Possibilities of using platelet-rich autoplasm in the complex treatment of patients with intrauterine synechiae

Full Text

Внутриматочные синехии (ВС) занимают одно из важных мест в структуре патологии эндометрия в связи с высокой частотой нарушений менструальной функции в виде гипоменореи, аменореи, а также расстройств репродуктивной функции, таких как невынашивание беременности и бесплодие [1]. Одним из главных этиологических факторов возникновения ВС считается ятрогенный – травма эндометрия в результате выскабливания в послеродовом периоде или при прерывании беременности, а также при операциях, сопровождающихся вскрытием полости матки [2]. Несмотря на достаточно длительную историю изучения данной патологии, арсенал методов лечения ограничен и остается неизменным уже в течение длительного времени. Основным методом лечения является хирургический адгезиолизис гистероскопическим доступом с использованием разных видов энергии [1]. Однако эффективность лечения тяжелых форм ВС (синдрома Ашермана) остается низкой, при этом частота рецидива заболевания может достигать 62%, что обусловливает высокую актуальность рассматриваемой проблемы [1, 3–5].

Наряду с этим в последние годы возрос интерес к применению обогащенной тромбоцитами плазмы (ОТП) за счет ее регенераторных свойств. ОТП используется в травматологии и ортопедии, дерматологии и косметологии, стоматологии и комбустиологии [6–9]. В акушерстве и гинекологии ОТП в основном используется в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с целью подготовки к переносу эмбрионов женщин с «тонким» эндометрием. Имеется ряд публикаций, свидетельствующих о положительном эффекте ОТП на частоту имплантации и наступления беременности в циклах экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона [10–14]. Также имеются публикации об использовании ОТП при кесаревом сечении с целью улучшения репарации тканей в зоне шва на матке [15]. Полученные данные свидетельствуют о достаточно высокой регенераторной активности ОТП наряду с хорошей переносимостью и отсутствием побочных эффектов.

Цель исследования – повысить эффективность комплексного лечения женщин с ВС посредством внутриматочного введения ОТП.

Материалы и методы

В соответствии с целью исследования и поставленными для ее решения задачами в отделении оперативной гинекологии (руководитель – академик  РАН, доктор медицинских наук Л.В. Адамян) ФГБУ «НМИЦ АГП им. академик  В.И. Кулакова» Минздрава России (директор – академик  РАН, доктор медицинских наук Г.Т. Сухих) обследованы 60 женщин репродуктивного возраста с диагнозом «внутриматочные синехии». Критериями включения в исследование являлись возраст 18–45 лет, наличие рецидива ВС II–III степени тяжести (согласно классификации ВС, предложенной Американским обществом фертильности – АОФ; табл. 1, подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: пациентки моложе 18 и старше 45 лет, прием гормональных препаратов на момент обращения, наличие тяжелой сопутствующей соматической патологии, злокачественных новообразований, острые воспалительные заболевания органов малого таза, тромбозы в анамнезе, противопоказания для приема гормональных препаратов.

Первую группу составили 40 женщин (группа 1a – 20 женщин с ВС II степени, группа 1б – 20 женщин с ВС III степени), получивших после адгезиолизиса только медикаментозную терапию и физиотерапию. Вторую группу составили 20 женщин (группа 2а – 10 женщин с ВС II степени, группа 2б – 10 женщин с ВС III степени), которым после разрушения ВС интраоперационно проводилось субэндометриальное введение ОТП с последующим орошением полости матки ОТП на 2 и 3-и сутки после операции наряду с комплексным послеоперационным лечением (аналогично 1-й группе).

Адгезиолизис выполняли посредством хирургической гистероскопии с использованием микроножниц (Hopkins II, Karl Storz GmbH & Co., Германия) по стандартной методике в условиях внутривенной анестезии. Средой для растяжения полости матки служил стерильный изотонический раствор натрия хлорида.

Введение ОТП проводили по собственной методике [16] с использованием полужесткой иглы для хирургического канала гистероскопа в 14 точках вкола (по 2 точки в области дна и боковых стенок матки, по 4 точки в области передней и задней стенок матки) по 0,2 мл на каждый вкол. Орошение полости матки проводили с использованием катетера для внутриматочной инсеминации ОТП в объеме 15 мл в течение 5 мин без создания избыточного давления.

Послеоперационная комплексная терапия включала в себя антибактериальную терапию (полусинтетические пенициллины в комбинации с клавулановой кислотой либо цефалоспорины в комбинации с метронидазолом) в течение 7 дней после операции, восстановительную физиотерапию (магнитолазеротерапию) со 2-х суток послеоперационного периода и в следующем менструальном цикле, а также высокодозную циклическую гормональную терапию конъюгированным эстрадиола валератом в дозе 2 мг 3 раза в сутки в течение 28 дней с добавлением микронизированного прогестерона в дозе 200 мг в сутки в течение последних 14 дней терапии эстрогенами. Гормональная терапия назначалась непосредственно после хирургического вмешательства и в следующем менструальном цикле.

Оценка эффективности комплексной терапии основывалась на измерении толщины эндометрия на 5–7-й день менструального цикла по данным ультразвукового исследования в цикле, когда проводился хирургический адгезиолизис и через 2 мес после оперативного вмешательства, сопоставлении балльной оценки степени тяжести процесса в полости матки при первой и контрольной гистероскопии через 2 мес по классификации АОФ, характеристике менструальной функции до и после лечения. Ультразвуковое исследование органов малого таза выполняли на аппаратах Aloka ProSound Alpha 10, Toshiba Xario (Япония) с использованием трансвагинального и транс- абдоминального датчиков с частотой 3,5 и 5,0 МГц.

 

Таблица 1. Классификация степени тяжести ВС, предложенная АОФ

Table 1. Classification of the severity of IS, proposed by AFS

Показатель	Баллы
Степень вовлеченности полости матки	<1/3 – 1	1/3–2/3 – 2	>2/3 – 4
Тип спаек	Тонкие, пленчатые – 1	Тонкие и плотные – 2	Плотные – 4
Менструальная функция	Нормальная – 0	Гипоменорея– 2	Аменорея – 4

Примечание. I (легкая) степень – 1–4 балла; II (средняя) степень – 5–8 баллов; III (тяжелая) степень – 9–12 баллов.

 

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программы Statistica 10, с соблюдением рекомендаций для медицинских и биологических исследований. Для качественных данных рассчитывалась частота (%). Для количественных данных определяли среднее значение со стандартным отклонением. Для описания количественных данных, не подчиняющихся нормальному распределению, использовали медиану и интерквартильный размах. Для сравнения качественных показателей и установления значимых различий между ними в двух группах использовали χ²-тест с построением таблиц сопряженности. Различия между количественными данными рассчитывались с помощью критерия Стьюдента для независимых переменных, в случае порядковой шкалы – с помощью критерия Манна–Уитни.

Результаты

Анализ данных анамнеза показал, что исследуемые группы пациенток сопоставимы по возрасту, паритету, экстрагенитальной и гинекологической патологии. Следует отметить высокую частоту хронического эндометрита в исследуемых группах (35–40% при ВС II степени тяжести и 55–60% при ВС III степени тяжести), что согласуется с данными литературы [17]. Оценка перенесенных оперативных вмешательств выявила высокую частоту выскабливаний слизистой тела матки в послеродовом периоде в анамнезе (40–45% при ВС II степени тяжести и 50–60% при ВС III степени тяжести). У 10 пациенток ВС II степени выявлены после проводившегося ранее рассечения внутриматочной перегородки.

Основные результаты проведенного лечения представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Результаты проведенного лечения

Table 2. Treatment outcomes

	Группа 1а (n=20)		Группа 2а (n=10)		p	Группа 1б (n=20)		Группа 2б (n=10)		p
	до операции	после операции	до операции	после операции		до операции	после операции	до операции	после операции
Гипоменорея, n (%)	9 (45)	3 (15)	6 (60)	1 (10)	0,09	15 (75)	6 (30)	8 (80)	3 (30)	1,0
Аменорея, n (%)	1 (5)	0	0	0	1,0	2 (10)	0	2 (20)	1 (10)	0,09
Альгоменорея, n (%)	2 (10)	0	3 (30)	0	1,0	3 (15)	1 (5)	2 (20)	0	1,0
Толщина эндометрия, мм	4,2±1,4	6,2±1,0	4,0±1,1	7,0±0,8	0,03	3,2±1,4	5,6±0,7	3,3±0,7	6,2±0,8	0,04
Оценка степени тяжести процесса, баллы согласно АОФ	8,0 (7,0–8,0)	4,0 (4,0–4,0)	7,0 (6,0–7,0)	4,0 (3,0–4,0)	0,00005	10,0 (10,0–11,0)	6,0 (5,0–7,0)	10,0 (9,0–10,0)	5,0 (5,0–6,0)	0,69

 

Выраженность клинических проявлений ВС коррелировала со степенью тяжести процесса. Жалобы на гипоменорею выявлены у 45–60% больных при II степени и у 75–80% – при III степени. Аменорея выявлена у 1 (5%) пациентки со II степенью и у 10 и 20% больных с III степенью тяжести процесса. Альгоменорея выявлена у 10 и 30% больных при II степени и у 15 и 20% больных при III степени соответственно.

В результате лечения отмечено значительное уменьшение степени выраженности клинических проявлений во всех группах вне зависимости от используемого метода. Также стоит обратить внимание на устранение симптомов аменореи во всех случаях при II степени тяжести ВС, в том числе у пациенток с длительным анамнезом данного состояния.

Особое внимание мы уделяли оценке толщины эндометрия и состояния полости матки после проведенного лечения на основании ультразвукового исследования и контрольной гистероскопии. Через 2 мес после проведенного лечения толщина эндометрия составляла 6,2±1,0 и 7,0±0,8 мм в группах со II степенью тяжести ВС и 5,6±0,7 и 6,2±0,8 мм в группах с III степенью тяжести ВС соответственно. При этом нами установлено статистически более значимое увеличение толщины эндометрия при использовании ОТП по сравнению с больными, получавшими лечение без ОТП (р=0,03 и 0,04). Оценка степени тяжести спаечного процесса в полости матки выявила уменьшение количества ВС и доли площади полости матки, вовлеченной в спаечный процесс, а также значительное изменение характеристик самих спаек, которые становились более тонкими, мягкими, рыхлыми, что облегчало их повторное разрушение при контрольной гистероскопии. При этом достоверно более значимые изменения состояния полости матки выявлены при использовании ОТП в группе больных со II степенью тяжести процесса (р=0,00005), тогда как у больных с III степенью тяжести процесса статистически значимых различий в зависимости от применяемого метода лечения выявлено не было.

Наиболее сложной категорией больных, характеризующейся торпидным течением заболевания и низкой эффективностью лечения, являлись пациентки, у которых ВС возникли вслед за проведенной эмболизацией маточных артерий (ЭМА). У 2 пациенток после ЭМА, выполненной по поводу множественной миомы матки и шеечной беременности, выявлена крайняя степень поражения полости матки (синдром Ашермана), вплоть до полной ее облитерации грубыми плотными спайками, плохо поддающимися разрушению, с формированием стойкой аменореи. Восстановление менструальной функции оказалось возможным в одном случае из двух, при этом толщина эндометрия в восстановленной части полости матки оставалась менее 3 мм.

Обсуждение

Ятрогенный характер причин возникновения ВС подтвержден многочисленными исследованиями [1–5]. Травма эндометрия и возникающий вслед за ней каскад локальных и общих иммунных реакций приводят к искажению процессов регенерации, преобладанию процессов воспаления и фиброза с образованием спаек различной степени выраженности, приводящих к нарушению анатомической целостности полости матки и ее функции. При этом большое популяционное исследование J. Schenker, анализирующее 1856 случаев ВС, выявило, что в 88,2% случаев ВС образуются в результате выскабливания, проведенного в сроки 1–4 нед после родов, или аборта [18]. Именно в этих случаях эндометрий наиболее чувствителен к травматическим воздействиям, которые приводят к повреждению его базального слоя и формированию спаек в последующем. Немаловажным является факт прямо пропорциональной зависимости ВС от количества внутриматочных вмешательств в анамнезе, подтвержденный многочисленными исследованиями [1–5, 18]. Внутриматочные вмешательства при пороках развития также могут быть фактором риска образования синехий [19]. Кроме того, нами подтвержден еще один ятрогенный фактор риска – ЭМА, который за счет уменьшения интенсивности кровотока в матке в ряде случаев приводит к выраженному стойкому нарушению функции эндометрия в виде полной облитерации полости матки (синдром Ашермана).

В связи с этим следует еще раз подчеркнуть важность профилактики травматичных внутриматочных вмешательств, особенно в послеродовом периоде, а также обратить пристальное внимание на тщательный отбор больных для ЭМА, с минимализацией использования этого метода лечения у женщин, планирующих в последующем беременность.

На современном этапе развития репродуктивной хирургии гистероскопический адгезиолизис по праву считается основным этапом лечения ВС [1, 3–5, 18]. При этом в последнее время предпочтение отдается использованию именно механической энергии с целью минимизации термического поражения эндометрия [17]. Несмотря на значительные успехи малоинвазивных хирургических методов, частота рецидива заболевания, особенно при значительном поражении полости матки, остается высокой. Так, при средней степени тяжести ВС частота рецидива достигает 23,5%, а при тяжелой – 62,5% [1, 5, 18]. Это обусловливает необходимость разработки и применения эффективных вариантов комплексного лечения и профилактики рецидивов.

Несмотря на большое количество предложенных вариантов лечения, единого мнения относительно ведения послеоперационного периода после хирургического адгезиолизиса нет. Большинство авторов сходятся во мнении о необходимости проведения гормональной терапии, при этом предпочтение отдается назначению более высоких доз эстрогенов в комбинации с гестагенами [17, 18, 20]. Имеются сообщения об использовании силденафила цитрата, механизм действия которого основан на положительном влиянии на изоформы синтазы оксида азота в матке и усилении сосудорасширяющего эффекта [21]. С этой же целью применяют разные варианты физио- терапии [22]. В качестве методов профилактики повторного образования ВС используются внутриматочные спирали и баллоны, противоспаечные гели на основе гиалуроновой кислоты и карбоксиметилцеллюлозы [23–25]. Предпринимаются попытки использования имплантатов, изготовленных из амниотической оболочки, с целью снижения риска образования ВС [26, 27]. Имеется ограниченное число публикаций, свидетельствующих о благоприятном влиянии на регенерацию эндометрия субэндометриального введения стволовых мезенхимальных или эмбриональных клеток у животных, а также стволовых мезенхимальных клеток у человека [28, 29]. Также в последнее время появляются сообщения о стволовых клетках, полученных из менструальной крови, и их роли в регенеративной медицине [30]. Однако применение стволовых клеток во многих странах запрещено законом, а методы получения таких биологических препаратов весьма затратные.

Использование ОТП в лечении больных с ВС представляется достаточно перспективным. Безопасность применения ОТП хорошо доказана в разных направлениях медицины (травматологии, дерматологии, косметологии, стоматологии, комбустиологии) [6–9]. В акушерстве и гинекологии, несмотря на достаточно большое число публикаций о применении ОТП в подготовке больных с бесплодием и «тонким» эндометрием к программам ВРТ [10–14] и возрастающий интерес к применению ОТП в эксперименте [31, 32], в доступной нам литературе мы нашли лишь одно сообщение об использовании орошения полости матки ОТП в лечении 2 больных с ВС [33].

Патогенетический механизм действия ОТП связывают в первую очередь с содержащимися в α-гранулах факторами роста и цитокинами – тромбоцитарным фактором роста, трансформирующим фактором роста β, инсулиноподобным фактором роста, сосудистым эндотелиальным фактором роста и другими, участвующими в процессах митогенной активности, пролиферации и миграции клеток [6, 7]. Кроме того, имеются сообщения о возможности тромбоцитов активировать мононуклеары периферической крови, которые продуцируют противовоспалительный интерлейкин-10, участвующий в процессах регенерации тканей [9].

ОТП имеет ряд неоспоримых преимуществ: отсутствие иммунных реакций у реципиента ввиду использования аутологичной плазмы, хорошая переносимость как внутриполостного, так и парентерального введения. Многочисленными исследованиями доказано положительное влияние ОТП на толщину эндометрия, частоту имплантации и частоту наступления беременности в программах ВРТ [10–14]. Исследования на моделях животных с ВС показали стимулирующее влияние ОТП на процессы регенерации эндометрия [31, 32]. Кроме того, следует отметить высокую воспроизводимость методов получения ОТП и их низкую себестоимость.

Полученные нами результаты свидетельствуют о значимых отличиях между группами без использования ОТП и с применением последней в качестве компонента комплексного лечения больных с ВС. Прежде всего это относится к больным со средней степенью тяжести процесса. Достоверно более выраженный эффект достигнут и в отношении увеличения толщины эндометрия и в улучшении состоянии полости матки (уменьшение площади поражения, изменение консистенции ВС), что благоприятно отразилось на нормализации менструальной функции. Несмотря на сопоставимые результаты лечения в группах при тяжелой степени ВС, стоит отметить значимое влияние ОТП на увеличение толщины эндометрия. В ранее проведенных нами исследованиях показано различие экспрессии рецепторов стероидных гормонов в эндометрии женщин с ВС в зависимости от степени тяжести процесса, свидетельствующее о декомпенсации репаративных процессов на фоне замещения значительной части эндометрия грубой соединительной тканью [17]. Полученный нами эффект при III степени тяжести процесса, по всей видимости, обусловлен паракринным действием ОТП, содержащей высокие концентрации факторов роста и цитокинов, и в результате – более ярким синергичным эффектом высокодозной циклической гормональной терапии.

Заключение

Таким образом, проведенное нами исследование подтвердило приемлемость и перспективность использования ОТП в качестве этапа комплексного лечения больных с ВС. Подтверждены высокая безопасность метода и отсутствие побочных реакций на парентеральное и внутриполостное введение аутологичной ОТП. Показана эффективность комплексного лечения с использованием ОТП в отношении увеличения толщины эндометрия и уменьшения степени выраженности спаечного процесса в полости матки. Дальнейшие исследования с анализом отдаленных результатов, в том числе репродуктивных исходов у этой категории больных, позволят расширить наши представления о возможностях применения препаратов крови в регенеративной медицине.

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Sergey A. Martynov

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: s_martynov@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-6795-1033

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Leyla V. Adamyan

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: l_adamyan@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-3253-4512

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

Russian Federation, Moscow

Alek S. Arakelyan

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: A_arakelyan@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-3217-1141

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Tatyana A. Fyodorova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: t_fyodorova1@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0001-6883-4456

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Oksana A. Bystrykh

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: o_bystrykh@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0001-7472-4683

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files