изменению гомеостаза, в том числе и влагалищного биоценоза, и, соответственно, повышать вероятность развития заболеваний, вызванных условно-патогенной флорой, к каким относится КВВ [20].

Следует отметить, что пациентки группы 1 имели более высокий процент экстрагенитальной патологии, которая могла привести к рецидивированию КВВ. В литературе описано, что коррекция фоновых заболеваний положительно влияет на эффективность терапии КВВ, особенно при заболеваниях пищеварительной системы [21]. Несмотря на очевидность взаимосвязи процессов нарушений в работе щитовидной железы и КВВ, научные данные по этому вопросу очень скудны и представлены в довольно ранних источниках литературы [22].

Женщины группы 1 статистически значимо чаще применяли в качестве контрацепции КОК. При приеме гормональных контрацептивов, особенно на протяжении длительного времени, происходит значительное ослабление иммунитета, следовательно, создаются благоприятные условия для роста и стремительного размножения грибков рода Candida, что может способствовать рецидивированию КВВ [23].

Исследование показало, что пациентки во всех 3 группах хорошо перенесли противорецидивную терапию и не отметили появления побочных эффектов или аллергических реакций. Приведенные данные подтверждают исследования эффективности терапии КВВ, представленные другими авторами [20–22].

Эффективность 2 схем применения препарата Суперлимф сопоставима с применением флуконазола как в субъективной оценке (жалобы пациентов), так и по результатам лабораторных методов исследования через 10 дней применения терапии, однако у 2 (6,7%) женщин группы 3 уже через 10 дней наблюдали рецидив. Особенностью терапии КВВ является высокая эффективность применения системных или местных антимикотиков в период обострения заболевания. Большой проблемой для медицинского сообщества является поиск эффективного противорецидивного лечения рецидивирующего КВВ, которое бы позволило максимально долго не прибегать к лечению обострения. В настоящее время при рецидивирующем КВВ рекомендуется исключить и минимизировать воздействие факторов риска (максимальная коррекция фоновой экстрагенитальной и генитальной патологии, оптимизация медикаментозного лечения). Мероприятия по санации кишечного резервуара грибов Candida spp. для предотвращения рецидивов КВВ являются до сих пор недоказанными и, следовательно, малообоснованными мерами профилактики рецидивов КВВ [19].

Пациенткам с рецидивирующим КВВ помимо большого числа грибов рода Candida в половых путях характерно снижение числа лактобактерий (в отличие от бактериального вагиноза – не тотальное, а незначительное уменьшение числа микроорганизмов) и повышение числа условно-патогенной флоры в титре >10⁴. Подтверждением этих данных является информация о том, что культивирование C. albicans в присутствии Lactobacillus spp. снижает активность и размножение грибов [19].

Таким образом, в группах, в которых применяли препарат Суперлимф, количество рецидивов снижалось в 2,3–3,5 раза в течение последующих 6 мес. Несмотря на то что Суперлимф применяли только в первый месяц, эффект оказался пролонгированным и сокращал частоту рецидивов КВВ в группах применения препарата Суперлимф в течение последующих 5 мес. В дальнейшем мы планируем оценить частоту рецидивов в группах в течение года от начала терапии, применяя курс препарата Суперлимф при купировании возникающего обострения КВВ.

Через 6 мес противорецидивной терапии отмечена сопоставимая эффективность в уменьшении числа рецидивов, а также снижении количества грибов рода Candida по данным лабораторных методов исследования в группах 1 и 2 пациенток, в которых в первый месяц применяли курсы препарата Суперлимф.

Заключение

Пациентки с рецидивирующим КВВ характеризуются значительными изменениями микрофлоры половых путей, что требует не только проведения терапии антимикотиками, но и создания условий для восстановления нормальной микрофлоры.

В составе комплексной терапии рецидивирующего КВВ препарат Суперлимф в дозе 10 МЕ обладает высокой эффективностью, а также хорошим уровнем переносимости и безопасности. Следует отметить, что пациентки с отягощенным соматическим анамнезом (с гипотиреозом/аутоиммунным тиреоидитом, заболеваниями желудочно-кишечного тракта), а также женщины, принимающие КОК, относятся к группе риска по развитию рецидивов КВВ, поэтому можно говорить о целесообразности продления курса препарата Суперлимф еще на 10 дней – по 1 суппозиторию 1 раз в день, общая продолжительность курса – 20 дней (согласно инструкции к препарату).

Добавление препарата Суперлимф к стандартной антимикотической системной терапии во время обострения позволяет значительно снизить число рецидивов (более чем в 2 раза) у женщин в течение 6 мес от начала лечения по сравнению с пациентками, еженедельно принимающими системный флуконазол в течение полугода.

Комплексная терапия с использованием препарата Суперлимф может являться альтернативой монотерапии флуконазолом у пациенток с рецидивирующими КВВ, в частности у женщин, планирующих беременность. Следует отметить, что применять препарат Суперлимф при беременности возможно после консультации врача в соответствии с инструкцией по медицинскому применению¹.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that she has no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

 

¹ Препарат Суперлимф. Инструкция по медицинскому применению. Режим доступа: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ef022209-09da-458c-9635-ff9c46473af0. Ссылка активна на 15.08.2024

Об авторах

Елена Александровна Росюк

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: elenakdc@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1303-3955

канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии с курсом медицинской генетики

Россия, Екатеринбург

Список литературы

Дополнительные файлы