Risk factors and prevention of placenta-associated diseases

Full Text

Анализ данных научной литературы за последние 15 лет показал, что проблема профилактики и прогнозирования плацента-ассоциированных заболеваний является чрезвычайно актуальной. Установлено, что факторами риска развития этих заболеваний являются: возраст матери старше 35 лет [1], первые роды (риск пре- эклампсии у первородящих женщин увеличивается в 3 раза по сравнению с повторнородящими), короткие и длинные интервалы между беременностями [2].

Доказано, что использование вспомогательных репродуктивных технологий, применение эстрогенов, которые во время имплантации приводят к нарушению плацентации и снижению маточно-плацентарного кровообращения, могут способствовать развитию преэклампсии и как следствие этого – к задержке роста плода (ЗРП) [3]. Возникновение преэклампсии и/или эклампсии, HELLP-синдрома во время предыдущей беременности стимулирует повторное развитие данных заболеваний при последующей. В частности, у дочерей или сестер женщин с преэклампсией этот риск повышается в 3–4 раза по сравнению с таковыми без отягощенного семейного анамнеза. Доказано, что хронические заболевания почек, индекс массы тела выше 30 увеличивают риск развития плацента-ассоциированных заболеваний в 2–4 раза [4]. Инфекционные заболевания во время беременности, наличие сосудистой и эндокринной патологий, заболевания сердца, желудочно-кишечного тракта, аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром), афроамериканское и южноазиатское происхождение увеличивают риск возникновения преэклампсии и ЗРП. Кроме этого, наличие заболевания в анамнезе удваивает риск развития как ранней, так и поздней преэклампсии.

Несмотря на профилактику и применение различной терапии, к сожалению, до сих пор не удалось добиться снижения частоты развития преэклампсии и ЗРП. Это объясняет стремление исследователей к эффективному прогнозированию плацента-ассоциированных заболеваний, начиная с I триместра беременности, и выделению группы женщин высокого риска с целью раннего принятия необходимых мер для улучшения плацентации и предотвращения частоты развития плацента-ассоциированных заболеваний.

Известно, что ежегодно от последствий преэклампсии умирают 76 тыс. женщин и 500 тыс. младенцев. При этом установлено, что женщины в странах с низким уровнем жизни подвергаются большему риску развития заболевания по сравнению с женщинами из стран с высоким уровнем жизни [5, 6].

До настоящего времени патогенез развития преэклампсии остается до конца неясным. Предполагается 2-этапный процесс ее развития. Первая стадия вызвана неглубокой инвазией трофобласта, что приводит к неполному ремоделированию спиральных артерий. На втором этапе возникает дисбаланс между ангиогенными и антиангиогенными факторами, что в целом и определяет клинические симптомы заболевания.

В последние годы выделяют 2 патогенетических варианта преэклампсии и ЗРП. Ранний тип развивается в 33–34-ю неделю беременности, поздний – после этого срока.

При этом известно, что ранний тип заболевания является наиболее тяжелым вариантом ее течения, развитие которого связано с дезадаптацией иммунной системы, нарушением плацентации. Он обусловлен ранней активацией симпатоадреналовой системы, повышением маркеров эндотелиальной дисфункции, недостаточной инвазией трофо- бласта и незавершенной трансформацией маточных артерий. Это приводит к ЗРП, развитию патологических плодово-маточных кровотоков, малому размеру плаценты. В этой связи у беременных высока частота преждевременных родов, неонатальной заболеваемости и смертности.

Для позднего типа преэклампсии характерно ее сочетание с экстрагенитальной патологией: хронической артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом (СД), ожирением и т.д. Женщины, перенесшие заболевание, могут столкнуться с дополнительными проблемами, связанными со здоровьем в более старшем возрасте. Cуществует повышенный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонической болезни, инсульта, почечной недостаточности, метаболического синдрома и диабета. При этом доказано, что продолжительность жизни женщин, испытавших преэклампсию, снижается примерно на 10 лет. В долгосрочной перспективе нередко сказывается значительное влияние перенесенного заболевания на здоровье детей. У них может повышаться риск развития инсулинорезистентности, СД, ишемической болезни сердца и АГ. Безусловно, родоразрешение – это единственное эффективное средство лечения преэклампсии. Вместе с тем преждевременные роды связаны с большой частотой возникновения младенческой смертности и повышенной заболеваемости (некротический энтероколит, ретинопатия недоношенных, внутрижелудочковое кровоизлияние, бронхолегочная дисплазия, церебральный паралич и др.). Доказан повышенный риск развития различных хронических заболеваний у этих детей во взрослой жизни, особенно СД 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний и ожирения [6].

Установлено, что ЗРП встречается в 6–10% всех беременностей. Плоды с этим диагнозом имеют в 5–10 раз больший риск антенатальной смерти и перинатальных заболеваний [7]. ЗРП так же, как и преэклампсия, имеет 2 патогенетических механизма. Ранний тип ЗРП (30% от всех беременностей) диагностируется до 33–34-й недели беременности и характеризуется уменьшением окружности живота плода или веса плода менее 3-го процентиля, нарушением кровотока в артериях пуповины.

Доказано, что раннее начало ЗРП связано с редукцией площади ворсинчатой поверхности плаценты и нарушением инвазии трофобласта наряду с повышением сопротивления в пупочной артерии, развитием гипоксии. Чаще всего это сочетается с ранней преэклампсией. Изменения допплерометрии в артериях маточной, средней мозговой пуповины – маркеры раннего типа ЗРП и могут диагностироваться в течение многих недель [8, 9]. Поздний тип заболевания ЗРП наблюдается после 33–34-й недели беременности, в основе его патогенеза лежит нарушение созревания ворсин хориона, при этом кровоток в пупочной артерии не нарушен. У плода происходит нарушение обмена питательных веществ и газообмена, развивается гипоксия. Вследствие этого происходят нарушение адаптации новорожденных в неонатальном периоде, задержка психомоторного развития детей, формирование ментальных и когнитивных дисфункций [10].

Выделяют 3 основные группы причин ЗРП: материнские, фетальные и плацентарные.

Под фетальным фактором подразумевают хромосомные аномалии плода (7–19% из общего числа новорожденных с ЗРП). Наиболее частые хромосомные аномалии – трисомии 13 (синдром Патау), 18 (синдром Эдвардса) и 21 (синдром Дауна). R. Snijders и соавт. определили, что наиболее распространенным хромосомным дефектом в группе женщин до 26 нед беременности является триплоидия, в более поздние сроки – трисомия 18 [11–13].

Врожденные пороки развития составляют примерно 1–2% среди причин ЗРП. Ряд исследований показывает, что частота ЗРП среди новорожденных с пороками развития составляет 22,3% [14].

Следует отметить, что внутриутробным инфекциям принадлежит 5–10% случаев от общего числа случаев ЗРП. К ним относятся токсоплазмоз и цитомегаловирус [15]. В развивающихся странах распространенными инфекциями являются малярия, врожденная ВИЧ-инфекция, сифилис. Малярия, как одна из главных причин, встречается в Африке, Юго-Восточной Азии. На фоне иммуноопосредованного воспалительного процесса активируются тромбоциты, что приводит к тромбозу сосудов и нарушению питания плода и задержке его роста [16].

Примерно 3% случаев ЗРП обусловлено многоплодной беременностью. Чаще всего это наблюдается у монохориальных двоен. Дискордантность роста плодов на 15% или больше встречается примерно в 30% случаев беременностей двойней [17].

Доказано, что плацентарные биомаркеры могут играть потенциальную роль в скрининге, диагностике плацента-ассоциированных заболеваний, связанных с гипертензивными расстройствами при беременности и/или ЗРП [18]. В этой связи исследовано несколько плацентарных факторов, включая плацентарные белки и микро-РНК. Некоторые плацентарные белки, такие как ассоциированный с беременностью плазменный белок А, являются биомаркерами плацентарной функции в I триместре беременности [19, 20]. Так, отношение растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) к фактору роста плаценты (PlGF) было предложено в качестве предиктора для исключения преэклампсии у женщин с подозрением на это заболевание [21–23].

Согласно данным международных исследований, еще одним биомаркером ЗРП можно считать мелатонин. Он широко известен как антиоксидант и уменьшает повреждение тканей, вызванное гипоксией. Мелатонин (5-метокси-N- ацетилтриптамин) вырабатывается эпифизом, по химическому составу относится к классу индолов и легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Он участвует в успешной имплантации оплодотворенной яйцеклетки, влияет на процесс родов, снижает окислительный стресс при беременности, особенно при преэклампсии. В более раннем исследовании A. Berbets и соавт. (2019 г.) установили, что мелатонин снижается в крови беременных женщин при задержке внутриутробного развития плода [24]. Взаимодействие шишковидной железы и трофобласта плаценты между продуцентами мелатонина до сих пор неясно. Но было признано, что мелатонин можно рассматривать как один из биохимических маркеров, который отражает состояние ткани плаценты. В статье 2020 г. A. Berbets и соавт. показали, что при исследовании пуповинной крови, взятой в III периоде родов у пациенток с ЗРП (n=14), уровень мелатонина был ниже по сравнению с пуповинной кровью, полученной у здоровых беременных (n=13) [25].

Таким образом, основываясь на упомянутых фактах, можно сделать основной вывод, что изменения уровня мелатонина в плазме и пуповинной крови беременных женщин может иметь значение для диагностики ЗРП.

На развитие роста плода также влияют такие гормоны, как инсулин, гормоны щитовидной железы, надпочечников и гипофиза, способствуя росту и развитию плода в утробе матери, изменяя его метаболизм и экспрессию генов в тканях.

Следует отметить, что инсулин оказывает прямое действие на развитие клеток и таким образом контролирует их количество, способствуя усвоению глюкозы, в частности в мышцах, ограничивая распад белка. Инсулин действует как сигнал о доступности питательных веществ, а его дефицит приводит к замедлению роста плода [26]. При агенезии поджелудочной железы эмбриона возникает его гипергликемия, которая приводит к вторичному снижению градиента концентрации глюкозы у матери и плода. Снижается транспорт глюкозы к эмбриону, приводя к задержке его роста [27]. Концентрация инсулина в венозной пуповинной крови значительно ниже у новорожденных с ЗРП. Инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) положительно регулируется путем поступления глюкозы в организм эмбриона. IGF-1 индуцирует рост и пролиферацию соматических клеток и влияет на транспорт глюкозы и аминокислот через плаценту. Снижение его экспрессии приводит к значительному уменьшению скорости роста плода. IGF-1 стимулирует увеличение олигодендроцитов и числа нейронов (с усилением ветвления дендритов и концевых полей аксонов) [28]. Дефицит гормона щитовидной железы плода является причиной аномалии развития в определенных тканях. Как правило, гипотиреоз плода снижает усвоение кислорода и окисление глюкозы и таким образом сокращает его снабжение энергией для роста. Глюкокортикоиды важны для развития и созревания органов эмбриона до рождения, хотя они и не оказывают должного влияния на скорость роста плода [29].

К материнским факторам риска ЗРП относятся: возраст женщин старше 35 лет, социально-экономический статус, расово-этнические, конституциональные, генетические особенности, рост и масса тела при рождении. Кроме того, имеют значение и заболевания матери: АГ, аутоиммунные болезни, анемия, хронические сердечно-легочные и заболевания почек, диабет с сосудистыми осложнениями, тромбофилические и аутоиммунные нарушения у матери, в частности антифосфолипидный синдром. Неадекватное питание, употребление терратогенных лекарственных препаратов, психоактивных веществ, курение, прием алкоголя, наркотических веществ – отягощают факторы риска.

Множество исследований посвящено роли материнского питания во время беременности, в частности крайне низкое потребление белка и ограничение калорийности пищи менее 600–900 ккал в день способствует умеренному снижению массы тела новорожденного.

Однако нет достаточных доказательств, позволяющих предположить, что дополнительный прием питательных веществ увеличивает вес плода или улучшает исходы беременности в отношении задержки его роста.

К 3-й группе факторов риска ЗРП относятся нарушения развития плаценты и аномалии пуповины. Аномальная плацентация приводит к плохой перфузии плаценты и, следовательно, к плацентарной недостаточности.

В настоящее время актуальна проблема возможной профилактики плацента-ассоциированных осложнений (ПАО) у женщин, перенесших преэклампсию с ЗРП во время предыдущих беременностей. В таких случаях риск возникновения ПАО при последующих беременностях очень велик. В этой связи необходимо раннее выявление беременных, входящих в группу риска по преэклампсии и ЗРП, несмотря на то что до сих пор эффективных стратегий для предотвращения риска этих осложнений не разработано.

Вместе с тем ретроспективный анализ показал, что назначение ацетилсалициловой кислоты (АСК) в дозе 150 мг/сут при сроке беременности 11–14 нед значительно снижает риск рождения маловесного плода. Средняя масса новорожденных при рождении в группе женщин, принимающих АСК, составила 3252,2 г, а в контрольной группе – менее 2335 г. Данные о возможной профилактике других ПАО достаточно противоречивы. Так, метаанализ, оценивающий эффективность низкомолекулярных гепаринов (НМГ) для профилактики и снижения риска ПАО, не показал значимой разницы по сравнению с группой контроля [30, 31].

Однако в последние годы в ряде исследований появились сообщения о возможной эффективности НМГ в профилактике ПАО. A. Rodger и соавт. в своем исследовании (2016 г.) сообщают о влиянии НМГ на развитие ПАО. Пациентки, предыдущая беременность которых осложнилась преэклампсией или ЗРП, были рандомизированы на 2 группы: 1-я группа беременных начала получать инъекции НМГ на раннем сроке беременности (до 12 нед); 2-я группа – их не принимала. Таким образом, только у 19% женщин, получающих терапию НМГ, и у 43% женщин, не принимавших препарат, развились ПАО, что может свидетельствовать об эффективности НМГ.

Своевременно начатая профилактика антикоагулянтами, такими как НМГ, может дополнительно улучшить профилактический эффект [32].

G. Mello и соавт. (2005 г.) в своем исследовании анализируют влияние низкомалекулярных гепаринов на развитие ранней преэклампсии. В исследование была включена 81 беременная женщина с преэкслампсией в анамнезе. Женщины были рандомизированы на 2 группы: 1-я (41) – получала инъекции НМГ в профилактической дозе и 2-я (39) – их не получала (контрольная группа). Женщины подвергались 24-часовому автоматическому мониторингу артериального давления в период до зачатия и каждые 2 нед с 8-й по 36-ю, также им проводили допплерометрии на 16, 20 и 24-й неделях. Отмечено снижение случаев развития преэклампсии на 74,1% и ЗРП на 77,5% [33]. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что применение НМГ в профилактической дозе не только снижает риск развития преэклампсии и ЗРП, но и влияет на тяжесть течения данных заболеваний.

В. Haddad и соавт. (2016 г.) в рандомизированном контролируемом исследовании при сравнении 2 групп пациентов с плацента-ассоциированными заболеваниями в анамнезе получили противоречивые результаты. Не было выявлено существенной разницы между группами по первичному результату применения эноксапарина совместно с АСК. Таким образом, симптоматика преэклампсии развилась у 42 (34,4%) беременных женщин из 122, тогда как при применении одной АСК – у 50 (41%). Частота осложнений не различалась между 2 группами женщин, получающих АСК в низких дозах (в анамнезе тяжелая преэклампсия, развившаяся до 34-й недели беременности), введение ежедневной профилактической дозы эноксапарина не приводит к значительному снижению осложнений, опосредованных плацентой [34].

Считается, что использование НМГ совместно с АСК для профилактики преэклампсии представляет бо´льшую потенциальную опасность, чем использование только одной АСК. Однако риски кровотечения и гепарининдуцированной тромбоцитопении были минимальными [30, 35].

Помимо АСК и НМГ изучены другие методы профилактики и лечения преэклампсии. К ним относятся антиоксиданты (витамины C и E), препараты кальция, рыбий жир, оксид азота, фолиевая кислота, снижение массы тела, гипотензивные средства и физическая активность. К сожалению, ни один из этих методов не подтвердил ожидаемых результатов. Вместе с тем недавние исследования показали, что терапия статинами может быть потенциально полезной [36].

Известно, что низкий уровень витамина D в сыворотке крови связан с развитием преэклампсии, но достоверных сведений о влиянии витамина D на профилактику данного заболевания нет. В своей статье C. Yu и соавт. (2009 г.) доказали, что применение витамина D во время беременности повышало его уровень в сыворотке, но не влияло на риск развития преэклампсии [37].

Поскольку микронутриенты играют ключевую роль в обеспечении функции эндотелия плаценты, для снижения риска преэклампсии было предложено пероральное введение микронутриентов в периконцепционный период. Однако недавние исследования показали, что прием кальция (>1 г/сут) может снизить риск заболевания у женщин с низким содержанием кальция. Данные Кокрановских обзоров не подтвердили эффективность приема витаминов C, E или D для профилактики или лечения преэклампсии. Недостаточно доказательств и эффекта от приема препаратов цинка или фолиевой кислоты для предупреждения заболевания [38].

Полагают, что благодаря антиоксидантным, противовоспалительным или вазоактивным свойствам микронутриенты являются хорошими кандидатами для профилактики преэклампсии. Добавки кальция рекомендуются для предотвращения заболевания у женщин с низким его содержанием. Несмотря на положительные клинические результаты и данные in vitro, убедительных доказательств пользы приема других микроэлементов для снижения риска пре- эклампсии не получено. Необходимы дальнейшие исследования по оценке пользы пищевых добавок, например, таких как шоколад и длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты [39].

Во многих руководствах и исследованиях в качестве профилактики развития преэклампсии рекомендуют сульфат магния для нейрозащиты плодов с задержкой роста. Однако в настоящее время также нет убедительных доказательств относительно оптимального гестационного возраста для приема этого вещества [40, 41].

Заключение

Следует подчеркнуть, что ранняя диагностика, тщательное наблюдение и своевременное родоразрешение беременных с преэклампсией и ЗРП имеют решающее значение для перинатального исхода, а разработка эффективных методов профилактики этих заболеваний во время беременности является крайне актуальной и требующей решения проблемой.

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Ekaterina A. Minaeva

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: minaevakatya93@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8555-6670

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

Roman G. Shmakov

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: r_shmakov@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-2206-1002

D. Sci. (Med.), Prof. RAS, National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files