Комбинированные оральные контрацептивы, содержащие эстетрол: снижение риска тромбоза и другие преимущества

Полный текст

Введение

Современные демографические тенденции в Российской Федерации, странах Европы и Северной Америки характеризуются снижением темпов прироста и изменением возрастной структуры населения. По прогнозам демографов, глобальная рождаемость в мире уменьшится до 2,1 рождения на 1 женщину уже к 2050 г., что однозначно демонстрирует резкое снижение общего коэффициента рождаемости, определяемого как число детей, рожденных на 1 женщину, дожившую до конца детородного возраста (15–49 лет). Ожидается, что численность мирового населения достигнет пика примерно к 2064 г., после чего последует устойчивое снижение этого показателя, и, предположительно, к 2050–2100 гг. население многих стран сократится более чем на 50% [1].

В настоящее время в большинстве стран Европейского и Северо-Американского континентов немалое число женщин репродуктивного возраста откладывают рождение 1-го ребенка на возраст 28–30 лет, а основной вклад в рождаемость вносят женщины в возрасте 30–34 лет, что в первую очередь связано с немедицинскими причинами: стремлением получить достойное образование, построить карьеру, обеспечить для семьи необходимую материальную базу, а также естественным желанием разделить материнство с партнером [2]. Очевидно, это можно считать новой моделью календаря рождений и для РФ [3]. Современная эффективная контрацепция является важным элементом сохранения репродуктивного здоровья, предоставляя женщинам возможность контролировать фертильность и принимать осознанные решения о планировании семьи, тем самым реализовывать свой репродуктивный выбор и репродуктивное право [4, 5].

Эстрогенный компонент комбинированных оральных контрацептивов и его роль

Одним из наиболее распространенных и эффективных методов контрацепции являются комбинированные оральные контрацептивы (КОК), представляющие собой большую и весьма разнообразную группу препаратов, содержащих синтетические аналоги эстрогенов и прогестинов. Наиболее распространенным эстрогенным компонентом, входящим в состав традиционных КОК, является синтетический эстроген – этинилэстрадиол (ЭЭ), который регулирует циклические изменения эндометрия и предотвращает межменструальные кровянистые выделения [6]. Несмотря на простоту, удобство и высокую эффективность использования КОК, немалая часть женщин, использующих этот метод, предъявляет жалобы на неудовлетворительную переносимость препаратов, что нередко становится причиной для отмены гормональной контрацепции. Наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ) при приеме КОК остаются ациклические маточные кровотечения, снижение либидо, чувство нагрубания молочных желез (МЖ), эмоциональная лабильность [7–11]. Возможной причиной отказа от приема КОК является опасение по поводу повышения риска тромботических событий. Стоит отметить, что ЭЭ, который используется в большинстве КОК, действительно способен стимулировать продукцию ряда белков печени, среди которых находятся факторы коагуляционной активности, в связи с чем увеличивается вероятность сердечно-сосудистых нежелательных эффектов, включая венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) [8, 12, 13]. Поэтому возникла необходимость разработки альтернативных решений, таких как использование аналогов натуральных тканеспецифичных эстрогенов (natural estrogens with selective tissue activity – NEST), один из представителей которых – эстетрол (Э4) [14–16].

Характеристика фармакологического профиля Е4

Э4 представляет собой уникальный природный эстроген, выделяемый печенью плода во время беременности [14]. Недавние исследования продемонстрировали, что это мощный, перорально биодоступный, селективный модулятор эстрогеновых рецепторов. Он обладает рядом особенностей, отличающих его от традиционных синтетических эстрогенов, используемых в гормональной терапии и контрацепции [17].

В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что E4 ведет себя как агонист эстрогена во всех исследованных тканях, т.е. костях, влагалище, миометрии, эндометрии и мозге, и он эффективен в подавлении овуляции за счет снижения концентрации фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона в плазме крови. В естественных условиях Е4 образуется в печени эмбриона человека, для клинического использования его синтезируют из растительных источников. E4 образуется только во время беременности и поступает в кровеносную систему женщины через плаценту [18]. Во время беременности концентрация E4 в плазме матери увеличивается и к окончанию беременности превышает 1 нг/мл. На момент родов уровень E4 в плазме крови плода почти в 20 раз выше, чем у матери. После родов уровень Е4 в плазме быстро становится неопределяемым. В настоящее время физиологическое значение E4 во время беременности остается до конца неизвестным [19].

Основное преимущество E4 заключается в его избирательной активности относительно различных типов тканей. Этот механизм обеспечивает минимальное влияние на важнейшие органы и системы организма, снижая риски возникновения неблагоприятных последствий приема препарата.

Взаимодействие E4 с рецепторами

E4 обладает низкой или умеренной аффинностью к α- и β-рецепторам эстрогена (ERα и ERβ соответственно), при этом аффинность к ERα в 4–5 раз превышает аналогичный показатель для ERβ [20], уникальным профилем активации ERα: он активирует ядерные ERα, но является антагонистом мембранных ERα, в отличие от других эстрогенов, которые активируют оба типа рецепторов [14, 16]. Кристаллические структуры домена связывания лиганда ERα, в свою очередь, связанного с 17β-эстрадиолом (E2) и E4, очень похожи, как и их способность активировать 2 функции активации AF-1 и AF-2 и привлекать коактиватор SRC3. Введение высоких доз E4 in vivo стимулировало экспрессию генов матки, пролиферацию эпителия и предотвращало атерому, т.е. 3 признанных действия ядерного ERα [21].

Таким образом, E4 влияет на рецепторы ERα не так же, как все другие эстрогены. На основании уникального фармакологического профиля его можно считать первым аналогом NEST [16]. NEST-активность E4 обусловлена его уникальным двойным механизмом действия. Такая селективность способствует снижению типичных побочных эффектов классических синтетических эстрогенов, таких как ЭЭ, уменьшая вероятность образования тромбов и изменений в липидном спектре крови.

Наиболее важные эффекты, связанные с эстрогенами (класс-эффекты), и особенности E4 приведены в табл. 1.

 

Таблица 1. Класс-эффекты и особенности E4 [20]

Table 1. Class effects and features of E4 [20]

Ткань/орган (задействованные рецепторы)	Действие эстрогенов (класс-эффекты)	Дифференциальная характеристика E4
Костная ткань (ERα, ERβ)	Обновление и рост костей, профилактика остеопороза	Дозозависимое снижение остеокальцина, биомаркеров резорбции костной ткани
Мозг (ERα, ERβ)	Нейропротекция, болевая чувствительность, торможение воспаления, память	Активация ERα
Жировая ткань (ERα, ERβ)	Адипогенез	Ингибирование ERα
	Метаболизм жировой ткани	Предотвращает увеличение веса и стеатоз, увеличивает расход энергии (наблюдения на животных)
МЖ (ERα, ERβ)	Пролиферация тканей (нормальных и опухолевых)	Ингибирование пролиферации (в присутствии Е2), антиэстрогенное действие на клетки РМЖ
Сердце (ERα, ERβ)	Кардиопротективное действие	Активация ERα
Печень (ERα)	Синтез холестерина, синтез факторов свертывания крови	Минимальный эффект: минимальное вмешательство в клетки печени и метаболизм лекарственных препаратов, минимальное влияние на факторы свертывания крови и триглицериды
Яичники (ERα, ERβ)	Рост фолликула	Ингибирование роста фолликула, предотвращение овуляции
Матка (ERα)	Пролиферация эндометрия	Активация ERα
Сосуды (ERα, ERβ)	Вазодилатация, профилактика атеросклероза	Активация ERα, вазодилатация, профилактика атеросклероза

 

Влияние E4 на систему гемостаза

Хотя точные механизмы, лежащие в основе модуляции параметров гемостаза эстрогенами, до конца не изучены, несколько исследований показывают, что метаболизм эстрогенов может быть связан с более высоким риском ВТЭО у женщин, получающих терапию эстрогенами. Повышенный риск ВТЭО имеют женщины, использующие пероральную, но не трансдермальную форму эстрогенов. Это позволяет предположить, что может быть задействован эффект первого прохождения через печень пероральных эстрогенов [14].

Печень играет важную роль в процессах гемостаза, поскольку является основным источником большинства факторов свертывания крови, антикоагулянтных белков и компонентов фибринолитической системы [22]. Использование КОК вызывает изменения в плазменных уровнях почти всех белков, участвующих в коагуляции и фибринолизе. Эти изменения можно считать относительно незначимыми при измерении по отдельности, но они могут иметь сверхаддитивный эффект, приводящий к прокоагуляционному состоянию и повышению риска ВТЭО. При приеме КОК наблюдается повышение факторов коагуляции II, V, VII, VIII, IX, X, XI и XII и фактора фон Виллебранда, а также уровней фибриногена, с одной стороны. С другой стороны, уровни антитромбина, белка S и ингибитора пути тканевого фактора 3 белков, вносящих вклад в антикоагулянтную систему, снижаются. Что касается фибринолиза, наблюдается повышение уровней плазминогена, но снижение уровней антигенов тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена-1. Повышение уровней FII, FVIII или FX и/или снижение уровня протеина S и ингибитора пути тканевого фактора также связаны с резистентностью к активированному протеину C [23–25].

Повышение резистентности к активированному протеину С – это один из возможных факторов негативного влияния КОК с высокой эстрогенностью на риск ВТЭО [26]. Пероральная терапия эстрогенами приводит также к существенному повышению концентрации эстрона (E1) в плазме, а уровни E1 коррелируют с пиковой генерацией тромбина [14]. Таким образом, влияние E1, основного метаболита перорального E2, на генерацию тромбина может объяснить более высокий риск тромбообразования, наблюдаемый у женщин, использующих пероральную терапию эстрогенами [27]. Поскольку E4 не превращается обратно в E1, метаболические особенности E4 могут подтверждать его меньшее влияние на баланс гемостаза по сравнению с другими эстрогенами [14].

В исследованиях показано, что сочетание 15 мг E4 с 3 мг дроспиренона (ДРСП) не влияет на генерацию тромбина по сравнению с продуктами, содержащими ЭЭ, которые, как в сочетании с левоноргестрелом, так и с ДРСП, способны увеличивать выработку прокоагулянтных факторов и снижать выработку антикоагулянтных, переводя пациента в протромботическое состояние. Продукты, содержащие ЭЭ, таким образом, создают протромботическую среду, в отличие от E4, который демонстрирует нейтральный профиль гемостаза [23].

Другое исследование показало, что риск тромбообразования может модулироваться экспрессией ферментов CYP, участвующих в печеночном метаболизме эстрогенов. Носители полиморфного варианта CYP3A5*1 демонстрируют высокую экспрессию CYP3A5 и представляют более высокий риск тромбоза при приеме оральных эстрогенов по сравнению с неносителями [28]. Это говорит о том, что образование гидроксилированных производных эстрогена может быть связано с увеличением синтеза факторов свертывания крови в печени. Отсутствие главенствующей роли в метаболизме E4 ферментов CYP является еще одной особенностью, объясняющей меньшее, чем у других эстрогенов, влияние на систему гемостаза [14].

В исследовании M. Didembourg и соавт. сравнивалась частота тромботических событий при приеме КОК, содержащих ЭЭ, эстрадиол и E4. Самая высокая частота тромботических событий наблюдалась для комбинации «ЭЭ – ДРСП» (0,76), а сама низкая – для комбинации «E4 – ДРСП». Интересно, что комбинация «E4 – ДРСП» показала такую же частоту тромботических событий, как ДРСП изолированно (0,07). Авторы отмечают, что комбинация «E4 – ДРСП» имеет наименьшее влияние на резистентность к активированному протеину C по сравнению с комбинациями «ЭЭ – ДРСП» и «ЭЭ – левоноргестрел» [29].

Схожие результаты были получены и C. Kluft и соавт.: комбинация «E4 – ДРСП» имела низкое влияние эстрогена по сравнению с комбинацией «ЭЭ – ДРСП» на систему гемостаза, которое оценивалось с помощью определения концентрации в плазме глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), ангиотензиногена и 12 маркеров гемостаза. Влияние 10 мг E4 в сочетании с ДРСП на ГСПГ и ангиотензиноген составило 15–20% от влияния комбинации «ЭЭ – ДРСП» [30]. Минимальное влияние на ГСПГ, белки-переносчики и систему гемостаза продемонстировано и в других исследованиях [26, 31].

В исследовании M. Montt-Guevara и соавт. [32] был сделан вывод о том, что E4 способен регулировать систему фибринолитических белков в эндотелиальных клетках, что может иметь потенциальные позитивные последствия для локального контроля свертывания крови и ремоделирования сосудов. J. Douxfils и соавт. показали, что влияние на параметры гемостаза КОК, содержащего 15 мг E4/3 мг ДРСП, менее выражено, чем эффекты КОК, которые содержат ЭЭ/левоноргестрел или ЭЭ/ДРСП. Авторы подчеркивают, что именно выбор эстрогена модулирует эффекты КОК на параметры гемостаза [33].

В настоящее время существует мнение о том, что Е4 имеет положительное влияние на сердечно-сосудистую систему и, возможно, снижает риск атеросклероза, так как, активируя мембранный ЭРα эндотелиальных клеток сосудов, вызывает усиление синтеза продукции оксида азота, улучшает эластичность артериальной стенки, ускоряет репаративные процессы в эндотелии. На фоне приема Е4/ДРСП не выявлено клинически значимых изменений средних величин систолического, диастолического давления и частоты сердечных сокращений по сравнению с исходными показателями в течение наблюдаемого периода [17]. Однако стоит обратить особое внимание на то, что, несмотря на подтвержденное в исследованиях меньшее влияние E4 на систему гемостаза, критерии приемлемости назначения КОК с E4 в текущий момент такие же, как и для других КОК, поэтому его не рекомендуют назначать пациенткам из группы высокого риска тромботических событий [34].

Антипролиферативные свойства E4

За последние два десятилетия безопасность КОК для тканей МЖ много обсуждалась в научной литературе. В целом риск рака МЖ (РМЖ), связанного с КОК, остается низким. Интересно, что небольшое увеличение риска, которое наблюдается при приеме КОК, исчезает через 10 лет или более после прекращения приема, что подчеркивает, что эстрогены способствуют росту уже существующих клеток РМЖ, а не вызывают канцерогенез МЖ [35].

В недавней публикации подчеркивается, что в дополнение к пути геномного ERα путь MISS-ERα также играет роль в обеспечении межклеточной коммуникации во время развития МЖ. Поскольку E4 характеризуется как антагонист и агонист пути MISS в зависимости от ткани, важно полностью охарактеризовать молекулярное воздействие E4 на биологию МЖ. При РМЖ доклинические и клинические исследования показали, что формулы E4 оказывают как проопухолевые, так и проапоптотические эффекты в зависимости от дозы и от того, сочетается ли он с эндо- или экзогенным E2. Молекулярные механизмы, приводящие к антиэстрогенному действию E4 в частности, еще предстоит полностью выяснить [36, 37].

На ткани опухоли МЖ E4 действует как антагонист эстрогена в присутствии E2. Антагонистический эффект E4 в МЖ был дополнительно подтвержден недавним доклиническим исследованием, которое проведено с участием женщин с РМЖ. Обнаружено, что E4 снижает пролиферацию клеток РМЖ. Ограниченные клинические исследования, проводимые у больных с прогрессирующим, резистентным к антиэстрогенам распространенным РМЖ, ранее получавших интенсивную терапию, со стадией 1В и 2А, демонстрировали безопасную и хорошо переносимую дозу Е4 20–30 мг. Из 9 пациенток противоопухолевый эффект был отмечен у 5, кто прошел 12-недельный курс терапии [31, 38]. Эти особенности могут указывать на будущую роль E4 как селективного модулятора рецепторов эстрогена, но с меньшими побочными эффектами, чем у тамоксифена (такими как приливы, тошнота, гипертония, тромбоэмболические события, гиперплазия эндометрия) [17, 39].

Следовательно, результаты как доклинических, так и клинических исследований показывают, что использование Е4 в качестве гормональной контрацепции не оказывает отрицательного воздействия на МЖ. A. Gallez и соавт. пришли к заключению, что E4 можно считать «другом» МЖ, даже в сочетании с прогестероном или ДРСП, учитывая его роль для защиты эндометрия женщин, не подвергшихся гистерэктомии, поскольку он остается нейтральным на доклинических моделях РМЖ в дозе, которая используется в КОК, а также в дозе, которая эффективна для предотвращения приливов при использовании Е4 в качестве компонента менопаузальной гормонотерапии. Однако в высокой дозе E4 остается «врагом» МЖ, что подчеркивает важность проявления крайней осторожности при определении дозы [40].

Влияние E4 на метаболический профиль женщин

Применение гормональной терапии, в том числе и гормональной контрацепции, может иметь существенное влияние на метаболический профиль, особенно у женщин, имеющих факторы риска. ЭЭ как эстрогенный компонент, входящий в состав классических оральных контрацептивов, увеличивает синтез различных белков печени, негативно влияет на углеводный обмен, усугубляя инсулинорезистентность [41]. Уменьшение дозы эстрогенного компонента, выбор в пользу аналогов натуральных эстрогенов, а также использование метаболически нейтральных прогестинов позволяют минимизировать отрицательное метаболическое воздействие. Использование E4 позволило увидеть ограниченное влияние на функцию печени, а также на метаболические параметры (уровни липопротеинов, триглицериды). При оценке влияния КОК с E4 на метаболический профиль, а также в процессе исследований по поиску безопасной схемы и дозы у здоровых женщин репродуктивного возраста не наблюдалось существенных изменений по сравнению с исходным уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности, общего холестерина, соотношения холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности, липопротеина А. Изменения концентрации белков печени (С-реактивного белка, глобулина, связывающего тироксин, и глобулина, связывающего кортизол) были минимальны, что также подтверждало незначительное эстрогенное влияние [42]. Параметры углеводного обмена, включая глюкозу, инсулин, С-пептид, гликозилированный гемоглобин, практически не изменялись, что интерпретировалось как минимальное влияние на гликемический профиль [43]. Прием КОК с 15 мг E4 и ДРСП способствует хорошему контролю веса: 36,7% женщин потеряли 2 кг или более после 6 мес приема указанных препаратов [44].

Исследование, включавшее анализ различных маркеров состояния костной ткани – минеральной плотности кости, минерализации тел позвонков от LIII до LV, прочности против биомеханических повреждений, уровня остеокальцина сыворотки крови – показало благоприятное воздействие Е4 на костную ткань [17].

Влияние E4 на нервную систему

Другие исследования свидетельствуют о нейропротективном эффекте E4 в отношении центральной нервной системы [45]. Так, у крыс, перенесших овариэктомию, на фоне применения Е4 отмечено увеличение экспрессии аллопрегнанолона и β-эндорфина в сыворотке крови и индукция различных областей головного мозга, включая гипофиз, кору лобных долей и гиппокамп. Сочетанное применение E4 и эстрадиола продемонстрировало снижение экспрессии этих нейростероидов. Ряд исследований показал эффективное влияние Е4 на биомаркеры повреждения головного мозга – глиальный фибриллярный белок в крови и кальцийсвязывающий белок S100B. Наличие свободных фенольных гидроксильных групп защищает от окислительного стресса, а их большее количество позволяет оказывать более сильное антиоксидантное действие по сравнению с другими природными эстрогенами, причем антиоксидантное действие E4 осуществляется за счет воздействия на рецепторы ЭРα и Эрβ. Есть мнение о том, что у пациенток с некоторыми неврологическими расстройствами возможен терапевтический эффект применения КОК, содержащего E4 [46].

Безопасность и эффективность КОК, содержащих E4

В 2022 г. опубликованы объединенные результаты 2 многоцентровых исследований III фазы, куда включены данные 3417 участниц, принимающих оральный контрацептив, содержащий Е4 15 мг/ДРСП 3 мг. У 28,7% (n=981) участниц зарегистрировано хотя бы 1 НЯ, обусловленное приемом препарата: кровотечения (n=323; 9,5%), боли или нагрубание МЖ (n=136; 4,0%), акне (n=113; 3,3%) и перепады настроения (n=111; 3,2%). Более 1/2 (61,9 %) участниц отмечали НЯ только в течение первых 3 циклов. У 3 участниц отмечались серьезные НЯ, возможно, связанные с приемом препарата: 1 случай ВТЭО, 1 случай усугубления депрессии и 1 случай внематочной беременности. В период приема препарата не выявлено клинически значимых изменений массы тела, уровня артериального давления, частоты сердечных сокращений или лабораторных параметров. Таким образом, исследователи подчеркивают, что препарат, содержащий Е4 и ДРСП, ассоциируется с благоприятным профилем переносимости и безопасности [12].

В исследовании с участием 1553 женщин показано, что при приеме КОК, содержащего 15 мг Е4 и 3 мг ДРСП, индекс Перля составил 0,47 беременностей/100 женщино-лет (95% доверительный интервал 0,15–1,11). Плановые кровянистые выделения наблюдались у 91,9–94,4% женщин в течение циклов. Число женщин с незапланированными кровянистыми выделениями снизилось с 23,5% в 1-м цикле приема препарата до <16% – после 6 мес его приема. Наиболее распространенными НЯ были головная боль (7,7%), метроррагия (5,5%), вагинальное кровотечение (4,8%) и акне (4,2%). Зарегистрировано 1 серьезное НЯ, связанное с лечением, – венозная тромбоэмболия нижних конечностей. Результаты этого исследования показывают, что сочетание нативного эстрогена E4 с ДРСП приводит к высокой контрацептивной эффективности, предсказуемому характеру кровотечения и благоприятному профилю безопасности [47].

Заключение

Таким образом, продолжающийся поиск новых и безопасных средств контрацепции привел к открытию E4 – нового перспективного эстрогена, который в сочетании с ДРСП может быть альтернативным контрацептивным средством с лучшим профилем безопасности и доказанной контрацептивной эффективностью. С нашей точки зрения, это особенно важно, учитывая смещения возраста 1-х и последующих родов на поздний репродуктивный период. Кроме того, в РФ непрерывно растет число женщин, имеющих избыточную массу тела или страдающих ожирением. Оба фактора повышают риск тромботических осложнений. Следовательно, являясь относительно безопасным эстрогеном, E4 претендует стать предметом активного клинического интереса и может способствовать дальнейшей персонализации выбора метода контрацепции и ее безопасного применения.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны компании «Гедеон Рихтер».

Disclosure of conflict of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the company Gedeon Richter company.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании «Гедеон Рихтер». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the Gedeon Richter company. The sponsor had no involvement in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

Об авторах

Н. М. Подзолкова

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ГБУЗ г. Москвы «Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Автор, ответственный за переписку.
Email: PodzolkovaNM@rmapo.ru
ORCID iD: 0000-0001-8991-1369

д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии ФГБОУ ДПО РМАНПО, вед. науч. сотр. ГБУЗ «ММНКЦ им. С.П. Боткина»

Россия, Москва; Москва

В. В. Коренная

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ГБУЗ «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: PodzolkovaNM@rmapo.ru
ORCID iD: 0000-0003-1104-4415

канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии ФГБОУ ДПО РМАНПО, зам. глав. врача по перспективному развитию ГБУЗ «ГКБ №52»

Россия, Москва; Москва

Л. В. Сумятина

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: PodzolkovaNM@rmapo.ru
ORCID iD: 0000-0002-6443-8891

канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии

Россия, Москва

Е. О. Голубенко

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: PodzolkovaNM@rmapo.ru
ORCID iD: 0000-0002-6968-862X

канд. мед. наук, ассистент каф. акушерства и гинекологии

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы