Two-step therapy of infectious and inflammatory diseases: Clinician and lawyer views. A review

Full Text

Введение

Актуальность проблемы акушерских и гинекологических инфекций определяется их высокой распространенностью и выраженным неблагоприятным влиянием на репродуктивную функцию женщины, течение и исход беременности [1].

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) – воспалительные заболевания органов верхнего отдела женского репродуктивного тракта, включающие эндометрит, параметрит, сальпингит, оофорит, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит и их сочетание [2]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения на 2022 г. по всему миру ежегодно констатируется около 448 млн новых случаев ВЗОМТ, что составляет более 60% всех регистрируемых гинекологических заболеваний [3]. Главным образом ВЗОМТ возникают вследствие восходящей инфекции. Основными (абсолютными) патогенами являются Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Тrichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium – возбудители инфекций, передаваемых половым путем [2, 3]. Распространенность ВЗОМТ варьируется в зависимости от региона и возраста пациенток, при этом ВЗОМТ оказывают значительное влияние на здоровье подростков и взрослых во всем мире. Пик развития ВЗОМТ приходится на возраст 17–28 лет, что связано с сексуальной активностью и низкой частотой использования барьерной контрацепции [2, 4].

Кроме абсолютных патогенов у иммунокомпрометированных пациентов возбудителями ВЗОМТ могут выступать условно-патогенные микроорганизмы – Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Prevotella spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Streptococcus spp. и др. В ряде случаев этиологическим фактором является полимикробная ассоциация, которая в совокупности с частым эмпирическим назначением антибактериальных препаратов (АБП) способствует развитию антибиотикорезистентности. ВЗОМТ, как клинический синдром, связаны с неблагоприятными последствиями для репродуктивного здоровья: вторичным развитием бесплодия, высокой вероятностью возникновения внематочной беременности и хронических тазовых болей (ХТБ). Так, согласно исследованиям, проведенным среди женщин с клиническими признаками ВЗОМТ, в 54–70% случаев подтверждается эндометрит, в 20–89% – сальпингит [5]. В исследовании PEACH на ХТБ жаловались до 42% участниц, на бесплодие – примерно до 18% женщин с ВЗОМТ. Данные осложнения возникали чаще у пациенток с рецидивирующими случаями ВЗОМТ [6].

Хронический эндометрит (ХЭ) – заболевание, характеризующееся длительным, непрерывным, слабовыраженным воспалением эндометрия, которое сопровождается лимфоплазмоцитарной инфильтрацией стромы эндометрия. Эндометрий, подвергающийся ежемесячным циклическим изменениям, в норме инфильтрирован широким спектром иммунокомпетентных клеток, в том числе NK-клетками, макрофагами и Т-клетками. Плотность и состав данных клеток циклически меняются в течение менструального цикла. Считается, что колебания количества локальных подтипов лейкоцитов способствуют ремоделированию тканей, что делает эндометрий восприимчивым к инфекциям [7]. ХЭ вызывают E. coli, Streptococcus, Enterococcus, Staphylococcus, Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum, G. vaginalis, Proteus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium, Yeasts (Saccharomyces и Candida spp.), Mycobacterium tuberculosis [8]. Лечение ХЭ заключается в приеме пероральных АБП на основании результатов бактериального посева и окрашивания по Граму аспирационного биоптата эндометрия. В ряде случаев после проведенной антибактериальной терапии (АБТ) возникает необходимость в повторной аспирационной биопсии эндометрия. Не существует определенного режима приема АБП при этом заболевании.

Вагиниты. Согласно проекту клинических рекомендаций (КР) Минздрава России от 2024 г. «Воспалительные болезни шейки матки, влагалища и вульвы», размещенному на сайте Российского общества акушеров-гинекологов, вагиниты подразделяются на следующие виды:

1) аэробный вагинит (АВ) – воспаление слизистой оболочки влагалища вследствие нарушения микробиоценоза влагалища, которое возникает в результате воздействия аэробных и факультативно-анаэробных условно-патогенных бактерий;

2) кандидозный вульвовагинит (КВВ) – воспаление влагалища и преддверия влагалища, вызванное дрожжевыми грибами рода Candida;

3) десквамативный воспалительный вагинит – хроническое заболевание влагалища неизвестной этиологии и патогенеза, которое, вероятно, является более тяжелой формой АВ;

4) смешанный вагинит (СВ), который сопровождается одновременным присутствием как минимум 2 этиологических агентов, вызывающих симптомы и признаки вагинита [2].

Как отмечено в документе, наиболее часто СВ обусловлен сочетанием КВВ с бактериальным вагинозом (БВ). Типичными комбинациями этиологических факторов при СВ являются T. vaginalis на фоне БВ, а также АВ и КВВ. Смешанный вагинит обычно сопровождается образованием полимикробных биопленок.

БВ – одно из распространенных состояний, которое серьезно влияет на качество жизни женщин. БВ характеризуется увеличением количества выделений из влагалища, которые обычно сопровождаются специфическим неприятным запахом. Считается, что G. vaginalis связана с возбудителями БВ и, как показано в нескольких исследованиях, образует полимикробные биопленки на эпителии влагалища, усиливает экспрессию различных факторов вирулентности [9–11].

Проблема антибиотикорезистентности и неэффективности АБТ

По современным данным Международного центра по контролю за заболеваниями (Center for Disease Control – CDC), возбудители 65–80% бактериальных инфекций ассоциированы с их способностью образовывать биопленки – микробный консорциум, заключенный во внеклеточный матрикс. Образование биопленок микробными сообществами сопряжено с высокой выживаемостью микроорганизмов даже в неблагоприятных условиях, в том числе при воздействии антимикробных препаратов как селективного, так и неселективного действия. В настоящее время предлагается множество терапевтических подходов, направленных на борьбу с полимикробными биопленками. Разработаны методы, ингибирующие формирование биопленки и/или приводящие к деструкции зрелой биопленки. Так, применение бактериофагов, бактериоцинов, обработка бактериальной биопленки ферментами – биологические методы, показавшие эффективность для подавления функционирования биопленки.

Внеклеточный матрикс в биопленке играет ключевую роль при формировании лекарственной устойчивости. Высокой специфичностью воздействия на биопленки обладают некоторые ферменты, способные разрушать внеклеточный матрикс и прерывать связи между микроорганизмами, тем самым препятствующие дальнейшему функционированию биопленки [12]. Ферменты, способные гидролизовать компоненты биопленки, обладают антимикробной активностью [13]. Степень ингибирования биопленки может достигать 75–78%, что является критерием перспективности данной стратегии [14]. Так, в исследовании А.В. Устюжанина и соавт. (2024 г.) показано, что совместное применение АБП и препарата Вобэнзим, содержащего комплекс ферментов, способствует лучшей эрадикации патогенных микроорганизмов, снижает антибиотикорезистентность за счет деструкции сформировавшихся биопленок и нивелирует пленкообразующую способность условно-патогенных возбудителей [15].

Особенности течения воспалительного процесса в органах малого таза

В ряде случаев при ВЗОМТ, ХЭ, вагинитах, инфекциях мочевыводящих путей основным звеном патогенеза выступает хроническое воспаление, проявляющееся инфильтрацией мононуклеарами (лимфоцитами и макрофагами) структур репродуктивного тракта. Ввиду длительной персистенции инфекционного агента и стимуляции иммунокомпетентных клеток в ткани не происходит перехода активного воспаления в фазу регенерации, а также нарушаются регуляторные механизмы локального гомеостаза, что формирует каскад вторичных повреждений. При хроническом воспалении возникает состояние вторичного иммунодефицита – снижение эффективности гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Наблюдаются угнетение Т-зависимых иммунных реакций (снижение содержания Т-хелперов, Т-супрессоров), селективная недостаточность количества В-лимфоцитов, гиперпродукция иммуноглобулина (Ig)M, торможение поглотительной и метаболической активности фагоцитов [16]. Из-за хронической активации клеточных и гуморальных воспалительных реакций повышается выработка цитокинов и других биологически активных веществ, обусловливающих нарушения микроциркуляции, экссудацию и отложение фибрина, вследствие чего формируются соединительнотканные фиброзные спайки [17], которые зачастую способствуют развитии ХТБ и бесплодия. В научных публикациях и КР, посвященных ВЗОМТ, описано множество тактик их лечения, целью которых является эрадикация инфекционного агента [2, 18–20], однако зачастую проведение исключительно АБТ не позволяет достичь полного восстановления репродуктивного здоровья пациенток. В современных исследованиях по изучению этиологии и патогенеза ВЗОМТ подчеркнута важная роль иммунной и эндокринной систем, нарушений гемодинамики и микроциркуляции органов малого таза, определяющих не только местный характер воспалительного процесса и особенности течения хронического воспаления, но и подходы к его лечению.

Соответственно, пациенткам с ВЗОМТ показана комплексная противовоспалительная терапия, влияющая на основные последствия хронического воспаления, в частности нормализующая иммунные реакции, усиливающая фагоцитоз и местную ферментативную активность, обратное развитие воспалительных инфильтратов, улучшающая реологические свойства крови и микроциркуляцию, уменьшающая выраженность отека тканей, ускоряющая обменные процессы и репарацию с предупреждением фиброзного перерождения тканей и образования спаечного процесса, нормализующая биоценоз репродуктивного тракта и мочевыводящих путей [21, 22].

Применение пероральных форм протеолитических ферментов

Вобэнзим® и Флогэнзим® – комбинированные лекарственные препараты (ЛП), содержащие комплекс протеолитических ферментов растительного и животного происхождения, механизм действия которых основан на системном противовоспалительном и фибринолитическом действии. При поступлении в организм ферменты начинают поступать в кровоток в тонком отделе кишечника. Оба препарата включают трипсин животного происхождения, расщепляющий белковые детриты, фибрин и воспалительные медиаторы, что, соответственно, способствует уменьшению выраженности отека, боли и воспаления. Бромелайн из зеленых стеблей ананаса обладает протеолитической и противовоспалительной активностью, а рутин – биофлавоноид с антиоксидантными свойствами – усиливает действие ферментов и нормализует проницаемость сосудов.

Протеазы препаратов воздействуют на организм системно и проявляют иммуномодулирующее, противовоспалительное, антиагрегантное, фибринолитическое, противоотечное и вторично анальгезирующее действие (ЛП Флогэнзим также характеризуется тромболитическим действием)¹². Противовоспалительный эффект достигается за счет расщепления медиаторов воспаления (кининов, брадикинина), уменьшения отека благодаря расщеплению фибрина и нормализации проницаемости стенок сосудов, потенциальной модуляции иммунного ответа и антиоксидантного действия рутина.

Вобэнзим представляет собой комбинацию 7 энзимов (бромелаина, папаина, трипсина, химотрипсина, амилазы, липазы, панкреатина) и рутозида тригидрата. Ускоряя распад медиаторов воспаления, препарат способствует нормализации активности системы комплемента, осуществляет стимуляцию и регуляцию уровня функциональной активности моноцитов-макрофагов, естественных киллерных клеток, активизирует противоопухолевый иммунитет, регулирует уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, уровень Ig и антител. Препарат, обладая ферментативным действием, ускоряет резобцию токсических продуктов и некротизированных тканей, улучшает трофику тканей, способствует уменьшению воспалительного отека и улучшению проникновения ЛП в очаг воспаления, повышает концентрацию АБП в очаге инфекции, что в свою очередь повышает эффективность их применения. Энзимы, входящие в состав препарата Вобэнзим, снижают риск нежелательных явлений АБТ, корректируют дисбиотические процессы, способствуют поддержанию нормоценоза [23]. Фибринолитическое действие ферментов предотвращает тромбообразование и улучшает микроциркуляцию, способствуя доставке кислорода и питательных веществ в ткани, удалению продуктов метаболизма.

Препарат Флогэнзим представляет собой комбинацию двух высокоактивных протеолитических энзимов растительного и животного происхождения (бромелаин и трипсин) и ангиопротектора рутозида тригидрата в бόльших концентрациях по сравнению препаратом Вобэнзим, благодаря чему он показан пациентам в послеоперационном периоде для улучшения регенерации тканей, исходов операции и с целью предупреждения развития осложнений. Энзимы препарата положительно влияют на микроциркуляцию, доставку кислорода и питательных веществ в поврежденные ткани, снижают выраженность воспаления в очаге повреждения, способствуют поддержанию физиологического процесса регенерации и ускорению восстановления функции органов и тканей².

Эффективность препарата Флогэнзим в гинекологической практике показана в исследованиях [24].

Анализ имеющейся литературы показывает, что Вобэнзим эффективен в комплексной терапии ВЗОМТ и их последствий, в частности препарат сокращает сроки клинического выздоровления и продолжительность госпитализации, снижает риск рецидивов острого воспаления и повышает шансы на спонтанное деторождение в дальнейшем [25].

Согласно проспективному многоцентровому исследованию Ю.Э. Доброхотовой и соавт. [26] лечение препаратом Вобэнзим® в комбинации с АБП у пациенток с неспецифическим цервицитом в сочетании с эктопией шейки матки снижает выраженность симптомов и их продолжительность, а также способствует восстановлению микробиоценоза. По результатам кольпоскопического и цитологического исследований установлено, что Вобэнзим способствует снижению числа симптомов, относящихся к критериям воспалительного и диспластических процессов.

Эффективность применения препарата Вобэнзим проанализирована коллегами-урологами в систематическом обзоре с метаанализом с включением данных 1292 пациентов с хроническим бактериальным простатитом. Комплексное лечение, в том числе препаратом Вобэнзим, в 11 раз увеличивает шансы полной эрадикации возбудителей хронического бактериального простатита и приводит к увеличению числа CD4- и CD8-лимфоцитов, повышению фагоцитарной активности лимфоцитов, уровня комплемента СH-100 и IgМ, G, А [27].

Показано, что при комбинированной терапии противомикробными препаратами и Вобэнзим® повышается эффективность терапии, уменьшается вероятность развития нежелательных и токсических эффектов химиотерапии, нормализуется состояние микробиоты кишечника [28].

Применение Флогэнзима в хирургической практике ассоциировано со снижением осложнений как в раннем, так и в отдаленном послеоперационном периоде. При использовании Флогэнзима в послеоперационном периоде у 716 пациентов зарегистрировано снижение выраженности болевого синдрома и отека, существенно уменьшен риск возникновения осложнений и развития спаечной болезни [29].

Несмотря на значительные позитивные результаты применения, системная энзимотерапия пока не включена в российские КР. Однако с учетом особой медико-социальной важности проблем бесплодия и ХТБ нам представляется оправданным рассмотреть возможность назначения ферментных препаратов в дополнение к стандартным рекомендациям.

Юридические аспекты применения Вобэнзим и Флогэнзим в качестве дополнительной терапии при воспалительных процессах

С 1 января 2022 г. КР приобрели особый статус и стали обязательными к применению (п. 3 ч. 1 ст. 37 Федерального закона [ФЗ] №323). Речь идет о КР нового поколения, которые разработаны и утверждены с 1 января 2019 г. по специальным правилам. Главными маркерами таких «законных» КР являются одобрение научно-практическим советом Минздрава России и размещение в рубрикаторе КР Минздрава России.

По проблеме воспалительных заболеваний женских тазовых органов разработаны 2 КР. Так, на 2021–2023 гг. принимались КР, согласно которым положения о профилактике упоминались в отдельном разд. 5 и касались профилактики самого заболевания, а не состояний (осложнений), которые возникают во время и после лечения заболевания. Данные КР учтены при формирования программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медпомощи на 2025 г.

24 сентября 2024 г. в рубрикаторе КР размещены новые КР «Воспалительные болезни женских тазовых органов», которые применяются начиная с 1 января 2025 г., а в программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи они будут учтены только с 2026 г. В данном документе, в отличие от ранее действовавшего, кроме раздела профилактики, который касается только профилактики самого заболевания, профилактика послеоперационных осложнений упоминается в разделе «Медицинская реабилитация». В приведенных КР речь о профилактике послеоперационных осложнений ведется исключительно в контексте реабилитационных мероприятий и касается раннего послеоперационного периода, а также только немедикаментозной реабилитации (физиотерапевтических вмешательств) [20].

Раздел о профилактике предусмотрен проектом КР «Воспалительные болезни шейки матки, влагалища и вульвы» (проект на 2024 г.), где прямо указано, что профилактические меры направлены на предупреждение заболеваний, которым посвящены данные КР. Никаких иных положений о профилактике осложнений, в том числе в разделе медицинской реабилитации, в проекте нет [2].

Иными словами, в приведенных КР речь идет о профилактике ВЗОМТ и воспалительных болезней шейки матки, влагалища и вульвы. Указанные положения не касаются профилактики осложнений указанных нозологий, многие из которых являются отдельным состоянием и имеют отдельный код Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Следовательно, по правилам ч. 3 ст. 37 ФЗ №323 в отношении таких состояний должны быть разработаны отдельные КР. Так, спаечная болезнь имеет отдельный код МКБ-10 – N73.6, а нарушения микроциркуляции можно отнести к коду МКБ-10 I79.8. В рубрикаторе КР отсутствуют КР по данным состояниям.

Если отсутствуют КР, утвержденные в соответствии с требованиями ст. 37 ФЗ №323, то применяются иные научные источники, например практические рекомендации профессиональных сообществ и прочие документы. Возможность использования иных научных источников, кроме КР, подтверждена судебной практикой (постановлением Восьмого Арбитражного апелляционного суда от 3 февраля 2022 г. №А75-6772/2021, решением Арбитражного суда Архангельской области от 10 ноября 2022 г. №А05-567/2022), несмотря на то что такие послабления законодательными актами не предусмотрены. Соответственно, при решении вопроса о назначении ЛП лечащий врач может опираться на научные источники.

Особенно актуально то, что, согласно ч. 2 ст. 70 ФЗ №323, лечащий врач организует своевременное квалифицированное обследование и терапию пациента, предоставляет информацию о состоянии его здоровья.

Согласно профессиональному стандарту врача акушера-гинеколога, утвержденному приказом Минтруда России от 19 апреля 2021 г. №262н, трудовыми действиями при исполнении такой трудовой функции, как назначение и проведение лечения пациенткам с гинекологическими заболеваниями, в период беременности, послеродовой период, после прерывания беременности, являются профилактика и лечение осложнений, побочных действий, нежелательных реакций, в том числе серьезных и непредвиденных, возникших у пациенток в период беременности, в послеродовой период, после прерывания беременности, с гинекологическими заболеваниями и доброкачественными диффузными изменениями молочных желез в результате медицинских вмешательств, в том числе хирургических, применения ЛП, медицинских изделий, немедикаментозной терапии. Для приведенной трудовой функции необходимо знание принципов профилактики и лечения осложнений, побочных действий, нежелательных реакций, в том числе серьезных и непредвиденных, возникших в результате медицинских вмешательств, в том числе хирургических, применения ЛП, медицинских изделий, немедикаментозной терапии у пациенток в период беременности, родов, послеродовой период, после прерывания беременности, с гинекологическими заболеваниями и доброкачественными диффузными изменениями молочных желез.

Необходимость соблюдения лечащими врачами профессиональных стандартов в части требований профилактики и лечения осложнений подтверждена судебной практикой (постановлением Заволжского районного суда г. Ульяновска Ульяновской области от 13 мая 2020 г. №1-303/2020).

Таким образом, исходя из анализа указанных норм, следует, что на лечащем враче лежит обязанность проводить не только терапию, но и профилактику осложнений.

Заключение

Инфекционно-воспалительные заболевания широко распространены и имеют серьезные последствия для репродуктивного здоровья женщин. Ранняя диагностика и адекватная терапия, основанная на определении этиологического агента, учитывающая возможность полимикробной инфекции и развития антибиотикорезистентности, являются ключевыми факторами в профилактике осложнений.

Лечащему врачу необходимо проводить профилактику и терапию осложнений в силу установленных требований действующего законодательства РФ (согласно ФЗ №323, профессиональным стандартам).

Мы полагаем, что лечащий врач может назначить ЛП, если не приняты КР или стандарты медицинской помощи. В ситуации с ЛП Вобэнзим и Флогэнзим необходимо исходить из цели использования. Если целью является профилактика осложнений, в отношении которых не приняты КР, то указанные препараты могут быть назначены лечащим врачом, при этом решение врачебной комиссии не требуется. Применение возможно, например, с целью профилактики такого состояния, как спаечная болезнь, или нарушения микроциркуляции.

Для улучшения исходов заболевания и повышения качества жизни пациенток необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение патогенеза инфекционно-воспалительных заболеваний, особенно ВЗОМТ, и разработка новых методов лечения и профилактики, в том числе осложнений.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

 

¹ Вобэнзим. Инструкция по медицинскому применению препарата. Режим доступа: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1c1cd135-019e-4be4-b0ec-af7c7c815fb8. Ссылка активна на 05.01.2025.

² Флогэнзим. Инструкция по медицинскому применению препарата. Режим доступа: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1d79080e-f39d-4a10-8493-3b8503b1447f. Ссылка активна на 05.01.2025.

About the authors

Inna A. Apolikhina

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: i_apolikhina@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-4581-6295

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

Liana A. Tarnaeva

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: i_apolikhina@oparina4.ru
ORCID iD: 0009-0006-7500-7516

obstetrician-gynecologist, Graduate Student

Russian Federation, Moscow

Elina Z. Latfullina

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: i_apolikhina@oparina4.ru
ORCID iD: 0009-0004-6586-7788

Medical Resident

Russian Federation, Moscow

Polina G. Gabay

Faculty of Medical Law LLC; Foundation for the Support of Anticancer Organizations “Together Against Cancer”; National Analytical and Expert Center for Healthcare ANO; Federal Research and Clinical Center of Medical Rehabilitation and Balneology

Email: i_apolikhina@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-0388-1304

Cand. Sci. (Law)

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow; Moscow

References

Supplementary files