Interpretation and significance of the definition of anti-Mullerian hormone in the practice of juvenile gynaecologist

Full Text

Антимюллеров гормон (АМГ) – димерный гликопротеин, относится к суперсемейству трансформирующих факторов роста β, как и ингибины А и В, костный морфогенетический белок (Bone morphogenetic protein – BMP-4, 8, 15). При активации от молекулы АМГ отделяется биологически активный фрагмент 25 кДа. Гормон связывается со своим рецептором (AMH-R II типа), единственным гетеродимерным трансмембранным белком с серин-треонинкиназной активностью. AMH-R II типа кодируются геном, расположенным на хромосоме 12, и экспрессируются на производных мюллеровых протоков, клетках Сертоли яичка и гранулезных клетках яичника. Было идентифицировано несколько генов, регулирующих выработку АМГ, таких как SF1, GATA1, WT1, DAX1 и SOX9 [1].

АМГ оставался традиционно известен своей ролью в мужской половой дифференциации до конца 1990-х годов, когда он был впервые идентифицирован у женщин. АМГ получил свое название благодаря первой описанной его функции в эмбриональной дифференцировке половых органов по мужскому типу.

Ген этого гормона у человека находится на хромосоме 19 q13.3. Экспрессия АМГ ограничивается клетками Сертоли яичка у мужчин в эмбриональный и постнатальный период и гранулезными клетками яичников в преантральных и малых антральных фолликулах (АФ) в постнатальный период у женщин. Уровень АМГ коррелирует с числом растущих фолликулов, отражая овариальный резерв.

У людей генетический пол определяется в момент оплодотворения, однако эмбриональная половая дифференциация (гонадный пол) начинается на 6-й неделе внутри- утробного развития. На ранних стадиях развития эмбрионы обоих полов имеют две пары протоков – мюллеровы и вольфовы (рис. 1) [2].

 

Рис. 1. Половая дифференциация у эмбрионов человека.

Fig. 1. Sexual differentiation in human embryos.

 

У эмбриона мужского пола клетки Сертоли яичек секретируют АМГ, а клетки Лейдига – андрогены. АМГ вызывает необратимую регрессию мюллерова протока, которая завершается к концу 9-й недели развития плода. Под воздействием андрогенов из вольфовых протоков формируются внутренние органы половой системы по мужскому типу. При дефиците АМГ у мальчиков даже в присутствии андрогенов яичек сохраняются мюллеровы протоки, которые развиваются в матку, маточные трубы и верхнюю часть влагалища.

У эмбрионов женского пола недостаток АМГ позволяет мюллерову протоку развиваться дальше, а недостаток андрогенов вызывает регрессию вольфовых протоков. У плодов женского пола на 32–36-й неделе внутриутробного развития отмечается постепенное увеличение секреции АМГ. Однако даже при рождении АМГ у девочек примерно в 35 раз ниже, чем у мальчиков. Постепенное нарастание секреции АМГ в дальнейшей жизни отражает неуклонный рост числа клеток гранулезы растущих фолликулов яичников [3, 4].

Значимая корреляция АМГ с количеством растущих фолликулов подтверждается тем фактом, что его уровень очень высок при опухолях яичников и поликистозных яичниках, в то время как уровни АМГ ниже порога определения наблюдаются у пациенток с синдромом Тернера. Умеренный пик наблюдается в период полового созревания, но самый высокий уровень секреции выявлен в возрасте 23–25 лет. Впоследствии эти уровни неуклонно снижаются до тех пор, пока гормон не становится неопределяемым, что соответствует менопаузе. Показатель уровня АМГ не зависит от рациона питания и образа жизни. В связи с изложенным исследователи выделили АМГ как достоверный маркер старения яичников (рис. 2).

 

Рис. 2. Динамика уровня АМГ на протяжении жизни женщины [5].

Fig. 2. Dynamics of AMH levels throughout a woman's life span [5].

 

Девочки рождаются с 2 млн примордиальных фолликулов, ооциты в которых остановились в развитии на стадии диплотены профазы 1 мейоза. Количество и качество примордиальных фолликулов составляют резерв яичника, который постепенно истощается путем атрезии до 200–400 тыс. до момента инициации полового развития. Примордиальные фолликулы не секретируют АМГ, однако, как только они рекрутируются для развития в первичные, а затем переходят в стадию ранних полостных, сообщается об экспрессии и секреции АМГ. Иммуногистохимическое исследование показывает, что наибольшее количество АМГ экспрессирует АФ размером от 2 до 8 мм, что вызывает приостановку рекрутирования новых примордиальных фолликулов. Как только эти фолликулы вступают в гонадотропинзависимые стадии развития (размер от 8 мм и более), эта экспрессия утрачивается. АМГ секретируется всеми растущими фолликулами, но его уровень в сыворотке крови отражает только секрецию фолликулов, лежащих близко к сосудистому руслу.

Это подтверждает роль АМГ как основного регулятора начального, а также циклического рекрутирования фолликулов путем поддержания их порога чувствительности к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ); рис. 3 [3, 6]. У AMH-null мышей, лишенных экспрессии АМГ, большее количество типов рекрутирования фолликулов приводит к выгоранию первичного пула в более раннем возрасте.

 

^{Примечание: - − не визуализируется/плохо визуализируется, + – хорошо визуализируется.}

Рис. 3. Схематическое изображение гормональных влияний в фолликулярной фазе овариального цикла [7]: 1 – начальное рекрутирование; 2 – циклическое рекрутирование; 3 – отбор; 4 – доминирование; 5 – овуляция.

Fig. 3. Schematic representation of hormonal effects in the follicular phase of the ovarian cycle [7]: 1 – initial recruitment; 2 – cyclical recruiting; 3 – selection; 4 – dominance; 5 – ovulation.

 

Уровень АМГ в фолликулярной жидкости лучше коррелирует с компетентностью ооцитов и, следовательно, может оказаться надежным маркером качества ооцитов и исходов переноса эмбрионов [4, 6].

Таким образом, продукция АМГ происходит преимущественно в преантральных и ранних АФ (размер менее 4 мм) и снижается в процессе финального созревания и лютеинизации. Физиологическая функция АМГ в постнатальном периоде состоит в первую очередь в селекции доминантного фолликула. Это реализуется посредством ингибирования перехода примордиальных фолликулов в первичные фолликулы, а также снижения чувствительности к ФСГ преантральных и малых АФ, что повышает чувствительность к ФСГ доминантного фолликула [6].

Достижения в лечении состояний и заболеваний, влияющих на функцию яичников (генетические нарушения и рак), продемонстрировали необходимость оценки овариального резерва в детском и подростковом возрасте с целью прогнозирования фертильности и подбора вариантов при решении сложных этических задач криоконсервации овариальной ткани. Оценка овариального резерва также останется важным инструментом для консультирования, если сохранение фертильности невозможно.

Уровень АМГ, количество АФ (КАФ) и сывороточный ингибин В являются маркерами, которые непосредственно отражают функцию яичников [4, 7]. ФСГ в сыворотке крови может рассматриваться как маркер функции гипофиза и, в лучшем случае, как косвенный показатель функции яичников в популяции взрослых женщин с регулярными менструальными циклами. Ингибин В вырабатывается гранулезными клетками в яичнике и также считается прямым маркером функции яичников. Однако его использование в клинической практике ограничено из-за циклической и интрациклической изменчивости под влиянием гонадотропинов и ограниченной доступности анализа. Поскольку АМГ производится почти исключительно небольшими АФ от 5 до 8 мм и отражает гонадотропин-независимый фолликулогенез, его уровни больше связаны с фолликулярным статусом, чем с циклическими циркулирующими уровнями гонадотропинов. Некоторые исследования сообщают, что уровни АМГ могут зависеть от стероидогенной гормональной среды. АМГ и КАФ могут использоваться взаимозаменяемо, так как они оба измеряют одну и ту же биологическую сущность и показывают сильную положительную корреляцию. Определение АМГ является более легким диагностическим тестом в детском и подростковом возрасте, так как КАФ измеряется с помощью трансвагинального ультразвукового исследования.

В 2019 г. опубликован систематический обзор, посвященный оценке овариального резерва посредством АМГ, КАФ и ингибина В у здорового женского населения от 0 до 19 лет [8]. Проанализированы 3097 исследований с 1996 по 2018 г. из 4 электронных баз данных, из которых в обзор включены 24 исследования. В 3 исследованиях сообщалось об очень низком (<0,28 нг/мл) уровне АМГ в пуповинной крови при рождении, в том числе у 54% участников определить уровень АМГ не представилось возможным. В 6 исследованиях, оценивших уровень АМГ в сыворотке крови в возрасте от 0 до 1 года, обозначено, что он не превысил 0,5 нг/мл. В 50% случаев было продемонстрировано резкое повышение уровня АМГ в сыворотке крови в первые 3 мес жизни (до 2,1 нг/мл) с ежемесячным увеличением на 31% [9]. В 16 исследованиях определен уровень АМГ в сыворотке крови у девочек в возрасте от 1 до 10 лет (рис. 4).

 

Рис. 4. Динамика уровня АМГ от рождения до подросткового периода [8].

Fig. 4. Dynamics of the AMH levels from birth to adolescence period [8].

 

Отмечены повышение уровня АМГ в детском возрасте с 1 до 8 лет (0,9–3,0 нг/мл) и значительное увеличение на 17% к началу пубертата по сравнению с препубертатным периодом. В 6 исследованиях описаны изменения маркеров овариального резерва на этапах пубертата (рис. 5). Сообщается о незначительном снижении уровня АМГ в сыворотке крови в первые 2 года после начала полового созревания. В 25 исследованиях приведены уровни АМГ в сыворотке крови между 10 и 18 годами. После временного снижения в период полового созревания большинством авторов отмечен постоянный уровень сывороточного АМГ в подростковом периоде [9, 10]. Несколькими авторами описаны пиковые уровни АМГ в возрасте 15,8 года, 18 лет и 24,5 года [11].

 

Рис. 5. Пубертатные изменения уровня АМГ [8–10, 12].

Fig. 5. Pubertal changes in AMH levels [8–10, 12].

 

Уровень АМГ в сыворотке крови снижается с увеличением хронологического возраста на 6–8% ежегодно и варьирует в течение менструального цикла, причем эта вариабельность зависит от возраста [13, 14]. В возрастной группе 18–30 лет, имеющей наиболее высокие уровни АМГ, отмечаются несущественные его изменения в течение менструального цикла. В возрастной группе 31–40 лет отмечается существенная вариабельность уровня АМГ в течение менструального цикла, что может быть связано с полиовуляцией в фолликулярную фазу и более продленным периодом роста доминантного фолликула. Наибольшая концентрация АМГ регистрируется в позднюю фолликулярную фазу. Уровень АМГ в лютеиновую фазу ниже, чем в фолликулярную. Наибольшие различия наблюдаются между поздней фолликулярной и ранней лютеиновой фазой (средняя разница уровней АМГ достигает 16%); рис. 6.

 

Рис. 6. Колебания уровня АМГ в течение менструального цикла [15].

Fig. 6. Fluctuations in AMH levels during menstruation cycle [15].

 

АМГ широко используется как маркер развития гонад и репродуктивных нарушений в педиатрической возрастной группе [16]. Наряду с тестостероном он играет важную роль в дифференцировке полов и нормальном развитии яичек. Его отсутствие или более низкие уровни у мужчин предполагают дисфункциональное яичко, в то время как у женщин его присутствие в более высокой концентрации указывает на наличие тестикулярной ткани. В настоящее время АМГ используется для определения наличия ткани яичек при неправильном строении гениталий, анорхизме или крипторхизме. При синдроме Клайнфельтера он указывает на тяжесть дисфункции яичек. У детей, получавших лечение по поводу овотестиса, АМГ потенциально может быть диагностическим маркером для выявления наличия ткани яичек до и после хирургического вмешательства.

Кроме того, АМГ может быть важным диагностическим инструментом при дифференциации между различными причинами вирилизации у девочки. Установлено, что АМГ повышается в гранулезно-клеточной опухоли или тканях яичек, индуцированных вирилизацией, в то время как он является нормальным при вирилизации, вызванной врожденной гиперплазией надпочечников. АМГ повышен у 76–93% пациенток с гранулезоклеточными опухолями и служит маркером эффективности хирургического лечения и химиотерапии при этих новообразованиях. Так, повышение уровня АМГ наблюдается за 16 мес до клинического рецидива самой опухоли, что позволяет предположить его как полезный маркер активности гранулезных клеток [17].

Пациенты с синдромом Тернера склонны подвергаться более высокому риску ускорения или потери овариального резерва, в связи с чем мониторинг АМГ в таких случаях является отличным показателем преждевременной недостаточности яичников, предполагая своевременное вмешательство [18].

В клинической практике АМГ используется как маркер нарушений полового созревания. Уровень АМГ снижается при продолжительной активации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и может служить для дифференциальной диагностики преждевременного изолированного телархе и центрального преждевременного полового развития [19]. Сниженный уровень АМГ может рассматриваться как маркер прогрессирования процесса у пациенток с преждевременным половым развитием [20].

Увеличение продукции АМГ наблюдается у пациенток с синдромом поликистозных яичников до наступления менархе.

Снижение уровня АМГ является наилучшим показателем старения яичников в раннем репродуктивном возрасте, тогда как базальные уровни ФСГ и ингибина В имеют такую корреляцию только у пациенток старше 40 лет.

Сывороточный АМГ является автономным маркером, отражающим «ациклическую активность яичников». Сильная корреляция с числом фолликулов и точное предсказание продолжительности репродуктивной жизни делают его своевременным и надежным индикатором. В литературе имеются данные о спонтанных беременностях у пациенток с очень низким уровнем АМГ, что указывает на его неспособность влиять на качество яйцеклетки [21]. Дальнейшие исследования значимости различных уровней АМГ в фолликулярной жидкости могут проложить путь к установлению его в качестве маркера «качества ооцитов» помимо количества растущих фолликулов.

Таким образом, АМГ, первоначально рассматривавшийся как мужской гормон, в повседневной практике стал бесценным инструментом для оценки функции яичников у детей, подростков и взрослых женщин. Определение уровня АМГ важно, информативно и требует дальнейшего изучения в клинической практике.

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Вклад авторов. Концепция – З.Х. Кумыкова, Е.В. Уварова; сбор и обработка материала – З.Х. Кумыкова, З.К. Батырова; написание текста – З.К. Кумыкова; редактирование – Е.В. Уварова, З.К. Батырова

Authors' contribution. Concept – Z.Kh. Kumykova, E.V. Uvarova; collection and processing of the material – Z.Kh. Kumykova, Z.K. Batyrova; writing a text – Z.Kh. Kumykova; editing – E.V. Uvarova, Z.K. Batyrova.

About the authors

Zaira K. Kumykova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: kumykova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7511-1432

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Elena V. Uvarova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: elena-uvarova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3105-5640

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS

Russian Federation, Moscow

Zalina K. Batyrova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4997-6090

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files