Infiltrative endometriosis and adhesions: is there a cause-and-effect relationship?

Full Text

Эндометриодная болезнь замыкает тройку лидеров в структуре гинекологической заболеваемости во всем мире. Распространенность эндометриоза по последним статистическим данным достигла уже 10% в популяции женщин репродуктивного возраста [1]. В сочетании с послеоперационными спайками он занимает около 20% в структуре всех этиологических факторов хронической тазовой боли [2]. Заболевание также ассоциировано с дисменореей, диспареунией, бесплодием. Не последнюю роль в развитии клинической картины играет формирование перитонеальных спаек. Наличие адгезивного процесса в области малого таза выявляется у 60% женщин, страдающих разными формами эндометриоза. Проблемой становятся не только проявления спаечного процесса, но и его высокая рецидивирующая способность после лапароскопического лизиса [3].

Патогенез инфильтративных форм эндометриоза

Основу патогенеза составляет эстрогензависимое хроническое состояние воспаления [4]. Согласно постулатам ретроградной теории, выдвинутой J. Sampson, заброс менструальной крови в брюшную полость может являться пусковым механизмом формирования эндометриоидных гетеротопий [5–7]. Играют роль не только сам факт заброса, но и свойства эутопического эндометрия, которые по последним данным отличаются от эндометрия здоровых женщин. Высокая концентрация факторов адгезии, например ламининов, в эндометрии пациенток, страдающих разными формами эндометриоза, подтверждается некоторыми исследованиями. В эутопическом эндометрии больных эндометриозом выявлено повышение уровня матричной РНК LAMC-2 почти в 3 раза [8]. Ламинины – это крупные гликопротеиды, они способны менять функциональное состояние иммунной системы, усиливая адгезивный потенциал. Инвазия, следующая за процессами адгезии, реализуется при помощи матриксных металлопротеиназ (MMP). Расщепляя белковый каркас внеклеточного матрикса, металлопротеиназы отвечают за ремоделирование брюшины. Зарегистрирована повышенная экспрессия МMP-1, MMP-2, MMP-9 и MMP-14 как в эутопическом эндометрии, так и в эктопическом очаге [9–11].

Иммунный дисбаланс лежит в основе многих компонентов патогенеза. Существует достаточное количество данных о том, что у страдающих эндометриозом развиваются дефицит Т-лимфоцитов, снижение функции NK-клеток, что создает условия для роста и функционирования эктопических эндометриоидных очагов. Одним из важных иммунных факторов являются дендритные клетки, незрелые формы которых были обнаружены в эктопических эндометриоидных очагах и окружающих тканях, в то время как в здоровых тканях они выявлены не были [12, 13].

Макрофаги, обнаруженные в перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом, активно участвуют в процессах имплантации и роста эктопических очагов посредством секреции активных веществ. Например, трансформирующий фактор роста β – активный фактор клеточной адгезии – напрямую индуцирует этот процесс через регулирование интегринов; интерлейкин (ИЛ)-1 усиливает активность циклооксигеназы-2 и таким образом усугубляет простагландиновую насыщенность тканей.

Современная теория (P. Koninckx и соавт., 2019) постулирует, что пусковым фактором эндометриоза является комбинация генетически и эпигенетически обусловленных событий, кофактором последних выступает инфекция; она меняет иммунный статус эктопических очагов эндометриоза [14].

Бактериальный фактор с недавних пор стал рассматриваться в качестве пускового крючка для воспалительной реакции, развивающейся в ответ на заброс фрагментов эндометрия в брюшную полость. Первичная активация микробными стимулами ведет к активации Toll-подобных рецепторов и их сигнальных путей. Воздействие липополисахаридов бактерий на TLR4 (Toll-подобные рецепторы 4-го типа) усиливает продукцию агентов, роль которых в патогенезе эндометриоза неоднократно описывалась: фактор роста гепатоцитов, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли α [15, 16].

Существует и другой аспект этой концепции. Микробная контаминация активирует факторы врожденного иммунитета с формированием молекулы DAMP (dangerous associated molecular patterns). В дальнейшем DAMP вовлекается в транскрипцию ядерного фактора κB (NF-κB), который участвует в обеспечении воспалительного каскада реакций. При эндометриозе эти молекулы также выделяются из поврежденных эктопическим эндометрием тканей, провоцируя вторую волну повреждения, блокируя апоптоз путем усиления экспрессии антиапоптотического белка Bcl-2 [17].

Несмотря на обилие теорий и их некоторую соподчиненность, первопричины возникновения эндометриоза все еще до конца неизвестны.

Определенное влияние на развитие эндометриоза имеет витамин D, который по сути своей является скорее гормоном, чем витамином. Он ингибирует синтез провоспалительных цитокинов. Таким образом, нормальные уровни витамина D препятствуют возникновению системного воспалительного ответа, что является одним из несомненных патогенетических звеньев эндометриоидной болезни [18–20].

Инфильтративный эндометриоз выделяют среди других его форм, он имеет принципиальные особенности формирования. Например, S. Gordts и соавт. считают, что глубокий эндометриоз является специфическим типом аномальной доброкачественной, подобной эндометрию, клеточной опухоли, развивающейся при особом генетическом и эпигенетическом модулировании [21].

Роль стволовых клеток эндометрия в развитии эктопических очагов установлена на основании оценки экспрессии маркера CD15. Известно, что гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) является гематопоэтическим фактором роста и иммуномодулятором, активно участвующим в воспалительных реакциях. Определение уровня антител к ГМ-КСФ в сыворотке крови пациентов с эндометриозом может рассматриваться в качестве маркера диагностики ГИЭ. Обнаружено, что уровень антител к ГМ-КСФ ассоциирован с тяжестью заболевания, особенно у больных ГИЭ (р<0,0001) с наибольшим количеством поражений (р=0,0034), включая поражение пищеварительной системы (р=0,0041)* [22].

Патогенез спаечного процесса

Патогенез развития спаечного процесса практически идентичен для всех этиологических факторов. Образование спаек является универсальной реакцией брюшины на повреждение [23].

В норме равновесие между фибринолитической и свертывающей системой находится в балансе. В ответ на травму брюшины происходит инфильтрация этой зоны воспалительными клетками – нейтрофилы, макрофаги и др. Далее происходят выпотевание экссудата и коагуляция белков, что ведет к формированию фибринозных нитей между органами в качестве репарации. Если системы организма в нормальном состоянии, то фибринолитическая активность будет индуцирована и в течение 24–72 ч произойдет лизис спаек [24].

Гипоксия, сопутствующая повреждению брюшины, способствует локальному снижению фибринолиза, сопровождающемуся воспалительной реакцией, в которой участвуют кинины, простагландины, система свертывания крови [25].

Тканевой активатор плазминогена (tPA – tissue plasminogen activator) представляет собой естественный щит против патологического спайкообразования. Активный фермент плазмин, который образуется из неактивного плазминогена под воздействием tPA и активатора плазминогена урокиназного типа, расщепляет фибриновую матрицу на осколки фибрина, которые не способствуют образованию спаек. Фибринозные нити растворяются, если фибринолиз адекватен [26].

В условиях хронического воспаления такой сценарий невозможен. При стойком снижении фибринолитической активности брюшины нити фибрина подвергаются длительной нейтрофильной и макрофагальной инфильтрации, начинаются процессы неоангиогенеза. Основным агентом этого процесса называют VEGF. Он индуцирует деградацию и ремоделирование сосудистой мембраны, миграцию и пролиферацию эндотелия, формирование капиллярных петель. Также VEGF усиливает воспалительный ответ посредством связывания с рецепторами макрофагов [27].

Активация факторов адгезии, таких как фибронектин, коллаген I типа, VEGF, трансформирующий фактор роста β1, циклооксигеназа-2, tPA, приводит к индукции фибринолиза. Дисбаланс между активаторами и ингибиторами плазминогена приводит к образованию спаек. Наиболее эффективными ингибиторами являются PAI-1 и PAI-2, экспрессируемые в клетках мезенхимы, эндотелия и макрофагах [28–30].

Ген PAI-1 – SERPINE1 может являться еще одним патоэтиологическим фактором спайкообразования при эндометриозе. Ген PAI-1 – SERPINE1 находится на длинном плече хромосомы 7 (7q21.3-q22). Исследуемый полиморфизм гена находится в промоторной области гена и известен как полиморфизм 4G/5G. В результате промоторной мутации повреждается сайт связывания с ингибиторами транскрипции, что ведет к повышению концентрации PAI в крови, таким образом снижает уровень плазмина и, следовательно, угнетает фибринолиз. Имеют место 3 варианта генотипа: 5G/5G, 5G/4G, 4G/4G. По данным российского исследования у пациенток с эндометриозом вариант 4G/4G встречался в 1,91 раза чаще, чем у пациенток контрольной группы – у 7 (17%); при этом вариант генотипа 5G/5G встречался реже в 1,26 раза (p<0,01) [31].

Клиническая картина

Тазовая боль при инфильтративных формах эндометриоза имеет определенные характеристики: постоянный или постоянно-циклический характер боли, диссоциация интенсивности болевого синдрома и масштаба повреждений, склонность к рецидиву [4].

Диспареуния – боль при половом акте; 2/3 пациенток с эндометриозом предъявляют данную жалобу гинекологу. Диспареуния обладает принципиальным влиянием на качество жизни пациенток репродуктивного возраста, усугубляется присоединением психологических проблем, что обусловливает социальную значимость разработки более эффективных методов лечения. Многочисленные опросы и исследования подтверждают это [32, 33].

Дисхезия – боль при дефекации, признак глубокого инфильтративного эндометриоза влагалищной и цервикальной локализации.

Дизурия – боль при мочеиспускании, характерная для наружного генитального эндометриоза.

Дисменорея – болезненные менструации, также пагубно влияющие на качество жизни, успешные межличностные отношения [34].

Бесплодие – это жалоба приводит к акушеру-гинекологу в 25–50% случаев [35]. При инфильтративном эндометриозе бесплодие реализуется за счет трубно-перитонеального фактора.

Лечение

Дуэт медикаментозной терапии и хирургических методов лечения лежит в основе рационального подхода к ведению пациенток с инфильтративными формами эндометриоза. Баланс максимальной эрадикации эндометриоидных очагов и бережного отношения к пораженным тканям – это один из базовых принципов хирургии эндометриоза. Показанием к хирургическому лечению инфильтративного эндометриоза являются, как правило, реализованный тазовый болевой синдром и нарушение функции соседних органов.

Основу медикаментозного лечения составляют анальгетики и патогенетическая терапия; первая линия препаратов – прогестагены, препараты запаса – агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона**.

Нестероидные противовоспалительные препараты являются высокоэффективными в отношении купирования болевого синдрома за счет блокирования пути циклооксигеназы. Однако их использование ассоциировано с высокой частотой побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта [36]. Ульцерогенное действие ограничивает использование кратким курсом до 3 мес. Нейромодуляторы же выступают в качестве препаратов, ориентированных на нейропатический компонент тазовой боли, и в составе комплексной терапии обладают известной эффективностью [37, 38].

В авангарде патогенетической терапии стоят прогестагены. Специально разработанный для лечения эндометриоза диеногест обладает антипролиферативным, противовоспалительным эффектом, ингибирует неоангиогенез. Имеется большой массив данных в пользу эффективности диеногеста. Применение в течение 6 мес позволяет добиться снижения интенсивности болевого синдрома вплоть до полной его элиминации. За счет снижения активности процессов неоангиогенеза препарат ограничивает рост эндометриоидных очагов, что подтверждено рядом исследований. Безопасность диеногеста стала предметом длительного анализа: использование препарата до 15 мес существенно не влияет на минеральную плотность костной ткани, низкая частота побочных эффектов обеспечивает высокую комплаентность [39–43].

Второй эшелон составляют агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона. Их действие сродни «функциональной овариэктомии». Таким образом, к побочным эффектам применения данных препаратов относятся классические маркеры снижения эстрогенной депривации – приливы, нарушения настроения и сна, сухость влагалища.

В качестве противоспаечной терапии в клинической практике используются барьеры. Для профилактики образования спаек в послеоперационном периоде используется аппликация жидкостей [44].

Например, первый тип подобных жидкостей – это изотонические растворы, необходимые для реализации эффекта гидрофлотации. Однако их эффективность не доказана в крупных клинических рандомизированных исследованиях и поставлена под сомнение [45].

Второй тип – сочетание стероидов, гепаринов, антигистаминов и кристаллоидов. Используются разные комбинации данных агентов, что теоретически должно снизить интенсивность адгезивных процессов, как было доказано в исследованиях на животных. Но в клинических испытаниях данный вид барьера не показал свою результативность в отношении как частоты наступления беременности, так и профилактики формирования послеоперационных спаек [30].

Третий тип – это декстраны. Метод искусственного асцита лежит в основе достижения эффекта. Этот способ наиболее предпочтителен после дриллинга яичников при синдроме поликистозных яичников. Для операций же по поводу эндометриоза рекомендовано применение окисленной регенированной целлюлозы.

В целом эффективность разных видов противоспаечных барьеров в борьбе с послеоперационными спайками все еще находится в «серой зоне» и опровергается последним метаанализом [46].

Перспективным антифиброзирующим препаратом является Лонгидаза. Это фермент гиалуронидаза в комплексе с высокомолекулярным носителем – производным N-оксида полиэтиленпиперазина. Конъюгированная форма гиалуронидазы позволяет повысить устойчивость фермента к температуре и ингибиторам, добиться пролонгированного действия. Лонгидаза также обладает актиоксидантными, хелатирующим, противовоспалительными, иммуномодулирующими свойствами [47].

Свои эффекты Лонгидаза реализует в противоспаечном действии и способствует обратному развитию фиброзной ткани. Специфическими субстратами гиалуронидазы являются вещества соединительной ткани – гликозаминогликаны (в том числе хондроитин-6-сульфат, хондроитин-4-сульфат, хондроитин и гиалуроновая кислота). Вследствие гидролиза (деполимеризации) снижаются вязкость гликозаминогликанов и способность связывать воду и ионы металлов, в результате отмечается повышение проницаемости и трофики тканей. Антиоксидантная способность гиалуронидазы заключается в высвобождении ионов железа в процессе гидролиза, индукции свободнорадикальных реакций и синтеза коллагена [24].

Согласно инструкции, препарат применяется вагинально в виде суппозиториев либо внутримышечно в виде раствора для инъекций. В клинической практике зачастую используется комбинация внутримышечного введения препарата с физиотерапией.

В отечественном исследовании при участии 238 пациенток применение препарата в составе комплексной терапии эндометриоза сопровождалось снижением болевого синдрома – на 93,4% по сравнению с группой, получавшей только агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (88%). Также в группе применения Лонгидазы было зарегистрировано снижение уровня провоспалительных хемокинов в перитонеальной жидкости, что свидетельствует об иммуномодулирующей способности препарата [31].

Лонгидаза также показывает эффективность и в отношении диспареунии – на 86,8%. Отмечено достоверное снижение болезненности при пальпации заднего свода влагалища на 94% [48].

Установлены статистически значимые сдвиги цитокинового статуса в группе пациенток, применявших бовгиалуронидазы азоксимер (Лонгидаза): интерферон, фактор некроза опухоли α, ИЛ-4, ИЛ-6 [49].

В сравнительном исследовании применение Лонгидазы приводило к более быстрому клиническому улучшению по сравнению с Лидазой: исчезновение или уменьшение интенсивности болевого синдрома. Местные и общие симптомы после комплексной терапии в группе применения Лонгидазы исчезли почти полностью. При дальнейшем наблюдении в течение 6–12 мес у пациенток восстановилась репродуктивная и менструальная функция. Также отмечено улучшение параметром иммунитета: снижение количества циркулирующих иммунных комплексов в цервикальной слизи [50].

В проспективное исследование, проведенное в 2016 г., вошли 126 пациенток, оперированных по поводу эндометриоза. В послеоперационном периоде в двух группах были использованы Лонгидаза и стандартная послеоперационная терапия (низкомолекулярные гепарины). В 1-й группе в течение 3 мес отмечались улучшение общего самочувствия, значительное уменьшение боли или полное ее исчезновение. Во 2-й группе пациенток также было улучшение, но переносимость препарата в 1-й группе была лучше. При ультразвуковом контроле признаков спаечного процесса («нечеткий контур яичника», фиксация яичников, наличие «жидкостных образований» в малом тазу, индекс резистентности в яичниковых артериях) не было выявлено [31].

Заключение

Эндометриоз остается нерешенной проблемой гинекологии. Его инфильтративные формы чреваты формированием спаечного процесса, который несет на себе частичную ответственность за проявления тазового болевого синдрома и бесплодие. Экономические затраты на лечение и реабилитацию пациенток только растут, поэтому мировое медицинское сообщество находится в постоянном поиске новых терапевтических стратегий. На сегодняшний день рациональным является комплексный подход к терапии спаечного процесса при эндометриозе. Протеолитические ферменты в сочетании с патогенетически обоснованной терапией стали перспективным направлением менеджмента инфильтративного эндометриоза.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*Коган Е.А., Хачатрян А.М., Парамонова Н.Б. и др. Прогнозирование развития распространенных форм инфильтративного эндометриоза на основании оценки экспрессии CD15 в биоптатах эндометрия. Патент РФ на изобретение №2634263/24.10.2017.

**Клинические рекомендации Минздрава России «Эндометриоз». 2020.

About the authors

Mekan R. Orazov

People’s Friendship University of Russia

Author for correspondence.
Email: omekan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1767-5536

D. Sci. (Med.), Prof., People’s Friendship University of Russia

Russian Federation, Moscow

Ljudmila M. Mihaleva

Research Institute of Human Morphology

Email: mikhalevam@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2052-914X

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RANS, Research Institute of Human Morphology

Russian Federation, Moscow

Madina A. Bekulova

People’s Friendship University of Russia

Email: madina.bekulova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5259-2800

Graduate Student, People’s Friendship University of Russia

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files