"Neutrality in everything," or "endocrine-metabolic nocturne" of the combined oral contraceptive based on E4/drospirenone: A review

Full Text

Необоснованная гормонофобия или отсутствие доказательности

Начало XXI в. ознаменовало смену парадигмы существования современного общества. Мир официально перешел от эры физического труда к эре цифровых технологий, развитие которых идет семимильными шагами. Параллельно с неизбежной цифровизацией всей жизни шли и продолжают идти непрерывное развитие и модернизация современной медицины. Несомненными достижениями медицины XXI в. являются появление робот-ассистированной хирургии, разработка моноклональных антител для лечения ряда заболеваний, а также другие технологии, которые по-прежнему базируются на доказанных, хорошо себя зарекомендовавших и вместе с тем модернизированных, безопасных инновациях.

В настоящее время неоспоримыми фактами остаются чрезвычайная актуальность, безопасность и незаменимость гормональной терапии во всех ее проявлениях. Развитие современной эндокринной гинекологии привело к тому, что мы осознали превосходство биоидентичных гормональных препаратов над синтетическими ввиду более предсказуемых фармакологических взаимодействий и низкой частоты реализации неблагоприятных нежелательных/побочных эффектов. Аналогичные тенденции отмечаются и в развитии современной гормональной контрацепции [1].

Вместе с тем весьма парадоксальными остаются растущие в обществе опасения относительно негативных побочных эффектов комбинированных оральных контрацептивов (КОК), поскольку именно они являются наиболее распространенным и эффективным методом контрацепции во всем мире [2]. Учитывая стремления современной женщины быть всегда «на первой полосе» и восхищать окружающих своей красотой, основная преграда для начала использования гормональной контрацепции, в частности КОК, – боязнь реализации негативных эндокринно-метаболических эффектов, а именно увеличения массы тела (МТ), нарушений углеводного (УО) и липидного обмена, расстройства ментального статуса и др. При этом наиболее значимым предрассудком женщин/пациенток на современном этапе является именно необоснованная боязнь набора МТ на фоне использования КОК. Важно отметить, что в настоящее время нет ни одного исследования, результаты которого демонстрируют достоверное статистически значимое влияние КОК на данный показатель [3]. Вместе с тем исследования, демонстрирующие повышение риска увеличения индекса МТ (ИМТ) на фоне использования КОК, не учитывают главного – состава препарата, из-за чего сделать конкретные выводы практически невозможно [4]. Более того, в мировой научной библиотеке также отсутствуют крупные метаанализы, позволяющие однозначно ответить на данный вопрос. При этом увеличение МТ действительно может наблюдаться во время использования любого КОК, однако наиболее частая причина данного явления – алиментарная, однако отсутствуют данные, свидетельствующие об эффекте КОК в виде повышения аппетита. Так, в исследовании S. Bardaweel и соавт. (2015 г.) выявлено, что использование КОК в течение жизни у 1571 женщины в Иордании ассоциировано с развитием негативных эндокринно-метаболических эффектов, включая увеличение МТ (28,7%), раздражительность (33,5%) и перепады настроения (35,5%), при этом ни один из этих побочных эффектов не послужил причиной отказа от использования препарата [5]. Однако недостатком данного исследования является и отсутствие учета состава КОК, в частности фармакокинетики эстрогенного и гестагенового компонента. В этой связи важно отметить, что глобальная позиция мирового медицинского сообщества такова: использование КОК на основе биоидентичных эстрогенов ассоциировано со снижением частоты негативных побочных эффектов, включая эндокринно-метаболические. Данная позиция отражена и в Национальных медицинских критериях приемлемости методов контрацепции (2023 г.), согласно которым КОК с биоидентичными эстрогенами обладают более благоприятным метаболическим профилем и менее выраженным влиянием на систему гемостаза по сравнению с препаратами на основе синтетических эстрогенов (в частности, этинилэстрадиола) [6].

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано несколько КОК на основе биоидентичных эстрогенов, содержащих микронизированную форму эстрадиола гемигидрата или этерифицированную форму эстрадиола валерата или эстетрол. В свою очередь наиболее интересным и инновационным препаратом, лишь недавно пополнившим ряды гормональных контрацептивов, является КОК на основе уникального биоидентичного эстрогена эстетрола в сочетании с современным гестагеном дроспиреноном – ДРСП (Эстеретта).

Эндокринно-метаболический потенциал КОК на основе эстетрола и ДРСП: доказательное досье

Эстетрол является уникальным стероидом, замыкающим «линейку» эстрогенов, поскольку обладает четвертой (из 4 возможных) гидроксильной группой, наличие которой обусловливает его поистине необычный/уникальный фармакокинетический и рецепторный профиль. Доказано, что эстетрол имеет один из самых высоких показателей биодоступности при пероральном использовании, самый длительный период полувыведения (до 28 ч) и не подвергается пресистемной метаболизации с образованием промежуточных хиноновых продуктов. Чрезвычайно важным свойством эстетрола является отсутствие взаимодействия с системой печеночных цитохромов P-450, что обусловливает отсутствие нежелательных и непрогнозируемых лекарственных взаимодействий [7–12]. Эстетрол отличается меньшей эстрогенностью (минимальным влиянием / отсутствием влияния на синтез глобулина, связывающего половые гормоны) и меньшим эффектом на систему гемостаза по сравнению с КОК на основе этинилэстрадиола. Эстетрол – единственный эстроген, обладающий селективностью в отношении мембранных эстрогеновых рецепторов: действует как антагонист эстрогена в присутствии эстрадиола в молочной железе, в связи с чем классифицируется как первый натуральный эстроген с избирательным действием в тканях (Natural Estrogen with Selective Tissue activity – NEST).

Следовательно, ряд позитивных фармакологических особенностей эстетрола обусловливают уникальный эндокринно-метаболический профиль КОК на основе Е4/ ДРСП, который детально продемонстрирован результатами исследования С. Klipping и соавт. (2021 г.), направленного на сравнительный анализ эндокринно-метаболических эффектов КОК на основе Е4/ДРСП, этинилэстрадиола/левоноргестрела (ЭЭ/ЛНГ) и ЭЭ/ДРСП [13]. В ходе исследования у всех женщин изучаемой когорты оценивали эндокринно-метаболические параметры, включающие влияние на белки печени, липидный профиль, а также УО. В этой связи мы представили краткую сводку основных эндокринно-метаболических эффектов эстетрол-содержащего КОК, доказанных в данном и других исследованиях (включая клинические испытания I и II фазы), представленную в формате удобных SMART-таблиц (табл. 1–4).

 

Таблица 1. Эндокринные эффекты КОК на основе Е4/ДРСП [13] Table 1. Endocrine effects of E4/drospirenone-based combined oral contraceptives (COCs) [13]
Параметр	Эффект	Комментарий
ФСГ и ЛГ	Незначительное повышение ФСГ (+30,5%) и отсутствие влияния на концентрацию ЛГ (-7,5%)	ФСГ и ЛГ снизились как при ЭЭ/ЛНГ (-84,0 и -92,0% соответственно), так и при ЭЭ/ДРСП (-64,0 и -90,0% соответственно)
Общий кортизол	Наименьшее и незначительное повышение концентрации стероида в сравнении с другими КОК (+26%)	Повышение концентрации при использовании КОК на основе ЭЭ и ЛНГ или ДРСП составило +109 и +107% соответственно
Индекс свободного кортизола	Наименьшее влияние на данный показатель	–
Примечание. ФСГ – фолликулостимулирующий гормон, ЛГ – лютеинизирующий гормон.

 

Таблица 2. Влияние КОК на основе Е4/ДРСП на белки печени [13–15] Table 2. Effects of E4/DRSP-based COCs on liver proteins [13–15]
Метаболический параметр	Эффект	Комментарий
Глобулин, связывающий половые стероиды	Незначительное повышение концентрации (+55%)	Повышение уровня глобулина, связывающего половые гормоны, на фоне использования ЭЭ/ДРСП и ЭЭ/ЛНГ составило +251 и +74% соответственно
Ангиотензиноген	Наименьшее повышение концентрации (+75%) в сравнении с КОК на основе ЭЭ	Повышение концентрации при использовании КОК на основе ЭЭ и ЛНГ или ДРСП составило +170 и +206,5% соответственно
Транскортин	Минимальное влияние на концентрацию маркера	Повышение концентрации при использовании КОК на основе ЭЭ и ЛНГ или ДРСП составило +152 и +140% соответственно
Тироксин-связывающий глобулин	Минимальное влияние на концентрацию маркера (+17%)	Повышение концентрации при использовании КОК на основе ЭЭ и ЛНГ или ДРСП составило +37 и +70% соответственно

 

Таблица 3. Влияние КОК на основе Е4/ДРСП на липидный профиль [13–15] Table 3. Effects of E4/DRSP-based COCs on lipid profile [13–15]
Параметр	Эффект	Комментарий
Триглицериды	Минимальное повышение (+24%) в сравнении с КОК на основе ЭЭ	Повышение концентрации при использовании КОК на основе ЭЭ и ЛНГ или ДРСП составило +28 и +65,5% соответственно
Липопротеины низкой плотности	Отсутствие значимого влияния на концентрацию	–
Липопротеины высокой плотности	Повышение концентрации на 4%	На фоне использования КОК на основе ЭЭ/ЛНГ отмечено повышение уровня липопротеинов высокой плотности на 8,5%, а при приеме КОК на основе ЭЭ/ДРСП – снижение уровня липопротеинов высокой плотности на 16%

 

Таблица 4. Влияние КОК на основе Е4/ДРСП на УО [13, 14] Table 4. Effects of E4/DRSP-based COCs on carbohydrate metabolism [13, 14]
Параметр	Эффект	Комментарий
Глюкоза плазмы натощак	Уровень показателя – стабильный	–
Инсулин	Уровень показателя – стабильный	–
HbA1C	Статистически значимое снижение показателей	Снижение уровня данных показателей демонстрирует позитивное влияние эстетрола на снижение уровня инсулинорезистентности
Инсулинорезистентность (индекс HOMA)
С-пептид
Примечание. HbA1C – гликированный гемоглобин.

 

Поскольку одним из наиболее важных вопросов для женщин при подборе КОК является отсутствие влияния на МТ, необходимо отметить результаты исследования D. Apter и соавт. (2017 г.), согласно которым использование КОК на основе 15 мг Е4 и 3 мг ДРСП в течение 6 циклов не оказывало значимого влияния на ИМТ женщин. Более того, у 1/3 (36,7%) пациенток после 6-го цикла отмечалось снижение МТ на 2 кг и более. Вместе с тем продемонстрировано, что общее качество жизни женщин на фоне использования КОК на основе Е4/ДРСП оказалось статистически значимо выше, чем при применении контрацептива на основе Е4/ЛНГ, что демонстрирует актуальность и сбалансированность комбинации эстетрола именно с ДРСП [16].

Еще одним позитивным метаболическим эффектом эстетрола является повышение минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Впервые данный эффект продемонстрирован в исследовании H. Coelingh Bennink и соавт. (2008 г.), согласно результатам которого доказано, что использование эстетрола способствовало реализации мультимодального остеопротективного эффекта за счет увеличения МПКТ и снижения уровня маркеров костной резорбции (сывороточного остеокальцина) [17]. Аналогичные результаты получены в исследовании J. Douxfils и соавт. (2023 г.), согласно которому использование эстетрола в различных дозировках (5–15 мг) в когорте пациенток постменопаузального возраста ассоциировано со значимым снижением маркеров костной резорбции, включая C-концевой телопептид коллагена I типа и сывороточный остеокальцин [14]. Соответственно, эстетрол кроме отмеченных эндокринно-метаболических эффектов значимо улучшает состояние здоровья и МПКТ.

Вместе с тем, как мы уже отметили, наиболее удачным «компаньоном» эстетрола в составе инновационного КОК является не менее уникальный гестаген ДРСП, также имеющий ряд эндокринно-метаболических преимуществ. В настоящее время ДРСП является единственным гестагеном-производным 17α-спиронолактона, активно используемого в рутинной практике за счет своей выраженной антиминералокортикоидной активности [18–20]. Следует подчеркнуть, что антиминералокортикоидная активность ДРСП в 8 раз превышает таковую у своего предшественника, а его стандартная дозировка в составе КОК (3 мг) соответствует 25 мг спиронолактона [21, 22]. Данный эффект является клинически значимым, поскольку столь выраженная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы способствует профилактике задержки жидкости и развития отеков, которые могут стать причиной «ложной» прибавки МТ на фоне использования КОК. Весьма интересным является влияние ДРСП на паттерны пищевого поведения. Так, по данным исследования L. Metz и соавт. (2022 г.), использование ДРСП в составе КОК способствует нормализации пищевых привычек у пациенток с расстройствами пищевого поведения, купированию гиперандрогении и перераспределению жировой клетчатки по женскому типу [3]. Главный антиадипогенный эффект ДРСП заключается в блокировании дифференцировки незрелых адипоцитов в зрелые и подавлении пролиферации адипоцитов, поскольку доподлинно известно, что именно альдостерон оказывает прямое воздействие на жировую ткань через большое количество минералокортикоидных рецепторов, экспрессированных на поверхности адипоцитов, что приводит к ускорению созревания последних и дальнейшему увеличению количества жировой ткани. Именно по этой причине ДРСП признан ключевым антиадипогеном с таким прямым антипролиферативным эффектом в отношении адипоцитов, как подавление образования новых жировых клеток.

Таким образом, сочетание эстетрола и ДРСП в составе инновационного КОК является крайне удачным, поскольку суммация фармакологических преимуществ данных компонентов характеризует КОК с эстетролом и ДРСП как первый в мире контрацептив с уникальным нейтральным эндокринно-метаболическим профилем [23–25].

Заключение

Резюмируя сказанное, важно отметить, что в настоящее время, к сожалению, в обществе по-прежнему значимы гормонофобные предрассудки о негативных эндокринно-метаболических эффектах КОК. Однако, с позиции доказательной медицины без тени сомнения установлено, что использование современных КОК не ассоциировано с негативным влиянием на эндокринно-метаболические параметры.

В 2022 г. в Российской Федерации зарегистрирован инновационный КОК на основе уникального эстрогена эстетрола и ДРСП (Эстеретта), который продемонстрировал свой благоприятный эндокринно-метаболический профиль: отсутствие негативного влияния на обмен углеводов и липидов, параметры инсулинорезистентности, а также ИМТ. Уникальный и доказанный благоприятный профиль метаболических паттернов способствует поддержанию высокого уровня качества жизни у женщин, нуждающихся в надежной контрацепции.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Mekan R. Orazov

Patrice Lumumba People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Author for correspondence.
Email: omekan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5342-8129

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Viktor E. Radzinsky

Patrice Lumumba People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: omekan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4956-0466

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS

Russian Federation, Moscow

Evgeny D. Dolgov

Patrice Lumumba People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: omekan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6709-5209

Clinical Resident

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files