Pharmacological aspects of hyaluronic acid metabolism: A review

全文:

Введение

Гиалуроновая кислота (ГК) является основным компонентом внеклеточного матрикса (ВКМ) всех тканей позвоночных и в наибольшем количестве содержится в хряще, коже, головном мозге, стекловидном теле, пуповине и синовиальной жидкости. ГК представляет собой линейный неразветвленный полимер, состоящий из повторяющегося дисахарида молекулярной массой (ММ) 400 Да: D-глюкуроновой кислоты (GlcA), связанной с N-ацетил-D-глюкозамином (GlcNAc) глюкуроновой β (1–3) связью и гексозаминидной β (1–4) связью.

 

Рис. 1. Молекула ГК и точка приложения гиалуронидазы (a), расположение ГК в тканях (b).

Fig. 1. Hyaluronic acid (HA) molecule and site of action of hyaluronidase (a), location of HA in tissues (b).

 

ГК – самый крупный полисахарид позвоночных, который может достигать ММ более 10 млн Да и длины цепи 25 мкм (около 25 тыс. дисахаридных мономеров); рис. 1 [1, 2]. Благодаря широкому диапазону размеров ГК обладает множеством физиологических свойств, зависящих от ее ММ и концентрации, которые регулируются балансом биосинтеза и деградации ГК [3]. У позвоночных динамический метаболизм ГК жестко контролируется тремя синтазами и несколькими гиалуронидазами.

Свойства ГК

ГК обладает уникальными физико-химическими и биологическими свойствами, которые отличают этот полисахарид от других гликозаминогликанов, благодаря чему она является одной из важных регуляторных молекул в организме. ГК играет ключевую роль в таких физиологических процессах, как дифференцировка, миграция, пролиферация клеток, формирование ВКМ и заживление ран [4]. Содержание ГК в ткани и ее ММ варьируют при различных процессах и патологиях, таких как воспаление [5], фиброз и образование спаек, рак [6], диабет и вирусные инфекции [7]. ГК обладает замечательной способностью к гидратации – каждая дисахаридная единица может связывать до 15 молекул воды, что помогает удерживать воду в тканях [8]. Высокомолекулярная ГК (ВМГК) отличается значительной вязкоупругостью и относительно низкой диффузионной способностью. Помимо выполнения функции структурообразующего каркаса ВКМ, ГК активирует внутриклеточную передачу сигналов от рецепторов клеточной поверхности и регулирует пролиферацию, адгезию и миграцию клеток, определяющих морфогенез ВКМ и процессы заживления ран [9].

Рецепторы ГК

Лигандами, взаимодействующими с ГК и называемыми гиаладгеринами, являются рецепторы CD44, LYVE-1 (LYmphatic VEssel endothelial receptor 1), Layilin, Stabilin 1, Stabiin 2 (Hyaluronic Acid Receptor for Endocytosis – HARE), RHAMM, Toll-like рецепторы (TLR)-2 и 4, которые запускают специфическую внутриклеточную передачу сигналов или опосредуют эндоцитоз ГК и ее деградацию [1]. Наиболее распространенным рецептором ГК является CD44, который представляет собой трансмембранный гликопротеин. Взаимодействие CD44 с ГК зависит от размера молекулы: ВМГК приводит к блокирующей кластеризации данного рецептора, в то время как низкомолекулярная ГК (НМГК) активирует рецептор с последующей индукцией специфических сигнальных путей и клеточных функций (рис. 2) [10], таких как дифференцировка и миграция миофибробластов, выработка провоспалительных цитокинов (интерлейкина – ИЛ-6, 8, фактора некроза опухоли α – TNF-α) [11, 12]. Минимальная длина цепи, способная вызывать провоспалительную и профибротическую активацию клеток, – гексасахарид ГК (3 дисахарида) [13].

Рецепторы ГК TLR-2 и 4 отвечают за активацию синтеза и секреции провоспалительных цитокинов и хемокинов клетками [14]. Установлено, что НМГК (менее 250 дисахаридов) приводит к стойкой TLR-зависимой активации сигнального пути ядерного фактора каппа-би (NF-kB) и высвобождению медиаторов воспаления, таких как ИЛ-6, 1β и TNF-α [10]. При этом тетрасахарид ГК (2 дисахарида) способен блокировать TLR-2, 4 и, соответственно, подавлять выработку ИЛ-1β, оказывая противовоспалительное действие [15]. Аналогичную активность в отношении TLR-4 продемонстрировала ВМГК (6300 дисахаридов), которая предотвращает липополисахарид-зависимую активацию макрофагов путем прямого связывания с рецептором [16].

Другим важным рецептором ГК является RHAMM (Receptor for Hyaluronan-Mediated Motility), также известный как CD168 или HMMR, который отвечает за трансформацию, пролиферацию и подвижность различных типов клеток. В частности, активация макрофагов под действием гексасахарида ГК (как и в случае с CD44) через стимуляцию RHAMM приводит к пролонгированному воспалению и последующему фиброзу ткани [17]. Данный рецептор на клеточной поверхности функционирует как корецептор, влияя на передачу сигналов факторов роста [18]. Отмечено, что комплекс ГК и RHAMM способен активировать трансформирующий фактор роста β (TGF-β)/Smad2-сигнальный путь и индуцировать эпителиально-мезенхимальную трансформацию клеток эпителия [1, 19].

Рецептор LYVE-1 структурно близок к CD44, влияет на миграцию иммунных клеток в лимфатические узлы, а также отвечает за метаболизм ГК в лимфе [20]. Рецептор HARE обнаружен на эндотелиальных клетках лимфатических узлов, селезенки, печени и связывает ГК, гепарин, хондроитинсульфат, способствуя выведению их из кровотока [21].

Из перечисленных рецепторов ГК наиболее вовлеченными в процессы контроля воспаления и фиброза (включая образование спаек) являются CD44, TLR-2 и 4, RHAMM, результаты взаимодействия с которыми напрямую зависят от размера молекулы ГК.

Классификация полимеров ГК по длине полимерной цепи

Полимеры ГК можно классифицировать в зависимости от их ММ, которая и определяет направление про- или противовоспалительного клеточного ответа. Различают следующие виды ГК:

Изменение длины полимера ГК парадоксальным образом меняет направление сигнала на противоположное: если высокомолекулярные фрагменты поддерживают противовоспалительный ответ ткани, то деполимеризация молекулы на низкомолекулярные фрагменты провоцирует и поддерживает воспалительную реакцию, и, наконец, ультракороткие (тетра- и дисахариды) могут блокировать воспалительные сигналы, тем самым создавая условия для полноценной репарации ткани.

Таким образом, несмотря на кажущуюся простоту своей линейной структуры, ГК способна выполнять разнообразные функции, которые включают не только каноническую роль в формировании структуры ВКМ, но и регулирующее влияние ГК на клеточный метаболизм. В свою очередь количественное содержание ГК в тканях и длина ее цепи определяются ее локальным метаболизмом.

Метаболизм ГК

Обмен ГК – весьма динамичный процесс. Так, показано, что ежедневно 30% ГК подвергается распаду и ресинтезу [22].

ГК синтезируется из внутриклеточного пула UDP-глюкуроновой кислоты (UDP-GlcUA) и UDP-N-ацетил-D-глюкозамина (UDP-GlcNAc) с помощью трех изоформ трансмембранной гиалуронансинтазы (Hyaluronic Acid Synthase – HAS): HAS1, HAS2 и HAS3, которые синтезируют ГК непосредственно в ВКМ [23, 24]. Изоформы HAS различаются по активности, скорости удлинения продукта и стабильности. Длина цепи ГК, синтезируемой каждым ферментом in vitro и in vivo, также варьирует. HAS1 и HAS2 отвечают за синтез цепей с ММ около 2000 кДа, в то время как HAS3 синтезирует цепь ГК с меньшей ММ (>100 кДа). Эндогенно синтезируется исключительно ВМГК. Различные изоформы HAS функционально дополняют друг друга. Активность ферментов регулируется некоторыми цитокинами, в частности TФР-β, который повышает экспрессию HAS и, как следствие, синтез ВМГК [25].

ГК расщепляется специфическими эндогликозидазами, называемыми гиалуронидазами (HYAL), или неспецифически разлагается в результате окислительного повреждения, вызванного активными формами кислорода (АФК).

В настоящее время у человека идентифицировано шесть типов гиалуронидаз: HAYAL-1, HYAL-2, HYAL-3, HYAL-4, HYAL-P1, PH20 (человеческая тестикулярная гиалуронидаза). Так называемые кислые гиалуронидазы – HYAL-1, HYAL-2, HYAL-3 и HYAL-4 – активны при уровне кислотности (рН) 3–4. РН20 является «нейтральной гиалуронидазой», активной при рН 5–8 [8]. Развитие локального тканевого ацидоза в очаге воспаления повышает активность местных гиалуронидаз, что вызывает распад ВМГК на НМГК, поддерживая воспалительный ответ ткани.

Другая гиалуронидаза – РН20, известная как тестикулярная гиалуронидаза (HYAL-5, Sperm Adhesion Molecule-1 – SPAM-1, молекула адгезии сперматозоидов-1), выполняет специфическую функцию. Она расположена в мембране акросомы головки сперматозоидов и необходима для разрушения богатой ГК оболочки яйцеклетки и проникновения сперматозоидов [26, 27] в яйцеклетку в процессе оплодотворения [28]. HYAL-1 и HYAL-2 являются основными гиалуронидазами, присутствующими в тканях.

Метаболизм ГК происходит главным образом внутриклеточно. Транспорт больших молекул ВМГК внутрь клетки невозможен, поэтому сначала HYAL-2, локализованная на поверхности клетки, расщепляет ВМГК до НМГК. Важно, что HYAL-2 производит фрагменты ГК с ММ около 20 кДа (или приблизительно 50 дисахаридных единиц), которые, накапливаясь во внеклеточной среде, способны провоцировать воспалительные и профибротические клеточные реакции через связывание со своими рецепторами. Механизмы этих эффектов будут рассмотрены далее. После транспорта НМГК внутрь клетки дальнейшая ее деполимеризация осуществляется гиалуронидазой НYAL-1 в лизосомах, в результате чего образуются ди- и тетрасахариды ГК [29]. В дальнейшем катаболизм ГК происходит при участии внутриклеточной лизосомальной глюкуронидазы и N-ацетилглюкозаминидазы, которые расщепляют ди- и тетра-сахариды до моносахаридов, снова вступающих в клеточный метаболизм.

Помимо деградации ГК под влиянием ферментов, она может расщепляться АФК (Reactive Oxygen Species – ROS, супероксидным анионом, пероксидом водорода и гидроксильным радикалом) с образованием фрагментов с неопределенной ММ и измененной структурой [30], что имеет важное значение в условиях патологического воспаления.

Свойства ГК в зависимости от ее ММ

Многообразие физиологических и патологических функций ГК основано на том, что реакция рецепторов клеточной поверхности различается в зависимости от длины цепи и ММ взаимодействующего с ними фрагмента ГК.

ВМГК обладает противовоспалительным действием благодаря следующим механизмам [16, 31, 32]:

1) лигандное регулирование: ВМГК, в отличие от НМГК, формирует блокирующий комплекс нескольких рецепторов CD44 (кластеризацию), что маскирует их от связывания с активирующими лигандами и препятствует проведению воспалительного/профибротического сигнала внутрь клетки. В результате происходит:

• блокада рекрутинга нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления за счет снижения уровня воспалительных цитокинов (TNF-α, ИЛ-1β и 6, CCL2);
• снижение ангиогенеза;
• стимуляция «альтернативного» перехода макрофагов к фенотипу M2, что способствует разрешению воспаления и сопровождается повышением уровня противовоспалительных цитокинов (TGF-β1, ИЛ-10, 11);

2) структурное регулирование: механически заполняет межклеточное пространство, удерживает воду, препятствует ангиогенезу.

НМГК, напротив, обладает провоспалительным действием. Это связано с тем, что молекула меньшего размера не блокирует, а стимулирует воспалительные рецепторы (CD44, RHAMM и TLR-2, 4). НМГК участвует в контроле клеточной пролиферации, миграции, дифференцировке, ангиогенезе, фиброгенезе за счет таких механизмов, как:

• повышение продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов, в частности TNF-α и RANTES [33], ИЛ-8 и MCP-1 [Monocyte Chemoattractant Protein 1] (в мезотелиальных клетках [МК] брюшины через NF-κB, протеинкиназу С [PKC] и сигнальный путь MAPK);
• увеличение уровня TGF-β1 – ключевого фактора фиброгенеза, образования спаек за счет повышения продукции PAI-1 и накопления коллагена [34];
• стимуляция «классического» пути активации макрофагов в воспалительный фенотип M1, что сопровождается повышением количества провоспалительных цитокинов: TNF-α, ИЛ-1β, 6, CCL2 [16];
• активация циклооксигеназы-2, повышение продукции простагландина-E2 в моноцитах и макрофагах человека через сигнальный путь TLR4/MYD88 [35].

Как отмечалось ранее, НМГК образуется при расщеплении ВМГК тканевыми гиалуронидазами (HYAL) и в норме быстро поглощается клетками для дальнейшего метаболизма. Однако при хроническом воспалении повышенная активность HYAL и АФК приводит к накоплению НМГК, которая запускает воспалительные и фибротические процессы. Основную роль в формировании воспаления и фиброза играет HYAL-2, которая, расщепляя ВМГК в ВКМ, не может производить фрагменты с длиной цепи менее чем 50 дисахаридных мономеров [36]. Это приводит к стойкой TLR-зависимой активации сигнального пути NF-kB и продолжающемуся высвобождению медиаторов воспаления, таких как ИЛ-1β, 6 и TNF-α [10], что сопровождается продолжающимися воспалением и фиброзом. Понимание этого факта крайне важно для объяснения механизма провоспалительных эффектов НМГК, которая, по сути, относится к так называемым DAMPs (Damage Associated Molecular Patterns) – «молекулам паттерна, ассоциированного с повреждением», образующимся при повреждении тканей и способным через стимуляцию выработки медиаторов воспаления, АФК и ферментов, усиливать воспалительную реакцию [36]. Интенсивность воспалительного процесса зависит от количества высвобождаемых поврежденными клетками молекул DAMPs. Существуют две категории DAMPs: IA (или алармины) и IIA. DAMPs IA – молекулы внутриклеточного происхождения: ДНК, гистоны, белок группы высокой мобильности B1, белки теплового шока, АТФ, ИЛ-1α и пр. [37, 38]. DAMPs IIA – индуцированные TGF-β1 молекулы ВКМ: фрагменты ГК (НМГК), бигликан, декорин, версикан, тенасцин С, фибронектин с экстрадоменом A (FnEDA) [39–43].

Основной механизм влияния различных видов ГК на процессы воспаления и фиброза приведен на рис. 2. Результат активации сигнальных путей при связывании ГК с ее рецепторами зависит от ММ фрагмента ГК.

 

Рис. 2. Влияние ГК на воспаление и фиброз.

Fig. 2. Effect of HA on inflammation and fibrosis.

 

Сигнал, полученный от TGF-β и других цитокинов, влияет на экспрессию и активность гиалуронансинтазы (HAS2), производящей ВМГК, которая в условиях неэффективного воспаления (когда повреждающий фактор не элиминирован) расщепляется при участии HYAL-2 и ROS (АФК) на мелкие фрагменты НМГК. Впоследствии НМГК способна влиять на профиброзную конверсию мезотелиоцитов и связанные с ними воспалительные процессы посредством взаимодействия с рецепторами CD44 и TLR-2. Связывание НМГК с CD44 приводит к активации рERK и рCAM-киназы, которые регулируют экспрессию α-SMA и дифференцировку миофибробластов, выработку провоспалительных цитокинов. Связывание НМГК и CD44 также способствует TLR-зависимой индукции NF-kB-зависимых провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6, 8 и TNF-α. Минимальная длина цепи, способная вызывать провоспалительную и профибротическую активацию клеток, активировать CD44-рецепторы, – гексасахарид ГК (3 дисахарида, 6 мономеров, ММ 1,2 кДа) [13].

Следует отметить, что уНМГК с длиной цепи менее 6 мономеров (тетра- и дисахариды) оказывает противовоспалительное действие, которое связано с тем, что уНМГК не может активировать CD44-рецепторы. Тетрасахарид (2 дисахарида), как конечный субстрат работы фермента бычьей тестикулярной гиалуронидазы, способен блокировать TLR и связанную с этим выработку провоспалительных цитокинов, купируя воспаление и предотвращая фиброз. В частности, тетрасахарид ГК способен блокировать TLR-2, 4 и, соответственно, подавлять воспалительный сигнал NF-kB и последующую выработку ИЛ-1β [15].

Таким образом, разнообразие эффектов ГК определяется специфической регуляцией разноразмерными фрагментами ГК собственных рецепторов: в одном случае – стимуляцией (НМГК), в другом – блокадой провоспалительных сигналов (ВМГК и уНМГК).

Баланс ВМГК/НМГК и воспалительный процесс

В тканях имеет место динамическое равновесие ВМГК и НМГК, которое определяется стадией воспаления. Динамика концентрации ГК в очаге воспаления представлена на рис. 3. Воспаление протекает в виде последовательной смены трех фаз: альтерации, экссудации и пролиферации. В фазу экссудации происходит активное разрушение ВМГК под действием АФК и собственных тканевых гиалуронидаз (активирующихся в кислой воспалительной среде) до провоспалительных фрагментов НМГК. В условиях нормальной элиминации повреждающего агента, в завершение фазы эссудации, разрушение ВМГК и образование НМГК прекращаются за счет снижения содержания АФК и активности собственных гиалуронидаз (при нормализации рН). Фибробласты синтезируют ВМГК, коллаген и эластин. Накопление ВМГК приводит к кластеризации и блокированию рецепторов CD44 на поверхности фибробластов, что является сигналом для прекращения синтеза ВКМ, в результате чего происходит нормальная репарация тканей. При нарушении элиминации повреждающего агента (например, при неэффективности антибиотиков, разрастании эндометриоидных гетеротопий с продолжающимся перифокальным повреждением тканей или вследствие других причин) накапливается НМГК, которая активирует CD44-рецепторы фибробластов, что является сигналом к продолжению синтеза коллагена и эластина, создается петля обратной связи, в результате чего усиливается процесс фиброзирования, формируются спайки.

 

Рис. 3. Динамика концентрации ГК в очаге воспаления.

Fig. 3. Change of HA concentration at the site of inflammation.

 

В норме при разрешении процесса воспаления НМГК подвергается деградации внутри макрофагов под действием лизосомальных ферментов. Однако при хроническом воспалении может иметь место нарушение гомеостаза ГК как важного компонента его регуляции. ГК описывается как ключевая молекула в профибротической триаде наряду с TGF-β и фибронектином [12].

В воспалительный ответ вовлечены воспалительные индукторы (инфекция или повреждение тканей), воспалительные сенсоры (тучные клетки и макрофаги) и воспалительные медиаторы (цитокины, хемокины и др.) [44]. Хронические воспалительные состояния, при которых индуктор не определен, становятся все более распространенными, а по биохимическим параметрам они совпадают с такими заболеваниями, как ожирение, сахарный диабет 2-го типа, атеросклероз, нейродегенеративные заболевания, рак [45]. НМГК может рассматриваться как ключевой медиатор, уровень которого коррелирует с активностью воспаления – увеличивается параллельно с интенсивностью воспаления, персистирует при хронизации и снижается при затухании процесса.

Образование перитонеальных спаек

Заживление повреждений брюшины происходит в непрерывном чередовании перекрывающихся фаз – воспаления/коагуляции и фибринолиза/репарации. Результаты заживления определяются процессами синтеза, накопления, реорганизации и деградации компонентов ВКМ в месте повреждения за счет активированных МК, резидентных фибробластов и рекрутированных перицитов. Нарушение этих процессов может повлечь за собой чрезмерное спайкообразование [46].

Решающую роль в профиброзных процессах в брюшине играют МК, синтезирующие молекулы ВКМ, формирующие гидрофильный защитный барьер «гликокаликс», состоящий в основном из гликозаминогликанов, включая ВМГК [47–50]. Профибротическая активация МК и перитонеальных фибробластов реципрокно связана с воспалительными процессами в брюшине и с метаболизмом ГК [51]. МК модулируют воспаление за счет синтеза и высвобождения ВМГК, которая способна инициировать реакцию восстановления тканей [52]. Однако ВМГК под действием макрофагальных ферментов и ROS фрагментируется на НМГК, которая проявляет свойства DAMPs, т.е. способна сама вызывать воспаление [34].

Накопление НМГК в месте повреждения приводит к незавершенному воспалению за счет активации CD44- и TLR-сигнальных путей, стимуляции NF-kB и продолжающегося высвобождения медиаторов воспаления − ИЛ-1β, 6 и TNF-α [53, 54]. Поскольку НМГК участвует в инициации воспалительной реакции, удаление НМГК из мест повреждения тканей имеет решающее значение для начала репаративного процесса [53].

Еще один участник процесса, влияющий на ограничение распространения инфекции и восстановления поврежденной ткани, – фибрин, которым богат экссудат брюшины. Чрезмерное отложение фибрина может инициировать формирование перитонеальных спаек [54] (рис. 4).

 

Рис. 4. Динамика клеточного состава и уровня фибрина в месте повреждения брюшины у крыс во время повторной эпителизации [54].

Fig. 4. Change of cellular composition and fibrin level at the site of peritoneal injury in rats during re-epithelialization [54].

 

Сразу после повреждения брюшины активируются процессы воспаления и коагуляции. Гистамин и другие сигнальные молекулы расширяют кровеносные сосуды и повышают их проницаемость, что приводит к инфильтрации тканей фибриногеном, нейтрофилами и макрофагами. Тромбин, образующийся из тромбиногена, вызывает агрегацию тромбоцитов и превращение фибриногена в фибрин, формируя сгустки. Цитокины (например, ИЛ-6) и продукты распада тромбов привлекают дополнительные иммунные клетки, включая макрофаги, моноциты, нейтрофилы, Т-клетки, тучные клетки и МК [55]. Отложения фибрина служат основой для развития избыточного ВКМ. Даже после разрушения фибрина ВКМ и главный его компонент коллаген могут остаться на месте первоначального образования фибринозного сгустка.

Моноциты, дифференцирующиеся в макрофаги (более 60% в первые 24 ч), секретируют провоспалительные цитокины (TNF-α, ИЛ-1, 6), тканевый активатор плазминогена, напрямую связанные со степенью спайкообразования [56]. Различают два функциональных фенотипа макрофагов: M1 и M2. Макрофаги фенотипа M1 (классические макрофаги) усиливают воспаление через секрецию ИЛ-1α, 1β, 6 и TNF-α, активируют синтазу оксида азота (NOS) и вызывают окислительный стресс. Избыточные анионы перекиси водорода и супероксида, образующиеся при окислительном стрессе, участвуют в разрушении ГК и могут повреждать эндотелиоциты, фибробласты, тромбоциты и другие клетки [57]. Цитолиз и перекисное окисление липидов клеточных мембран приводят к дальнейшему повышению проницаемости сосудов и утечке экссудата, тем самым ускоряя процесс спайкообразования [58]. Известно, что секретируемые макрофагами М1 провоспалительные факторы через собственные рецепторы на МК активируют сигнальный путь NF-κB и способствуют усилению воспаления. В то же время активируется сигнальный путь Rho-киназы, что приводит к увеличению экспрессии ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), который подавляет активность системы перитонеального фибринолиза [59]. Макрофаги М2, известные и как альтернативно активированные макрофаги, играют противовоспалительную роль на поздних стадиях воспаления, способствуя заживлению ран и фиброгенезу.

ГК и ее метаболиты регулируют функциональную активность макрофагов. Так, НМГК стимулирует дифференцировку макрофагов в провоспалительный фенотип М1, а ВМГК активирует альтернативный путь активации макрофагов, переводя их в противовоспалительный фенотип М2.

Фибринолиз. Поддержание равновесия между фибрин-образующей и фибрин-растворяющей системами (т.е. коагуляцией и фибринолизом) имеет решающее значение для нормального восстановления перитонеальной ткани, без образования перитонеальных спаек. В норме фибрин на короткое время накапливается в месте повреждения и растворяется после заживления. Если фибринолиз нарушен, миофибробласты начинают вырабатывать коллаген и депонировать его внутри фибриновой матрицы, образуя постоянные спайки. Соответственно, активация плазмина (основного фибринолитического фермента) необходима для профилактики формирования постоянных спаек.

 

Рис. 5. Схема взаимодействия между системами воспаления, коагуляции и фибринолиза, мишени действия гиалуронидазы (препарат Лонгидаза).

Fig. 5. The scheme of interaction between the inflammation, coagulation, and fibrinolysis systems, the target of hyaluronidase (Longidase).

 

Важным периодом для формирования постоянных спаек и, следовательно, для профилактики спайкообразования считаются 5–7-е сутки после травмы [60]. Система фибринолиза активируется через сутки после травмы [54]. Фибринолитическая система состоит из самого плазминогена, активаторов плазминогена (tPA, uPA), ингибиторов фибринолиза (PAI-1, α2-AP); рис. 5. Плазмин гидролизует пептидную связь между аргинином и лизином в фибриногене и фибрине. Неактивный предшественник плазминоген превращается в плазмин под действием tPA и uPA. Источником tPA служат эндотелий, МК, тромбоциты и макрофаги [61]. Обладая высоким сродством к фибрину, tPA образует с ним комплекс (фибрин-tPA) и быстро активирует плазминоген в фибриновом сгустке. Активация плазминогена в брюшной полости на 95% зависит от tPA. Основная функция плазмина – деградация фибрина в сгустке. Активность плазмина может быть подавлена альфа-2-антиплазмином (α2-АР), вырабатываемым в печени, и ингибитором tPA (PAI-1), который высвобождается из МК и эндотелиальных клеток под действием провоспалительных цитокинов (TNF-α, ИЛ-1β). Кроме того, PAI-1 стимулирует макрофаги с усилением воспаления в зоне повреждения, что усиливает образование спаек [62].

Существует синергизм между системой фибринолиза и матриксными металлопротеиназами (ММП), основной функцией которых является разрушение ВКМ. ММП-3 может блокировать PAI-1 и α2-AP, поддерживая активность плазмина. В свою очередь плазмин активирует ММП-9, задействованный в ремоделировании ВКМ [59, 64]. Предполагается, что фрагменты ГК также влияют на фибринолиз, подтверждением чего является повышенная экспрессия ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) фрагментами ГК при перитонеальном диализе.

Роль МК брюшины в формировании спаек. МК обладают эпителиальными и мезенхимальными свойствами и могут трансформироваться в миофибробласты (фибробласты к профиброзным фенотипом) в физиологических и патологических условиях, что может приводить к образованию перитонеальных спаек. Профибротическая конверсия МК связана с изменением клеточного метаболизма и завершается интенсификацией отложения ВКМ в виде фиброзной ткани в поврежденных участках брюшины. Подобный типовой патологический процесс протекает в условиях повреждения ткани и хронического воспаления (рис. 6) [66].

 

Рис. 6. Фиброгенез как результат хронического воспаления [66].

Fig. 6. Fibrogenesis resulting from chronic inflammation [66].

 

Для обеспечения адекватной репарации ткани без формирования спаек абсолютно необходимо нормальное функционирование МК, которые поставляют нужное количество tPA. Любые факторы, нарушающие функции мезотелия с чрезмерным отложением фибрина и несбалансированным фибринолизом, увеличивают риск развития спаек.

Дисфункция МК. Для поддержания баланса фибринолитической системы и предотвращения образования постоянных спаек в физиологических условиях МК секретируют активирующие и ингибирующие фибринолитическую систему молекулы, такие как активатор плазминогена тканевого типа (tPA), активатор плазминогена урокиназного типа (uPA), ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1), ингибитор активатора плазминогена 2-го типа (PAI-2) и плазмин [52].

При дисфункции МК происходит снижение активации плазминогена с недостаточной выработкой плазмина, соответственно, уменьшается фибринолиз и образуются спайки [66] (рис. 7). Дисфункция МК приводит к чрезмерному отложению фибрина, который может индуцировать экспрессию ИЛ-1, 6, TNF-α и фактора роста эндотелия сосудов-A (VEGF-A), способствуя воспалению брюшины и образованию спаек [47]. Локальная продукция VEGF МК играет центральную роль в перитонеальном ангиогенезе, который создает условия для врастания в спайку нервов [67]. В экспериментальных исследованиях показано, что потеря мезотелием исходной фибринолитической активности после повреждения может вызвать образование спаек [68].

 

Рис. 7. Формирование послеоперационной спайки: a – повреждение мезотелия во время операции приводит к агрегации перитонеальных макрофагов в очаге и отложению фибринового сгустка; b – воспаление, коагуляция и дисфункция фибринолиза способствуют чрезмерному накоплению фибрина; c – мезотелиоциты подвергаются мезотелиально-мезенхимальному переходу с образованием миофибробластов, которые накапливаются в зоне повреждения, а также внутри фибринового сгустка и начинают интенсивно синтезировать компоненты ВКМ (коллаген, ВМГК и иные) с образованием фиброза (спаек, рубцовой ткани); d – формирование спайки завершается, когда рубцовая ткань покрывается мезотелием. Очаг поражения может стать полностью перфузированным и чувствительным к боли из-за врастания в толщу спайки кровеносных сосудов и нервов.

Fig. 7. Formation of postoperative adhesion: a – mesothelium injury during surgery leads to the aggregation of peritoneal macrophages at the lesion and the fibrin clot deposition; b – inflammation, coagulation, and fibrinolysis dysfunction contribute to excessive fibrin deposition; c – mesotheliocytes undergo a mesothelial-mesenchymal transition to produce myofibroblasts that accumulate in the injury area and inside the fibrin clot, and begin to intensively synthesize the components of the extracellular matrix (collagen, high molecular weigh HA, etc.) to develop fibrosis (adhesions, scar tissue); d – formation of the adhesion is completed when the scar tissue is covered with mesothelium. The lesion may become fully perfused and sensitive to pain due to the ingrowth of blood vessels and nerves into the adhesion.

 

ВМГК может инициировать программы репарации [52], реализуя свою противовоспалительную активность. Однако при деградации до НМГК происходит индукция продолжающейся воспалительной реакции [34, 52], повышается экспрессия TGF-β и TNF-α, что приводит к нарушению репарации и усилению воспаления [33]. Факторы воспаления и медиаторы фиброза, такие как TGF-β1 и ИЛ-β1, могут снижать секрецию декорина МК путем увеличения активации p38 MAPK и AKT/PI3K сигнальных путей, приводящих к избыточному отложению фибронектина, секретируемого МК, вызывая фиброз [69].

Таким образом, дисфункция МК в условиях воспалительной среды может стимулировать воспалительную реакцию и ускорять образование спаек, высвобождая медиаторы воспаления, продуцируя хемокины и ГК, которая, распадаясь на фрагменты НМГК, становится DAMPs и активирует поверхностные рецепторы и пути дифференцировки клеток в провоспалительный фенотип.

Роль эндогенной ГК в перитонеальном фиброзе. ГК регулирует активность клеток, участвующих в развитии спаек – МК, фибробластов и лейкоцитов. Эндогенная продукция ГК в брюшине может влиять на большинство процессов, участвующих в перитонеальном фиброзе и регуляции развития перитонеальных спаек. Очевидно, что синтез ГК и фиброз являются взаимозависимыми процессами. Влияние ГК на регуляцию воспаления и пролиферацию клеток имеет фундаментальное значение в образовании перитонеальных спаек [10]. Механизмы такой регуляции включают дисбаланс между ВМГК (с противовоспалительным эффектом) и НМГК (c профибротической активностью), что является движущим фактором в патологическом заживлении повреждений брюшины. Как описано ранее, неспособность организма удалить НМГК из зоны повреждения приводит к стойкой TLR-зависимой активации сигнального пути NF-kB и продолжающемуся высвобождению медиаторов воспаления [10].

Большинство исследований, связанных с регуляторной ролью ГК в образовании перитонельных спаек, посвящено применению экзогенной ВМГК и ее производных в качестве компонентов антиадгезионных барьеров благодаря антиангиогенным свойствам [70]. Экзогенная ВМГК способствует правильному заживлению ран без образования фиброзной ткани, полностью воспроизводя свойства эндогенной ВМГК [71]. В физиологических условиях в течение суток после повреждения ключевой профиброзный медиатор мезотелия TGF-β усиливает синтез ВМГК за счет повышения экспресии гиалуронансинтазы HAS2 в мезотелиальных и перитонеальных фибробластах [72]. Однако в условиях патологического заживления брюшины ВМГК разрушается до НМГК, которая демонстрирует провоспалительную/профибротическую активность, являющуюся причиной последующего избыточного образования спаек. В частности, НМГК через стимуляцию CD44-рецепторов индуцирует синтез провоспалительных и профибротических цитокинов, таких как ИЛ-1β, 6, 8, 12, TNF-α, MIP-1α, MCP-1 в перитонеальных МК человека [14].

Препараты гиалуронидазы

Приведенные данные открывают перспективы новой терапевтической стратегии, основанной на нормализации баланса ГК за счет разрушения присутствующей в очаге воспаления и фиброза провоспалительной фракции НМГК. Для этого используются лекарственные средства на основе гиалуронидазы.

ГК и ее фрагменты с различной длиной цепи обладают разнообразными физиологическими свойствами, регулируют многие процессы, обеспечивая механические характеристики ткани, гидратацию и старение, оплодотворение и эмбриогенез, пролиферацию, дифференцировку и заживление ран, а также играют роль в контроле воспаления с последующим фиброзом и спайкообразованием [8].

В настоящее время гиалуронидазы животного происхождения, а также синтетические, конъюгированные и иммобилизованные применяются в клинической практике в качестве средств улучшения биодоступности или доставки лекарственных средств, включая местные анестетики, противомикробные препараты, иммуноглобулины. Положительное влияние гиалуронидазы на процессы раневого заживления подтверждается экспериментальными данными. Так, установлено, что гиалуронидаза бычьих семенников (HYAL) демонстрирует выраженную биологическую активность на различных этапах репаративного процесса: увеличивает скорость реэпителизации в 2–2,4 раза (16–32 ЕД in vivo; p<0,05), стимулирует пролиферацию фибробластов, усиливает коллагеногенез [73].

Как описано ранее, в условиях продолжающегося воспаления ВМГК разрушается до НМГК под действием собственных гиалуронидаз (с оптимумом pН 3–4, что характерно для ацидоза в очаге воспаления), АФК и свободных радикалов. Важно подчеркнуть, что тканевая гиалуронидаза HYAL-2, расщепляющая ВМГК в ВКМ, производит фрагменты ГК с длиной цепи не короче 50 дисахаридных мономеров и не способна расщеплять их на более мелкие фрагменты. Приведенная особенность HYAL-2 приводит к накоплению в очаге повреждения НМГК, которая поддерживает воспаление и способствует образованию фиброза и спаек. Понимание этих механизмов открывает возможности воздействия на процесс формирования спаек за счет разрушения провоспалительных фрагментов НМГК до ультра-низкомолекулярных фрагментов (тетра- и дисахариды) уНМГК, не обладающих провоспалительной активностью. Такой способностью обладает бычья тестикулярная гиалуронидаза (bovine testicular hyaluronidase). Минимальным субстратом, который она способна расщеплять, является гексасахарид ГК (который одновременно является минимальным лигандом, активирующим провоспалительные сигнальные пути CD44-рецептора), в результате образуются «безопасные» тетра- и дисахаридные фрагменты [74].

 

Рис. 8. Клеточные и молекулярные механизмы действия препарата Лонгидаза.

Fig. 8. Cellular and molecular mechanisms of action of the medication Longidaza

 

Как и все белковые препараты, гиалуронидаза довольно быстро разрушается тканевыми протеазами, поэтому для защиты фермента от разрушения и повышения его биодоступности создан конъюгат бычьей тестикулярной гиалуронидазы и полимерного носителя (азоксимер), который получил МНН «бовгиалуронидаза азоксимер» (Лонгидаза)¹. Азоксимер обеспечивает пролонгированное действие и придает дополнительные антиоксидантные, хелатирующие, противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства (рис. 8). Клинический эффект бовгиалуронидазы азоксимера превосходит эффект нативной гиалуронидазы². Конъюгация повышает устойчивость фермента к действию температуры и ингибиторов. Ферментативная активность бовгиалуронидазы азоксимера сохраняется при нагревании 37°С в течение 20 дней, в то время как нативная гиалуронидаза в этих же условиях утрачивает свою активность в течение суток. Полимерный носитель в составе препарата Лонгидаза способен связывать ингибиторы гиалуронидазы и стимуляторы синтеза коллагена (ионы железа, меди, гепарин и иные), тем самым подавляя синтез компонентов соединительной ткани. Бовгиалуронидаза азоксимер регулирует (повышает или снижает в зависимости от исходного уровня) синтез медиаторов воспаления (ИЛ-1 и TNF-α), позволяет ослаблять течение острой фазы воспаления, повышать гуморальный иммунный ответ и резистентность организма к инфекции. Противофиброзные свойства препарата экспериментально доказаны биохимическими, гистологическими и электронно-микроскопическими исследованиями на модели пневмофиброза. При этом препарат, демонстрируя оптимум активности в кислой среде, характерной для зоны воспаления, не повреждает нормальную соединительную ткань (с нейтральным рН), вызывает деструкцию измененной по составу и структуре соединительной ткани в области фиброза³.

Применение препарата бовгиалуронидазы азоксимера для профилактики и лечения спаечного процесса в брюшной полости и органах МТ

Спаечный процесс органов малого таза (МТ) – одна из важнейших нерешенных проблем оперативной гинекологии [75]. Брюшина обладает способностью реагировать на любое повреждение спайкообразованием, биологический смысл которого заключается в ограничении очага, препятствии распространению патологического процесса по брюшной полости. Результатом этого, по сути, защитного механизма в случае чрезмерного фиброгенеза могут явиться трубно-перитонеальное бесплодие, синдром хронической тазовой боли, нарушение анатомо-топографического расположения органов МТ с нарушением их функции вплоть до спаечной непроходимости кишечника. Соответственно, применение противофиброзной терапии, наравне со стандартной хирургической стратегией предупреждения образования спаек, важно в рутинной практике, особенно при операциях с высоким риском образования спаек, таких как операции на яичниках, эндометриоз, операции на маточных трубах и миомэктомия [76].

Эффективность бовгиалуронидазы азоксимера в профилактике спаечных процессов доказана в ряде клинических исследований у пациенток после хирургических вмешательств. Так, частота образования спаек снижалась в среднем в 4,4 раза (1,5–6,0) по сравнению с контрольной группой [77–80] и в среднем в 2,8 раза по сравнению с пациентками, получавшими неконъюгированный фермент (гиалуронидазу) [81, 82].

В проспективном исследовании (2016 г.) участвовали 126 пациенток, получивших терапию по поводу эндометриоза. В послеоперационном периоде пациентки основной группы дополнительно получали бовгиалуронидазу азоксимер (Лонгидаза), а пациентки контрольной группы – только стандартную терапию. В основной группе зафиксированы улучшение переносимости терапии, снижение болевого синдрома, уменьшение выраженности пролиферации рубцовой ткани, профилактика спаечного процесса по данным ультразвукового исследования. Полученные результаты подтверждают клиническую эффективность ферментной терапии в предотвращении послеоперационных осложнений [83].

Противовоспалительная активность препарата Лонгидаза продемонстрирована в ряде исследований лечения пациенток с воспалительными заболеваниями органов МТ. Отмечены повышение частоты элиминации возбудителей, включая инфекции, передаваемые половым путем, из полости матки и шеечной слизи в 2,6 раза по сравнению с контрольной группой, уменьшение частоты рецидивов воспалительных заболеваний органов МТ в течение 1 года после окончания терапии – в 5 раз по сравнению с пациентками, получавшими базисную терапию [84, 85].

Клиническая эффективность бовгиалуронидазы азоксимера коррелирует с улучшением лабораторных показателей пациенток. Выявлено снижение уровня фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в плазме крови, что отражает торможение ангиогенеза, необходимого для формирования спаек [86]. Кроме того, отмечены улучшение соотношения TGF-β/VEGF – показателя профибротической направленности цитокиновых реакций [63], нормализация содержания ИЛ-4, 6, 8, 10, IP-10, MIG, MCP-1, RANTES, интерферона γ, TNF-α в периферической крови, что является проявлением снижения выраженности воспалительной реакции, подавления патологического неоангиогенеза и подтверждает предупреждающее действие препарата в отношении фиброза и спайкообразования [87, 88]. Перечисленные процессы – неотъемлемая часть патогенеза бесплодия, и данные исследований, демонстрирующие рост числа беременности в среднем в 2,15 раза у пациенток, получивших терапию бовгиалуронидазы азоксимером, по сравнению с пациентками на базовой терапии, также подтверждают его противовоспалительный и противофибротический эффекты, а также положительное влияние препарата на проходимость маточных труб [63, 79, 85].

В проспективном мультицентровом исследовании с участием 202 пациентов, перенесших трансуретральную резекцию простаты, выявлено, что применение препарата Лонгидаза достоверно снижает частоту повторной лейкоцитурии и бактериурии, что отражается в тенденции к снижению частоты инфекционных осложнений и дополнительного назначения антибактериальных препаратов [89].

Результаты рандомизированного клинического исследования с участием 120 пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ПЖ) [90] продемонстрировали преимущества комбинированной терапии тамсулозином с препаратом Лонгидаза (3000 МЕ) по сравнению с монотерапией α-адреноблокатором. В ходе 162-дневного наблюдения установлено, что добавление бовгиалуронидазы азоксимера приводит к более выраженной положительной динамике клинических показателей. Уже через 50 дней терапии в основной группе зафиксировано статистически значимое (p<0,05) улучшение показателей по шкалам IPSS и QoL, а также увеличение максимальной скорости мочеиспускания (Q_max) по данным урофлоуметрии. В группе комбинированной терапии отмечено достоверное уменьшение размеров простаты (р=0,001), тогда как в группе сравнения наблюдали тенденцию к увеличению объема органа. Последующие контрольные исследования подтвердили сохранение этой положительной динамики на протяжении всего периода наблюдения. При этом важно отметить, что терапия характеризовалась высокой безопасностью – все пациенты завершили исследование, случаев отказа от лечения или серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано. Полученные данные свидетельствуют о том, что включение бовгиалуронидазы азоксимера в схему лечения доброкачественной гиперплазии ПЖ не только позволяет добиться более быстрого и выраженного улучшения мочеиспускания и качества жизни пациентов, но и потенциально влияет на прогрессирование самого заболевания за счет уменьшения объема гиперплазированной ткани ПЖ. Приведенные результаты открывают новые перспективы в лечении доброкачественной гиперплазии простаты, хотя для окончательных выводов требуются дополнительные исследования с более длительным сроком наблюдения.

В рандомизированном исследовании с участием 60 пациентов с хроническим абактериальным простатитом (категория IIIа) оценивали влияние антисклеротической терапии на уродинамику и микроциркуляцию в простате. Основная группа (n=31) получала базовую терапию с добавлением ректальных суппозиториев гиалуронидазы, а группа сравнения (n=29) – базовую терапию с Метилурацилом. В основной группе достигнуты статистически значимое улучшение микроциркуляции, снижение баллов по шкале NIH-CPSI. Применение гиалуронидазы в составе комплексной терапии достоверно уменьшает симптоматику простатита, улучшает уродинамику и микроциркуляцию, демонстрируя преимущество перед стандартной терапией [91].

Таким образом, результаты многочисленных исследований подтверждают, что включение препарата в комплексную терапию позволяет достичь значимого снижения частоты образования послеоперационных спаек и других осложнений при хорошем профиле безопасности и переносимости. Приведенные данные позволяют рассматривать бовгиалуронидазу азоксимер как перспективное средство патогенетической терапии, способное не только предотвращать развитие спаечного процесса, но и влиять на уже сформированные фиброзные изменения.

Препараты гиалуронидазы в пульмонологии

Гиалуронидаза приобретает особую значимость в пульмонологической практике благодаря своей способности воздействовать на ключевые патогенетические механизмы легочного фиброза. Учитывая патогенетическую роль ГК в повреждении легочного альвеолярного пространства у больных новой коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, она может рассматриваться как биологическая мишень для терапевтического применения гиалуронидазы [92].

В работе А.Г. Чучалина и соавт. (2023 г.) у пациентов с постковидным синдромом при терапии бовгиалуронидазой азоксимером отмечено улучшение показателей форсированной жизненной емкости легких, пульсоксиметрии, переносимости физических нагрузок, оценки одышки по шкале mMRC. Проведено открытое проспективное контролируемое сравнительное многоцентровое исследование с участием 160 человек (группа лечения – n=81, группа контроля – n=79). В группе лечения отмечены статистически значимое уменьшение остаточных легочных изменений к 75 и 180-му дню наблюдения, стабильное улучшение показателей форсированной жизненной емкости легких, сатурации и толерантности к физической нагрузке, снижение выраженности одышки по шкале mMRC в первые 75 дней лечения [93].

В работе Л.Н. Новиковой и соавт. (2011 г.) включение препарата Лонгидаза в комплексную терапию идиопатического фиброзирующего альвеолита демонстрирует положительную динамику в виде уменьшения основных клинических симптомов, улучшения функциональных, рентгенологических показателей. В исследовании приняли участие 45 человек. В основной группе (n=30) отмечены уменьшение кашля, слабости (p<0,05), а положительную динамику по данным компьютерной томографии в основной группе определяли с большей частотой (23%), чем в группе сравнения (13%). Кроме того, отмечены улучшение основных функциональных показателей функции внешнего дыхания, положительная динамика показателей эхокардиографии у пациентов основной группы [94].

Полученные результаты позволяют рассматривать гиалуронидазу как перспективное средство для патогенетической терапии постковидных осложнений и идиопатического фиброзирующего альвеолита. Дальнейшие исследования могут расширить показания к применению фермента в пульмонологической практике.

Применение препаратов гиалуронидазы в дерматологии и косметологии

Гиалуронидаза находит широкое применение в дерматологии и косметологии, например используется для лечения экстравазации (случайного попадания лекарственных средств в подкожные ткани при их внутривенном введении) противоопухолевых препаратов – винкаалкалоидов [95]. Препарат также может применяться в составе комплексной терапии различных форм ограниченной склеродермии [96].

Применение курса диадинамофореза препарата Лонгидаза в сочетании с инъекционной карбокситерапией показало результативность в предупреждении осложнений, связанных с инъекцией филлеров на основе ГК [97].

Препараты гиалуронидазы эффективны в коррекции рубцовых изменений кожи. В многоцентровом исследовании с участием 1622 пациентов доказана высокая эффективность крема со стабилизированной гиалуронидазой в коррекции рубцовых изменений кожи, которая проявлялась в достоверном улучшении как эстетических, так и функциональных характеристик рубцовой ткани. Получена статистически значимая редукция субъективных симптомов в области рубцов, отмечено улучшение объективных показателей эластичности кожи, интенсивности кровенаполнения рубцовой ткани к концу наблюдения. Применение стабилизированной формы фермента способствует достижению значимых клинических результатов при хорошем профиле безопасности [98].

В исследовании А.Г. Стенько и соавт. (2018 г.) [99] изучена эффективность гиалуронидазосодержащего крема при коррекции постакне. В работе сравнивали результаты монотерапии (n=10) и комбинированного подхода с лазерным воздействием (n=10). В группе монотерапии отмечены уменьшение гиперпигментации на 55,8%, улучшение эластичности кожи на 12,1%, увеличение толщины дермы на 4% (р=0,005). В группе комбинированной терапии выявлены снижение пигментации на 72,9%, улучшение эластичности на 14,8%, увеличение толщины дермы на 8% (р=0,005). Положительные изменения (выравнивание рельефа, уменьшение застойных пятен) отмечены уже через 4 нед применения. Полученные данные подтверждают перспективность использования гиалуронидазы в реабилитации пациентов с постакне.

Результаты приведенных исследований подтверждают, что гиалуронидаза не только эффективна в монотерапии, но и способна потенцировать действие других лечебных методик, что делает ее перспективным компонентом комбинированных терапевтических подходов. Дополнительными преимуществами являются хорошая переносимость и возможность применения в различных лекарственных формах.

Заключение

ГК играет ключевую роль в регуляции физиологических и патологических процессов, включая воспаление, репарацию, фиброз. Баланс между высоко- и низкомолекулярными формами ГК критически важен для контроля данных процессов, а его нарушение может привести к хроническим воспалительным состояниям и фиброзу. Результаты исследований показывают, что модуляция метаболизма ГК с помощью ферментных препаратов, таких как гиалуронидаза, открывает новые возможности для предупреждения и лечения заболеваний, связанных с избыточным образованием соединительной ткани.

Нативная гиалуронидаза имеет ограниченную терапевтическую эффективность из-за быстрой инактивации ингибиторами и протеазами. Устранение этих недостатков достигнуто за счет конъюгации фермента с азоксимером (препарат Лонгидаза). Данная технологическая новация не только повышает устойчивость гиалуронидазы к температуре и ингибиторам, но и пролонгирует ее действие, а полимерный носитель дополнительно подавляет синтез коллагена, усиливая противофиброзный эффект.

Бовгиалуронидаза азоксимер проявляет оптимальную активность в кислой среде очага воспаления, не повреждая здоровые ткани с нейтральным pH. Препарат эффективно разрушает провоспалительные низкомолекулярные фрагменты ГК до безопасных ультранизкомолекулярных форм, что способствует купированию воспаления и предотвращению фиброза. Клиническая эффективность препарата подтверждена в различных областях медицины, включая хирургию, гинекологию, урологию, пульмонологию, дерматологию.

Таким образом, конъюгированная гиалуронидаза представляет собой перспективный инструмент для патогенетической терапии заболеваний, связанных с нарушением метаболизма ГК. Дальнейшие исследования могут расширить показания к ее применению и оптимизировать схемы лечения, что особенно актуально в контексте хронических воспалительных и фиброзных процессов.

Раскрытие интересов. С.В. Донсков является сотрудником медицинского отдела ООО «НПО Петровакс Фарм». Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования публикации со стороны ООО «НПО Петровакс Фарм».

Disclosure of conflict of interest. S.V. Donskov is an employee of the medical department of NPO Petrovax Pharm LLC. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by NPO Petrovax Pharm LLC.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work: acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Материал подготовлен и опубликован при финансовой поддержке ООО «НПО Петровакс Фарм». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of NPO Petrovax Pharm LLC. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of the results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

 

¹ Бовгиалуронидаза азоксимер (Лонгидаза). Общая характеристика лекарственного препарата. Режим доступа: https://pharma.eaeunion.org/pharma/registers/26/ru/register/registered-medicinal-products/67062fde30dcf8b865f57236. Ссылка активна на 14.04.2025.

² То-же

³ То-же

作者简介

Elena Kareva

Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov University)
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

编辑信件的主要联系方式.
Email: kareva_e_n@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-9441-3468

D. Sci. (Med.), Prof.

 

俄罗斯联邦, Moscow; Moscow

Sergey Donskov

NPO Petrovax Pharm LLC

Email: kareva_e_n@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0009-0004-8909-8805

surgeon, Medical Adviser

俄罗斯联邦, Moscow

参考

补充文件