Effectiveness of therapy for endometriosis-associated pelvic pain resistant to surgical treatment

Full Text

Актуальность

Хроническая тазовая боль (ХТБ) широко распространена у женщин репродуктивного возраста. Она значительно снижает качество жизни и работоспособность. Согласно определению, принятому в большинстве популяционных исследований, ХТБ — это «циклическая или нециклическая боль в нижней части живота продолжительностью не менее 6 мес, которая не связана с беременностью и не связана исключительно с дисменореей или диспареунией». Это определение согласуется с определением, принятым Королевским колледжем акушеров и гинекологов (RCOG) [1]. Однако в последнее время наблюдается тенденция к сокращению срока, необходимого для определения боли как хронической. Например, в обзоре 2021 г. к ХТБ уже относят постоянную (прогрессирующую) боль, существующую не менее 3 мес, а также ассоциированную с негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными и эмоциональными последствиями [2]. ХТБ может быть проявлением урологических, гинекологических, неврологических и психологических нарушений, заболеваний желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата. Часто она возникает в результате воздействия комбинации различных факторов риска и более чем одного провоцирующего фактора [3, 4]. Одна из наиболее частых причин ХТБ — эндометриоз [5].

Эндометриоз — хроническое доброкачественное гормонально-зависимое заболевание, приводящее в том числе к ХТБ, дисменорее и диспареунии, часто рецидивирующие, особенно после хирургического лечения [6, 7]. В настоящее время этиология эндометриоза остается предметом дискуссий. Многие женщины с эндометриозом испытывают длительную изнуряющую боль с периодически возникающими симптомами, такими как дисменорея и диспареуния, что ухудшает качество жизни и снижает работоспособность [8]. Течение эндометриоза очень вариабельно и трудно предсказуемо для каждой пациентки, однако у большинства эндометриоз стабильно прогрессирует с течением времени, что при отсутствии эффективного лечения сопровождается ухудшением симптомов [9].

Пациентки с эндометриозом и выраженным болевым синдромом обычно нуждаются в длительном лечении, которое позволяет уменьшить выраженность боли и поддерживать приемлемое качество жизни в долгосрочной перспективе [10]. В действующих мировых и отечественных клинических рекомендациях регламентированы хирургическое удаление эндометриоидных очагов, неспецифические обезболивающие средства и гормональная терапия [11-13]. Хирургическое вмешательство (обычно лапароскопическое) у многих пациенток позволяет преодолеть болевой синдром, но эндометриоидные гетеротопии часто рецидивируют (до 40–50% в течение 5 лет) [11, 12]. Использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) широко распространено, однако средства этой группы не влияют на этиопатогенез и, следовательно, на течение заболевания, а в долгосрочной перспективе их прием ассоциирован со значительными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта [13].

Этиология эндометриоза многокомпонентна, до конца не изучена и активно исследуется в настоящее время, но связь этого заболевания с локальным повышением концентрации эстрадиола установлена [14]. Следовательно, гормональные препараты, нивелирующие избыточное влияние эстрогенов, способны уменьшить размеры эндометриоидных очагов и, как результат, купировать болевой синдром [14]. Клинические рекомендации Минздрава РФ 2020 г. по лечению эндометриоза регламентируют назначение КОК, прогестинов и агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ).

Длительное использование аГнРГ ассоциировано с симптомами депривации эстрогена и потерей минеральной плотности костной ткани (МПК), что ограничивает длительное применение препаратов этой группы, особенно молодыми женщинами и подростками, у которых не достигнута максимальная плотность костной ткани [15]. Для снижения гипоэстрогенных побочных эффектов аГнРГ дополнительно может быть назначена терапия эстрогенами, но доказательства эффективности подобных схем ограничены [14, 15].

Из группы прогестинов для лечения эндометриоза одобрены диеногест, медроксипрогестерона ацетат, норэтистерон, ципротерона ацетат и левоноргестрел (в составе внутриматочной системы [14, 16]. Эти препараты демонстрируют клиническую эффективность, однако для каждого из них характерны нежелательные действия (такие как нерегулярные менструальные циклы, увеличение массы тела, масталгия и неблагоприятное влияние на МПК) [14, 17].

Диеногест — это пероральный прогестин, который был специально разработан и изучен для лечения эндометриоза [14]. В исследованиях диеногест продемонстрировал мощный прогестагенное влияние в сочетании с умеренным эстроген-супрессивным действием, а также противовоспалительный, антипролиферативный и антиангиогенный эффекты, которые обеспечивают эффективное торможение роста эндометриоидных гетеротопий [18-24]. Результаты клинических исследований, проведенных в Европе и Японии, показывают, что диеногест в терапевтической дозе 2 мг/сут действенно купирует боль при эндометриозе, значительно превосходя плацебо и аГнРГ, имея преимущества по безопасности (по сравнению с аГнРГ) в связи с умеренным гипоэстрогенным действием [25–29]. На российский фармакологический рынок недавно поступил новый вариант диеногеста под названием Зафрилла® (Гедеон Рихтер). Этот препарат характеризуется высоким уровнем биоэквивалентности по всем фармакинетическим параметрам, достигающей 95-99%, хорошей степенью очистки, удобной упаковкой. Хороший профиль безопасности и переносимости Зафриллы обеспечивает высокую комплаентность лекарства.

С целью изучения безопасности и эффективности длительного лечения диеногестом (Зафрилла®) пациенток с ХТБ, ассоциированной с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ), в период июнь 2020 – по июль 2021 гг. на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (зав. кафедрой — член-корр. РАН, засл. деятель науки РФ, проф. Радзинский В.Е. )было проведено 24-недельное проспективное обсервационное сравнительное исследование.

Материал и методы

Цель: оценить эффективность и безопасность длительного использования диеногеста у женщин с эндометриоз-ассоциированной тазовой болью, резистентной к хирургическому лечению.

Для исследования были отобраны 163 пациентки с лапароскопически и морфологически подтвержденным НГЭ (МКБ-10 — N80.1, 80.2, 80.3, 80.4) и тазовой болью, возникшей через 3–6 мес после хирургического лечения НГЭ (МКБ-10 — N94.8 «Болевые и другие состояния, связанные с женскими половыми органами и менструальным циклом»). Из 163 женщин 37 не соответствовали критериям включения. Таким образом, в исследовании приняли участие 126 пациенток в возрасте 33–40 лет. В зависимости от степени выраженности болевого синдрома, который оценивали по вербальной рейтинговой шкале (VAS; Verbal Analog Scale) участницы были стратифицированы на три группы. В 1-ю группу включили пациенток с оценкой боли по VAS 10–40 мм (n=41); во 2-ю — 41–70 мм (n=43); в 3-ю — более 71 мм (n=42). Участницам всех трех групп был назначен диеногест (Зафрилла® )в ежедневной дозе 2 мг. Длительность курса лечения и наблюдения составила 24 нед (согласно инструкции по медицинскому применению препарата), после чего оценивали результат терапии.

Критерии включения:

• репродуктивный возраст;
• диагноз НГЭ (N80.1, 80.2, 80.3, 80.4), подтвержденный при лапароскопии и морфологическом исследовании;
• факт наличия тазовой боли, возникшей через 3–6 мес после хирургического лечения НГЭ;
• отсутствие медикаментозного лечения после оперативного лечения НГЭ, в том числе гормональными препаратами;
• отсутствие противопоказаний для приема гормональных препаратов;
• информированное согласие пациентки на участие в исследовании.

Критерии исключения:

• сочетание гинекологических заболеваний воспалительного и невоспалительного генеза, для которых характерна тазовая боль;
• варикозное расширение вен малого таза;
• нарушения гемокоагуляции;
• злокачественные опухоли;
• синдром болезненного мочевого пузыря;
• синдром раздраженного кишечника;
• различные системные заболевания соединительной ткани;
• миофасциальный болевой синдром;
• тазовая боль, вызванная неврологическими заболеваниями и заболеваниями опорно-двигательного аппарата;
• психогенная боль;
• отсутствие морфологической верификации эндометриоза;
• несоблюдение рекомендаций;
• отказ от участия в исследовании.

Первоначальный гистологический диагноз НГЭ был поставлен на основании результата морфологического исследования биоптатов, полученных при лапароскопическом вмешательстве. Были также определены некоторые дополнительные лабораторные показатели для оценки общего состояния здоровья женщин (например, общий анализ крови, маркеры функции печени, липидный профиль и фибриноген).

В основу исследования был положен анализ данных алгологического обследования и эффективности терапии женщин с тазовой болью, прооперированных по поводу НГЭ не более чем 3–6 мес назад, которые не получали медикаментозную терапию после хирургического лечения и обратились с рецидивом болевого синдрома.

Алгологический профиль и качество жизни пациенток с рецидивами тазовой боли после оперативного лечения НГЭ оценивали при помощи специальных опросников: Biberoglu & Behrman Scale (B&B), цифровой рейтинговой шкалы (NRS; Numeral Rating Scale), VAS, опросника качества жизни (ЕНР30; Endometriosis Health Profile-30).

1. По шкале B&B пациентки самостоятельно оценивали болевые ощущения, вызванные эндометриозом. Помимо стандартных вопросов, касающихся субъективных болевых ощущений, данная шкала учитывает результаты гинекологического обследования, при котором врач-акушер-гинеколог определял болезненность и статическую гипералгезию. Результат оценивали по шкале B&B по общей сумме баллов, на основании которых определяли степень тяжести ХТБ: как легкую при сумме 1–2 балла, среднюю — 3–5 баллов, тяжелую — 6–10 баллов, очень тяжелую — 11–15 баллов.
2. Интенсивность боли также оценивали в баллах (от 0 до 10) по методике субъективной алгологической оценки боли с помощью цифровой рейтинговой шкалы (NRS), представляющей собой отрезок прямой линии длиной 10 см, с одной стороны которого (слева) находится точка отсчета (боль отсутствует, 0 баллов), а с другой (справа) — конечная точка отсчета (нестерпимая боль, 10 баллов).
3. Для количественной оценки диспареунии, дисменореи и хронической тазовой болевой использовали VAS.
4. Качество жизни оценивали при помощи специализированного опросника качества жизни EHP-30, адаптированного для пациенток с эндометриозом. Этот опросник включал в себя 30 вопросов и оценивал следующие аспекты: болевой синдром, жизненная активность, эмоциональная составляющая, социальное функционирование, самооценка. Пациенткам предоставлялись следующие варианты ответов: «никогда», «редко», «иногда», «часто», «всегда». Для сравнения результатов опроса до и во время лечения учитывали количество отрицательных ответов: чем их было меньше, тем менее выраженными считали социальную дезадаптацию и ментальный дистресс.
5.  Для оценки изменений сексуальной функции женщин в результате лечения и сравнения результатов применяли Индекс женской сексуальности (опросник FSFI; Female Sexual Function Index) — краткий, многомерный инструмент и наиболее универсальный метод с доказанной эффективностью, используемый во многих исследованиях во всем мире. Опросник состоит из 19 вопросов, ответы на которые позволяют оценить основные области сексуальной функции: желание (два вопроса), возбуждение (четыре вопроса), лубрикацию (четыре вопроса), оргазм (три вопроса), удовлетворение (три вопроса) и боль (три вопроса). Максимальная оценка по каждой шкале составляет 6 баллов, а общая — 36 баллов. Снижение индекса женской сексуальной функции ниже 26,55 служит признаком сексуальной дисфункции.
6. Комплаентность оценивали по клинико-психологической тестовой методике, предназначенной для скринингового выявления больных с низкой приверженностью терапии (шкала Мориски – Грина). Комплаентными считали пациенток, набравших 4 балла; о недостаточной приверженности свидетельствовала оценка 3 балла, о некомплаентности — 2 балла и менее.

Демографические характеристики, результаты лечения и побочные эффекты регистрировали для каждой группы отдельно и сравнивали результаты с использованием критерия хи-квадрат и дисперсионного анализа ANOVA, где это было уместно. Значения р>0,05 считали статистически незначимыми, р<0,01 — статистически значимыми для всех сравнений. Для управления данными и статистического анализа использовали версию SPSS 11.0.1 для Windows (SPSS Inc, Чикаго, Иллинойс).

Результаты

На момент начала лечения группы исследования статистически значимо не различались по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), возрасту менархе, гематологическим показателям функции печени, уровням липопротеидов высокой (ЛПВП), низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и  фибриногена  (табл.1,2). В таблице 1 представлено также распределение больных по тяжести НГЭ в соответствии с классификацией эндометриоза Американского общества фертильности (R-AFS classification, 1998), что было показанием для первоначального хирургического лечения. Статистически значимых различий между группами по распределению стадий НГЭ также не выявлено (p>0,05), что подтверждает отсутствие зависимости между стадией эндометриоза и интенсивностью боли.

Таблица 1. Клинико-анамнестические характеристики в 1-й, 2-й, 3-й группах (n=126).

Примечание. *p — дисперсионный анализ не выявил различий между демографическими характеристиками изучаемых совокупностей всех трех групп.

Таблица 2. Исходные общие клинические и биохимические лабораторные показатели крови в 1-й, 2-й, 3-й группах (n=126).

Примечание. *p — дисперсионный анализ не выявил различий между изучаемыми совокупностями всех трех групп; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза.

В таблице 3 представлены результаты алгологического мониторинга участниц всех трех групп до начала лечения. Выраженность болевого синдрома закономерно была статистически значимо выше во 2-й и 3-й группах, что соответствует критериям стратификации исследуемых групп.

Таблица 3. Результаты алгологического мониторинга до лечения в 1-й, 2-й, 3-й группах.

Примечание. * — изучаемые характеристики статистически значимо отличались между группами (p<0,01).

В таблице 4 и диаграммах 1–5 продемонстрирована динамика болевой симптоматики во всех изучаемых группах. По всем шкалам (B&B, NRS, VAS диспареуния, дисменорея и ХТБ) отмечено стабильное статистически значимое снижение среднего значения выраженности болевого синдрома во всех трех группах через 3 и 6 мес после начала терапии, при этом в 1-й и 2-й группах болевой синдром снизился до «незначительного» (в среднем в 1,6 раз) уже через 3 мес лечения. Полное купирование боли было достигнуто к 5-6 мес терапии диеногестом. В 3-й группе терапия диеногестом обеспечила трансформацию болевого синдрома из «выраженного» в «средний» к 3-му месяцу лечения (в среднем в 2 раза), в «слабый» — к 6-му (в среднем в 3 раза по сравнению с показателями до назначения терапии).

Таблица 4. Динамика алгологического мониторинга в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

Примечание. * — изучаемые характеристики статистически значимо отличались между группами и в каждой группе при сравнении характеристик в разные периоды времени (p<0,01). Здесь и в таблицах 4, 5: I — 1-я группа; II — 2-я группа; III — 3-я группа.

Диаграмма 1. Динамика выраженности болевого синдрома по шкале B&B в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

Согласно по шкале B&B отмечается выраженная алгологическая компенсация интенсивности болевого синдрома к 3 му месяцу терапии, с полным купированием к 6 мес

Диаграмма 2. Динамика выраженности болевого синдрома по шкале NRS в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

Согласно по шкале NRS установлено стабильное, статистически значимое снижение  интенсивности болевого синдрома к 3 му месяцу терапии, с полным купированием к 6 мес

Диаграмма 3. Динамика выраженности ХТБ по шкале VAS в в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

Согласно  шкале VAS установлено стабильное, статистически значимое снижение  интенсивности болевого синдрома к 3 му месяцу терапии, с полным купированием боли к 6 мес на фоне использования препарата Зафрилла

Диаграмма 4. Динамика выраженности диспареунии по шкале VAS в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

Аналогичная позитивная алгологическая динамика наблюдалась по шкале VAS у пациенток, страдающих диспареунией на фоне эндометриоза. Установлено статистически значимое снижение  выраженности диспареунии к 3 му месяцу терапии, с полной компенсацией боли к 6 мес на фоне использования препарата Зафрилла

Диаграмма 5. Динамика выраженности дисменореи по шкале VAS в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

В ходе алгологического анализа, оцененной по шкале  VAS установлено стабильное , статистически значимое снижение  выраженности дисменореи к 3 му месяцу терапии, с полной компенсацией  боли к 6 мес на фоне использования препарата Зафрилла

Следующим этапом лечения была оценка сексуального здоровья участниц по шкале FSFI. До лечения было отмечено снижение всех показателей шкалы во всех трех группах. Средний общий показатель сексуальной функции FSFI составлял 26 в 1-й группе, 24 — во 2-й, 19 — в 3-й группе, что свидетельствовало о наличии сексуальной дисфункции у всех включенных в исследования пациенток. Нарушения у пациенток 3-й группы были более выраженными (статистически значимо) по всем показателям сексуального здоровья. В результате лечения в 1-й, 2-й и 3-й группах все показатели шкалы FSFI улучшились (p<0,01). Уже через 3 мес терапии диеногестом в 1-й и 2-й группах (у 31 и 29 пациенток соответственно) общий показатель сексуальной функции FSFI был повышен до среднего, что означало отсутствие признаков сексуальной дисфункции и свидетельствовало о восстановлении сексуального здоровья, а высокие показатели по всем шкалам сохранялись к 6-му месяцу наблюдения с незначительной тенденцией к улучшению (табл.4; диаг.6–11).

Таблица 4. Изменения показателей шкалы FSFI в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

Примечание. * — изучаемые характеристики статистически значимо отличались между группами и в каждой группе при сравнении характеристик в разные периоды времени (p<0,01).

Диаграмма 6. Динамика желания по шкале FSFI в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

На фоне купирования тазовой боли,  уже через 3 мес терапии Зафриллой отмечалось восстановлении сексуального здоровья, оцененное по шкале FSFI в домене - желание с тенденцией к улучшению после завершения курса

Диаграмма 7. Динамика возбуждения по шкале FSFI в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

На фоне купирования тазовой боли,  уже через 3 мес терапии Зафриллой отмечалось восстановлении сексуального здоровья, оцененное по шкале FSFI в домене – возбуждение  с тенденцией к улучшению после завершения курса

Диаграмма 8. Динамика лубрикации по шкале FSFI в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

На фоне купирования тазовой боли,  уже через 3 мес терапии Зафриллой отмечалось восстановлении сексуального здоровья, оцененное по шкале FSFI в домене любрикация  с тенденцией к улучшению после завершения курса

Диаграмма 9. Динамика оргазма по шкале FSFI в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

На фоне купирования тазовой боли,  уже через 3 мес терапии Зафриллой отмечалось восстановлении сексуального здоровья, оцененное по шкале FSFI в домене оргазмические расстройства  с тенденцией к улучшению после завершения курса

Диаграмма 10. Динамика удовлетворения по шкале FSFI в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

Диаграмма 11. Динамика общего балла по шкале FSFI в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

На фоне купирования тазовой боли,  уже через 3 мес терапии Зафриллой отмечалось восстановлении сексуального здоровья, оцененное по шкале FSFI в домене – сексуальное удовлетворение  с тенденцией к улучшению после завершения курса

На основании клинико-сексологического тестирования установлено, что уже через 3 мес терапии диеногестом (препаратом Зафрилла) общий показатель сексуальной функции FSFI был повышен до среднего, что означало отсутствие признаков сексуальной дисфункции и свидетельствовало о восстановлении сексуального здоровья, а высокие показатели по всем шкалам сохранялись к 6-му месяцу наблюдения с незначительной тенденцией к улучшению

Следующим этапом исследования была оценка качества жизни изучаемых пациенток при помощи опросника EHP30. Исходно во всех трех группах были установлены выраженная социальная дезадаптация и ипохондрическая фиксация болевых ощущений у пациенток с рецидивами тазовой боли после оперативного лечения НГЭ. В результате терапии диеногестом во всех группах отмечена выраженная положительная динамика у больных НГЭ с ХТБ, резистентной к хирургическому воздействию (табл.5; диаг.12–14). Отмечается также статистически значимое более выраженное улучшение качества жизни у пациенток 1-й и 2-й групп по сравнению с 3-й, выражающееся более редким влиянием боли на жизнь и функционирование (согласно полученным ответам).

Таблица 5. Качество жизни и его динамика у пациенток 1-й, 2-й, 3-й групп в процессе лечения (в соответствии с опросником EHP30).

Примечание. * — изучаемые характеристики статистически значимо отличались между группами и в каждой группе при сравнении характеристик в разные периоды времени (p<0,01).

Диаграмма 12. Динамика распределения ответов на опросник EHP-30 в 1-й группе в результате лечения.

Отмечается также статистически значимое улучшение параметров качества жизни у пациенток 1-й и 2-й групп по сравнению с 3-й, выражающееся более редким влиянием боли на жизнь и функционирование (согласно полученным ответам).

Диаграмма 13. Динамика распределения ответов на опросник EHP-30 во 2-й группе в результате лечения.

Диаграмма 14. Динамика распределения ответов на опросник EHP-30 в 3-й группе в результате лечения.

В ходе анкетирования также установлено статистически значимое улучшение параметров качества жизни у пациенток 1-й и 2-й групп по сравнению с 3-й, выражающееся более редким влиянием боли на жизнь и функционирование (согласно полученным ответам).

В ходе анкетирования пациенток, страдающих выраженной тазовой болью (группа 3) установлено более редкое влияние боли на жизнь и функционирование.

Оценка комплаентности по шкале Мориски – Грина показала приверженность терапии у пациенток: во всех трех группах абсолютное большинство участниц набрали 4 балла (92, 94 и 93%), что свидетельствует об удобстве использования препарата (диаграмма 16).

Диаграмма 16. Оценка комплаентности по шкале Мориски – Грина у пациенток исследуемых групп.

Рис. Анализ комплаентности терапии по шкале Мориски – Грина продемонстрировала приверженность терапии препаратом Зафрилла у пациенток, страдающих тазовой болью на фоне эндометриоза

На протяжении всего исследования не было зафиксировано ни одной аллергической реакции на препарат и ни одна пациентка не отказалась от участия в наблюдении до его завершения.

Обсуждение

Тазовая боль ухудшает качество жизни гинекологических пациенток всего мира и в настоящее время остается одной из ключевых проблем здравоохранения [30]. ХТБ, согласно данным Международного общества по тазовой боли (International Pelvic Pain Society), составляет 10% в структуре причин обращений к гинекологу, 20% от числа всех лапароскопий и 10–15% — гистерэктомий [31]. Зачастую регламентированное лечение ХТБ, ассоциированной с НГЭ, не достаточно эффективно [22].

Результаты настоящей работы подтвердили, что лечение диеногестом продолжительностью до 6 мес снижает выраженность симптомов ХТБ, дисменореи и диспареунии у женщин с НГЭ, резистентным к хирургическому лечению. Результаты предыдущих исследований диеногестом в терапии эндометриоза в течение 12–24 нед уже показали эффективность в облегчении симптомов боли, превосходящую плацебо [33] и эквивалентную аГнРГ [28, 34]. Полученные данные свидетельствуют, что диеногест — эффективное средство для долгосрочного лечения. Высокая результативность диеногеста при эндометриозе обусловлена локальным уменьшением активности эстрогенов и рядом механизмов действия, включая снижение роста, пролиферации и неоангиогенеза в эндометриоидных гетеротопиях [35, 36], а также противовоспалительный эффект [37].

При планировании настоящей работы авторы предполагали, что терапия диеногестом не только позволит купировать эндометриоз-ассоциированную тазовую боль, но и улучшит показатели качества жизни у больных НГЭ. Результаты данного исследования показали, что одновременно со снижением симптоматики у пациенток статистически значимо улучшилось качество жизни (по данным опросника EHP30). Ряд исследователей считают, что указанный опросник оптимален для оценки качества жизни у пациенток с эндометриозом [38]. Полученные результаты свидетельствуют о благоприятном влиянии диеногеста на качество жизни пациенток с тазовой болью при НГЭ, резистентном к хирургическому воздействию, что коррелирует с опубликованными данными последних исследований [39].

Оценка сексуальной функции при помощи опросника FSFI подтвердила, что длительная терапия диеногестом позволяет значительно улучшить качество сексуальной жизни пациенток с болевым синдромом при НГЭ, резистентном к хирургическому лечению. Было отмечено статистически значимое улучшение таких дескрипторов сексуальной функции, как «половое влечение», «сексуальное возбуждение», «любрикация», «оргазм» и «сексуальная удовлетворенность» во всех трех группах. При этом необходимо отметить, что гормональная терапия прогестинами с антиандрогенной активностью и аГнРГ, регламентированная существующими рекомендациями, зачастую не только не улучшает показатели сексуального функционирования, но и снижает качество сексуальной жизни, чего не наблюдали в настоящей работе.

Результаты настоящего исследования подтвердили более высокую эффективность терапии у пациенток с менее выраженной болевой симптоматикой (1-я и 2-я группы). Авторы предполагают, что это может быть связано с вовлечением в процесс формирования ХТБ центральной нервной системы и ее сенситизации при выраженной болевой симптоматике. Боль — сложное ощущение, и включает активацию ноцицептивных путей наряду с эмоциональным ответом. Головной мозг может изменять модуляцию болевых сигнальных путей на уровне спинного мозга. Центральная сенситизация ответственна за снижение порога и повышение длительности и выраженности ответа нейронов дорсальных рогов [40]. В связи с вышеизложенным для лечения пациенток с выраженным болевым синдромом необходимо рассматривать физиотерапию и психотерапию как дополнительные методы терапии боли.

Пациентки всех трех групп хорошо переносили лечение диеногестом, имели высокие баллы по шкале комплаентности и были удовлетворены терапией.

Зак

Актуальность

Хроническая тазовая боль (ХТБ) широко распространена у женщин репродуктивного возраста. Она значительно снижает качество жизни и работоспособность. Согласно определению, принятому в большинстве популяционных исследований, ХТБ — это «циклическая или нециклическая боль в нижней части живота продолжительностью не менее 6 мес, которая не связана с беременностью и не связана исключительно с дисменореей или диспареунией». Это определение согласуется с определением, принятым Королевским колледжем акушеров и гинекологов (RCOG) [1]. Однако в последнее время наблюдается тенденция к сокращению срока, необходимого для определения боли как хронической. Например, в обзоре 2021 г. к ХТБ уже относят постоянную (прогрессирующую) боль, существующую не менее 3 мес, а также ассоциированную с негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными и эмоциональными последствиями [2]. ХТБ может быть проявлением урологических, гинекологических, неврологических и психологических нарушений, заболеваний желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата. Часто она возникает в результате воздействия комбинации различных факторов риска и более чем одного провоцирующего фактора [3, 4]. Одна из наиболее частых причин ХТБ — эндометриоз [5].

Эндометриоз — хроническое доброкачественное гормонально-зависимое заболевание, приводящее в том числе к ХТБ, дисменорее и диспареунии, часто рецидивирующие, особенно после хирургического лечения [6, 7]. В настоящее время этиология эндометриоза остается предметом дискуссий. Многие женщины с эндометриозом испытывают длительную изнуряющую боль с периодически возникающими симптомами, такими как дисменорея и диспареуния, что ухудшает качество жизни и снижает работоспособность [8]. Течение эндометриоза очень вариабельно и трудно предсказуемо для каждой пациентки, однако у большинства эндометриоз стабильно прогрессирует с течением времени, что при отсутствии эффективного лечения сопровождается ухудшением симптомов [9].

Пациентки с эндометриозом и выраженным болевым синдромом обычно нуждаются в длительном лечении, которое позволяет уменьшить выраженность боли и поддерживать приемлемое качество жизни в долгосрочной перспективе [10]. В действующих мировых и отечественных клинических рекомендациях регламентированы хирургическое удаление эндометриоидных очагов, неспецифические обезболивающие средства и гормональная терапия [11-13]. Хирургическое вмешательство (обычно лапароскопическое) у многих пациенток позволяет преодолеть болевой синдром, но эндометриоидные гетеротопии часто рецидивируют (до 40–50% в течение 5 лет) [11, 12]. Использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) широко распространено, однако средства этой группы не влияют на этиопатогенез и, следовательно, на течение заболевания, а в долгосрочной перспективе их прием ассоциирован со значительными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта [13].

Этиология эндометриоза многокомпонентна, до конца не изучена и активно исследуется в настоящее время, но связь этого заболевания с локальным повышением концентрации эстрадиола установлена [14]. Следовательно, гормональные препараты, нивелирующие избыточное влияние эстрогенов, способны уменьшить размеры эндометриоидных очагов и, как результат, купировать болевой синдром [14]. Клинические рекомендации Минздрава РФ 2020 г. по лечению эндометриоза регламентируют назначение КОК, прогестинов и агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ).

Длительное использование аГнРГ ассоциировано с симптомами депривации эстрогена и потерей минеральной плотности костной ткани (МПК), что ограничивает длительное применение препаратов этой группы, особенно молодыми женщинами и подростками, у которых не достигнута максимальная плотность костной ткани [15]. Для снижения гипоэстрогенных побочных эффектов аГнРГ дополнительно может быть назначена терапия эстрогенами, но доказательства эффективности подобных схем ограничены [14, 15].

Из группы прогестинов для лечения эндометриоза одобрены диеногест, медроксипрогестерона ацетат, норэтистерон, ципротерона ацетат и левоноргестрел (в составе внутриматочной системы [14, 16]. Эти препараты демонстрируют клиническую эффективность, однако для каждого из них характерны нежелательные действия (такие как нерегулярные менструальные циклы, увеличение массы тела, масталгия и неблагоприятное влияние на МПК) [14, 17].

Диеногест — это пероральный прогестин, который был специально разработан и изучен для лечения эндометриоза [14]. В исследованиях диеногест продемонстрировал мощный прогестагенное влияние в сочетании с умеренным эстроген-супрессивным действием, а также противовоспалительный, антипролиферативный и антиангиогенный эффекты, которые обеспечивают эффективное торможение роста эндометриоидных гетеротопий [18-24]. Результаты клинических исследований, проведенных в Европе и Японии, показывают, что диеногест в терапевтической дозе 2 мг/сут действенно купирует боль при эндометриозе, значительно превосходя плацебо и аГнРГ, имея преимущества по безопасности (по сравнению с аГнРГ) в связи с умеренным гипоэстрогенным действием [25–29]. На российский фармакологический рынок недавно поступил новый вариант диеногеста под названием Зафрилла® (Гедеон Рихтер). Этот препарат характеризуется высоким уровнем биоэквивалентности по всем фармакинетическим параметрам, достигающей 95-99%, хорошей степенью очистки, удобной упаковкой. Хороший профиль безопасности и переносимости Зафриллы обеспечивает высокую комплаентность лекарства.

С целью изучения безопасности и эффективности длительного лечения диеногестом (Зафрилла®) пациенток с ХТБ, ассоциированной с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ), в период июнь 2020 – по июль 2021 гг. на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (зав. кафедрой — член-корр. РАН, засл. деятель науки РФ, проф. Радзинский В.Е. )было проведено 24-недельное проспективное обсервационное сравнительное исследование.

Материал и методы

Цель: оценить эффективность и безопасность длительного использования диеногеста у женщин с эндометриоз-ассоциированной тазовой болью, резистентной к хирургическому лечению.

Для исследования были отобраны 163 пациентки с лапароскопически и морфологически подтвержденным НГЭ (МКБ-10 — N80.1, 80.2, 80.3, 80.4) и тазовой болью, возникшей через 3–6 мес после хирургического лечения НГЭ (МКБ-10 — N94.8 «Болевые и другие состояния, связанные с женскими половыми органами и менструальным циклом»). Из 163 женщин 37 не соответствовали критериям включения. Таким образом, в исследовании приняли участие 126 пациенток в возрасте 33–40 лет. В зависимости от степени выраженности болевого синдрома, который оценивали по вербальной рейтинговой шкале (VAS; Verbal Analog Scale) участницы были стратифицированы на три группы. В 1-ю группу включили пациенток с оценкой боли по VAS 10–40 мм (n=41); во 2-ю — 41–70 мм (n=43); в 3-ю — более 71 мм (n=42). Участницам всех трех групп был назначен диеногест (Зафрилла® )в ежедневной дозе 2 мг. Длительность курса лечения и наблюдения составила 24 нед (согласно инструкции по медицинскому применению препарата), после чего оценивали результат терапии.

Критерии включения:

• репродуктивный возраст;
• диагноз НГЭ (N80.1, 80.2, 80.3, 80.4), подтвержденный при лапароскопии и морфологическом исследовании;
• факт наличия тазовой боли, возникшей через 3–6 мес после хирургического лечения НГЭ;
• отсутствие медикаментозного лечения после оперативного лечения НГЭ, в том числе гормональными препаратами;
• отсутствие противопоказаний для приема гормональных препаратов;
• информированное согласие пациентки на участие в исследовании.

Критерии исключения:

• сочетание гинекологических заболеваний воспалительного и невоспалительного генеза, для которых характерна тазовая боль;
• варикозное расширение вен малого таза;
• нарушения гемокоагуляции;
• злокачественные опухоли;
• синдром болезненного мочевого пузыря;
• синдром раздраженного кишечника;
• различные системные заболевания соединительной ткани;
• миофасциальный болевой синдром;
• тазовая боль, вызванная неврологическими заболеваниями и заболеваниями опорно-двигательного аппарата;
• психогенная боль;
• отсутствие морфологической верификации эндометриоза;
• несоблюдение рекомендаций;
• отказ от участия в исследовании.

Первоначальный гистологический диагноз НГЭ был поставлен на основании результата морфологического исследования биоптатов, полученных при лапароскопическом вмешательстве. Были также определены некоторые дополнительные лабораторные показатели для оценки общего состояния здоровья женщин (например, общий анализ крови, маркеры функции печени, липидный профиль и фибриноген).

В основу исследования был положен анализ данных алгологического обследования и эффективности терапии женщин с тазовой болью, прооперированных по поводу НГЭ не более чем 3–6 мес назад, которые не получали медикаментозную терапию после хирургического лечения и обратились с рецидивом болевого синдрома.

Алгологический профиль и качество жизни пациенток с рецидивами тазовой боли после оперативного лечения НГЭ оценивали при помощи специальных опросников: Biberoglu & Behrman Scale (B&B), цифровой рейтинговой шкалы (NRS; Numeral Rating Scale), VAS, опросника качества жизни (ЕНР30; Endometriosis Health Profile-30).

1. По шкале B&B пациентки самостоятельно оценивали болевые ощущения, вызванные эндометриозом. Помимо стандартных вопросов, касающихся субъективных болевых ощущений, данная шкала учитывает результаты гинекологического обследования, при котором врач-акушер-гинеколог определял болезненность и статическую гипералгезию. Результат оценивали по шкале B&B по общей сумме баллов, на основании которых определяли степень тяжести ХТБ: как легкую при сумме 1–2 балла, среднюю — 3–5 баллов, тяжелую — 6–10 баллов, очень тяжелую — 11–15 баллов.
2. Интенсивность боли также оценивали в баллах (от 0 до 10) по методике субъективной алгологической оценки боли с помощью цифровой рейтинговой шкалы (NRS), представляющей собой отрезок прямой линии длиной 10 см, с одной стороны которого (слева) находится точка отсчета (боль отсутствует, 0 баллов), а с другой (справа) — конечная точка отсчета (нестерпимая боль, 10 баллов).
3. Для количественной оценки диспареунии, дисменореи и хронической тазовой болевой использовали VAS.
4. Качество жизни оценивали при помощи специализированного опросника качества жизни EHP-30, адаптированного для пациенток с эндометриозом. Этот опросник включал в себя 30 вопросов и оценивал следующие аспекты: болевой синдром, жизненная активность, эмоциональная составляющая, социальное функционирование, самооценка. Пациенткам предоставлялись следующие варианты ответов: «никогда», «редко», «иногда», «часто», «всегда». Для сравнения результатов опроса до и во время лечения учитывали количество отрицательных ответов: чем их было меньше, тем менее выраженными считали социальную дезадаптацию и ментальный дистресс.
5.  Для оценки изменений сексуальной функции женщин в результате лечения и сравнения результатов применяли Индекс женской сексуальности (опросник FSFI; Female Sexual Function Index) — краткий, многомерный инструмент и наиболее универсальный метод с доказанной эффективностью, используемый во многих исследованиях во всем мире. Опросник состоит из 19 вопросов, ответы на которые позволяют оценить основные области сексуальной функции: желание (два вопроса), возбуждение (четыре вопроса), лубрикацию (четыре вопроса), оргазм (три вопроса), удовлетворение (три вопроса) и боль (три вопроса). Максимальная оценка по каждой шкале составляет 6 баллов, а общая — 36 баллов. Снижение индекса женской сексуальной функции ниже 26,55 служит признаком сексуальной дисфункции.
6. Комплаентность оценивали по клинико-психологической тестовой методике, предназначенной для скринингового выявления больных с низкой приверженностью терапии (шкала Мориски – Грина). Комплаентными считали пациенток, набравших 4 балла; о недостаточной приверженности свидетельствовала оценка 3 балла, о некомплаентности — 2 балла и менее.

Демографические характеристики, результаты лечения и побочные эффекты регистрировали для каждой группы отдельно и сравнивали результаты с использованием критерия хи-квадрат и дисперсионного анализа ANOVA, где это было уместно. Значения р>0,05 считали статистически незначимыми, р<0,01 — статистически значимыми для всех сравнений. Для управления данными и статистического анализа использовали версию SPSS 11.0.1 для Windows (SPSS Inc, Чикаго, Иллинойс).

Результаты

На момент начала лечения группы исследования статистически значимо не различались по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), возрасту менархе, гематологическим показателям функции печени, уровням липопротеидов высокой (ЛПВП), низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и  фибриногена  (табл.1,2). В таблице 1 представлено также распределение больных по тяжести НГЭ в соответствии с классификацией эндометриоза Американского общества фертильности (R-AFS classification, 1998), что было показанием для первоначального хирургического лечения. Статистически значимых различий между группами по распределению стадий НГЭ также не выявлено (p>0,05), что подтверждает отсутствие зависимости между стадией эндометриоза и интенсивностью боли.

Таблица 1. Клинико-анамнестические характеристики в 1-й, 2-й, 3-й группах (n=126).

Примечание. *p — дисперсионный анализ не выявил различий между демографическими характеристиками изучаемых совокупностей всех трех групп.

Таблица 2. Исходные общие клинические и биохимические лабораторные показатели крови в 1-й, 2-й, 3-й группах (n=126).

Примечание. *p — дисперсионный анализ не выявил различий между изучаемыми совокупностями всех трех групп; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза.

В таблице 3 представлены результаты алгологического мониторинга участниц всех трех групп до начала лечения. Выраженность болевого синдрома закономерно была статистически значимо выше во 2-й и 3-й группах, что соответствует критериям стратификации исследуемых групп.

Таблица 3. Результаты алгологического мониторинга до лечения в 1-й, 2-й, 3-й группах.

Примечание. * — изучаемые характеристики статистически значимо отличались между группами (p<0,01).

В таблице 4 и диаграммах 1–5 продемонстрирована динамика болевой симптоматики во всех изучаемых группах. По всем шкалам (B&B, NRS, VAS диспареуния, дисменорея и ХТБ) отмечено стабильное статистически значимое снижение среднего значения выраженности болевого синдрома во всех трех группах через 3 и 6 мес после начала терапии, при этом в 1-й и 2-й группах болевой синдром снизился до «незначительного» (в среднем в 1,6 раз) уже через 3 мес лечения. Полное купирование боли было достигнуто к 5-6 мес терапии диеногестом. В 3-й группе терапия диеногестом обеспечила трансформацию болевого синдрома из «выраженного» в «средний» к 3-му месяцу лечения (в среднем в 2 раза), в «слабый» — к 6-му (в среднем в 3 раза по сравнению с показателями до назначения терапии).

Таблица 4. Динамика алгологического мониторинга в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

Примечание. * — изучаемые характеристики статистически значимо отличались между группами и в каждой группе при сравнении характеристик в разные периоды времени (p<0,01). Здесь и в таблицах 4, 5: I — 1-я группа; II — 2-я группа; III — 3-я группа.

Диаграмма 1. Динамика выраженности болевого синдрома по шкале B&B в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

Согласно по шкале B&B отмечается выраженная алгологическая компенсация интенсивности болевого синдрома к 3 му месяцу терапии, с полным купированием к 6 мес

Диаграмма 2. Динамика выраженности болевого синдрома по шкале NRS в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

Согласно по шкале NRS установлено стабильное, статистически значимое снижение  интенсивности болевого синдрома к 3 му месяцу терапии, с полным купированием к 6 мес

Диаграмма 3. Динамика выраженности ХТБ по шкале VAS в в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

Согласно  шкале VAS установлено стабильное, статистически значимое снижение  интенсивности болевого синдрома к 3 му месяцу терапии, с полным купированием боли к 6 мес на фоне использования препарата Зафрилла

Диаграмма 4. Динамика выраженности диспареунии по шкале VAS в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

Аналогичная позитивная алгологическая динамика наблюдалась по шкале VAS у пациенток, страдающих диспареунией на фоне эндометриоза. Установлено статистически значимое снижение  выраженности диспареунии к 3 му месяцу терапии, с полной компенсацией боли к 6 мес на фоне использования препарата Зафрилла

Диаграмма 5. Динамика выраженности дисменореи по шкале VAS в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

В ходе алгологического анализа, оцененной по шкале  VAS установлено стабильное , статистически значимое снижение  выраженности дисменореи к 3 му месяцу терапии, с полной компенсацией  боли к 6 мес на фоне использования препарата Зафрилла

Следующим этапом лечения была оценка сексуального здоровья участниц по шкале FSFI. До лечения было отмечено снижение всех показателей шкалы во всех трех группах. Средний общий показатель сексуальной функции FSFI составлял 26 в 1-й группе, 24 — во 2-й, 19 — в 3-й группе, что свидетельствовало о наличии сексуальной дисфункции у всех включенных в исследования пациенток. Нарушения у пациенток 3-й группы были более выраженными (статистически значимо) по всем показателям сексуального здоровья. В результате лечения в 1-й, 2-й и 3-й группах все показатели шкалы FSFI улучшились (p<0,01). Уже через 3 мес терапии диеногестом в 1-й и 2-й группах (у 31 и 29 пациенток соответственно) общий показатель сексуальной функции FSFI был повышен до среднего, что означало отсутствие признаков сексуальной дисфункции и свидетельствовало о восстановлении сексуального здоровья, а высокие показатели по всем шкалам сохранялись к 6-му месяцу наблюдения с незначительной тенденцией к улучшению (табл.4; диаг.6–11).

Таблица 4. Изменения показателей шкалы FSFI в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

Примечание. * — изучаемые характеристики статистически значимо отличались между группами и в каждой группе при сравнении характеристик в разные периоды времени (p<0,01).

Диаграмма 6. Динамика желания по шкале FSFI в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

На фоне купирования тазовой боли,  уже через 3 мес терапии Зафриллой отмечалось восстановлении сексуального здоровья, оцененное по шкале FSFI в домене - желание с тенденцией к улучшению после завершения курса

Диаграмма 7. Динамика возбуждения по шкале FSFI в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

На фоне купирования тазовой боли,  уже через 3 мес терапии Зафриллой отмечалось восстановлении сексуального здоровья, оцененное по шкале FSFI в домене – возбуждение  с тенденцией к улучшению после завершения курса

Диаграмма 8. Динамика лубрикации по шкале FSFI в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

На фоне купирования тазовой боли,  уже через 3 мес терапии Зафриллой отмечалось восстановлении сексуального здоровья, оцененное по шкале FSFI в домене любрикация  с тенденцией к улучшению после завершения курса

Диаграмма 9. Динамика оргазма по шкале FSFI в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

На фоне купирования тазовой боли,  уже через 3 мес терапии Зафриллой отмечалось восстановлении сексуального здоровья, оцененное по шкале FSFI в домене оргазмические расстройства  с тенденцией к улучшению после завершения курса

Диаграмма 10. Динамика удовлетворения по шкале FSFI в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

Диаграмма 11. Динамика общего балла по шкале FSFI в 1-й, 2-й, 3-й группах в процессе лечения.

На фоне купирования тазовой боли,  уже через 3 мес терапии Зафриллой отмечалось восстановлении сексуального здоровья, оцененное по шкале FSFI в домене – сексуальное удовлетворение  с тенденцией к улучшению после завершения курса

На основании клинико-сексологического тестирования установлено, что уже через 3 мес терапии диеногестом (препаратом Зафрилла) общий показатель сексуальной функции FSFI был повышен до среднего, что означало отсутствие признаков сексуальной дисфункции и свидетельствовало о восстановлении сексуального здоровья, а высокие показатели по всем шкалам сохранялись к 6-му месяцу наблюдения с незначительной тенденцией к улучшению

Следующим этапом исследования была оценка качества жизни изучаемых пациенток при помощи опросника EHP30. Исходно во всех трех группах были установлены выраженная социальная дезадаптация и ипохондрическая фиксация болевых ощущений у пациенток с рецидивами тазовой боли после оперативного лечения НГЭ. В результате терапии диеногестом во всех группах отмечена выраженная положительная динамика у больных НГЭ с ХТБ, резистентной к хирургическому воздействию (табл.5; диаг.12–14). Отмечается также статистически значимое более выраженное улучшение качества жизни у пациенток 1-й и 2-й групп по сравнению с 3-й, выражающееся более редким влиянием боли на жизнь и функционирование (согласно полученным ответам).

Таблица 5. Качество жизни и его динамика у пациенток 1-й, 2-й, 3-й групп в процессе лечения (в соответствии с опросником EHP30).

Примечание. * — изучаемые характеристики статистически значимо отличались между группами и в каждой группе при сравнении характеристик в разные периоды времени (p<0,01).

Диаграмма 12. Динамика распределения ответов на опросник EHP-30 в 1-й группе в результате лечения.

Отмечается также статистически значимое улучшение параметров качества жизни у пациенток 1-й и 2-й групп по сравнению с 3-й, выражающееся более редким влиянием боли на жизнь и функционирование (согласно полученным ответам).

Диаграмма 13. Динамика распределения ответов на опросник EHP-30 во 2-й группе в результате лечения.

Диаграмма 14. Динамика распределения ответов на опросник EHP-30 в 3-й группе в результате лечения.

В ходе анкетирования также установлено статистически значимое улучшение параметров качества жизни у пациенток 1-й и 2-й групп по сравнению с 3-й, выражающееся более редким влиянием боли на жизнь и функционирование (согласно полученным ответам).

В ходе анкетирования пациенток, страдающих выраженной тазовой болью (группа 3) установлено более редкое влияние боли на жизнь и функционирование.

Оценка комплаентности по шкале Мориски – Грина показала приверженность терапии у пациенток: во всех трех группах абсолютное большинство участниц набрали 4 балла (92, 94 и 93%), что свидетельствует об удобстве использования препарата (диаграмма 16).

Диаграмма 16. Оценка комплаентности по шкале Мориски – Грина у пациенток исследуемых групп.

Рис. Анализ комплаентности терапии по шкале Мориски – Грина продемонстрировала приверженность терапии препаратом Зафрилла у пациенток, страдающих тазовой болью на фоне эндометриоза

На протяжении всего исследования не было зафиксировано ни одной аллергической реакции на препарат и ни одна пациентка не отказалась от участия в наблюдении до его завершения.

Обсуждение

Тазовая боль ухудшает качество жизни гинекологических пациенток всего мира и в настоящее время остается одной из ключевых проблем здравоохранения [30]. ХТБ, согласно данным Международного общества по тазовой боли (International Pelvic Pain Society), составляет 10% в структуре причин обращений к гинекологу, 20% от числа всех лапароскопий и 10–15% — гистерэктомий [31]. Зачастую регламентированное лечение ХТБ, ассоциированной с НГЭ, не достаточно эффективно [22].

Результаты настоящей работы подтвердили, что лечение диеногестом продолжительностью до 6 мес снижает выраженность симптомов ХТБ, дисменореи и диспареунии у женщин с НГЭ, резистентным к хирургическому лечению. Результаты предыдущих исследований диеногестом в терапии эндометриоза в течение 12–24 нед уже показали эффективность в облегчении симптомов боли, превосходящую плацебо [33] и эквивалентную аГнРГ [28, 34]. Полученные данные свидетельствуют, что диеногест — эффективное средство для долгосрочного лечения. Высокая результативность диеногеста при эндометриозе обусловлена локальным уменьшением активности эстрогенов и рядом механизмов действия, включая снижение роста, пролиферации и неоангиогенеза в эндометриоидных гетеротопиях [35, 36], а также противовоспалительный эффект [37].

При планировании настоящей работы авторы предполагали, что терапия диеногестом не только позволит купировать эндометриоз-ассоциированную тазовую боль, но и улучшит показатели качества жизни у больных НГЭ. Результаты данного исследования показали, что одновременно со снижением симптоматики у пациенток статистически значимо улучшилось качество жизни (по данным опросника EHP30). Ряд исследователей считают, что указанный опросник оптимален для оценки качества жизни у пациенток с эндометриозом [38]. Полученные результаты свидетельствуют о благоприятном влиянии диеногеста на качество жизни пациенток с тазовой болью при НГЭ, резистентном к хирургическому воздействию, что коррелирует с опубликованными данными последних исследований [39].

Оценка сексуальной функции при помощи опросника FSFI подтвердила, что длительная терапия диеногестом позволяет значительно улучшить качество сексуальной жизни пациенток с болевым синдромом при НГЭ, резистентном к хирургическому лечению. Было отмечено статистически значимое улучшение таких дескрипторов сексуальной функции, как «половое влечение», «сексуальное возбуждение», «любрикация», «оргазм» и «сексуальная удовлетворенность» во всех трех группах. При этом необходимо отметить, что гормональная терапия прогестинами с антиандрогенной активностью и аГнРГ, регламентированная существующими рекомендациями, зачастую не только не улучшает показатели сексуального функционирования, но и снижает качество сексуальной жизни, чего не наблюдали в настоящей работе.

Результаты настоящего исследования подтвердили более высокую эффективность терапии у пациенток с менее выраженной болевой симптоматикой (1-я и 2-я группы). Авторы предполагают, что это может быть связано с вовлечением в процесс формирования ХТБ центральной нервной системы и ее сенситизации при выраженной болевой симптоматике. Боль — сложное ощущение, и включает активацию ноцицептивных путей наряду с эмоциональным ответом. Головной мозг может изменять модуляцию болевых сигнальных путей на уровне спинного мозга. Центральная сенситизация ответственна за снижение порога и повышение длительности и выраженности ответа нейронов дорсальных рогов [40]. В связи с вышеизложенным для лечения пациенток с выраженным болевым синдромом необходимо рассматривать физиотерапию и психотерапию как дополнительные методы терапии боли.

Пациентки всех трех групп хорошо переносили лечение диеногестом, имели высокие баллы по шкале комплаентности и были удовлетворены терапией.

Заключение

В ходе исследования установлена высокая эффективность и безопасность препарата Зафрилла (диеногеста) в терапии эндометриоз-ассоциированной тазовой боли, резистентной к хирургическому лечению. Лечение диеногестом продолжительностью до 24 нед обеспечивало обезболивание и облегчение симптомов, устойчивое улучшение качества жизни и сексуального функционирования. Был также достигнут высокий уровень удовлетворенности и комплаентности пациенток. Все это позволяет рекомендовать диеногест для долгосрочного лечения эндометриоза у пациенток с НГЭ, резистентным к хирургическому воздействию. Зафрилла (Диеногест) — не только эффективный, удобный и безопасный метод лечения эндометриоз-ассоциированной тазовой боли, но и средство, улучшающее качество жизни у пациенток с НГЭ и ХТБ.

лючение

В ходе исследования установлена высокая эффективность и безопасность препарата Зафрилла (диеногеста) в терапии эндометриоз-ассоциированной тазовой боли, резистентной к хирургическому лечению. Лечение диеногестом продолжительностью до 24 нед обеспечивало обезболивание и облегчение симптомов, устойчивое улучшение качества жизни и сексуального функционирования. Был также достигнут высокий уровень удовлетворенности и комплаентности пациенток. Все это позволяет рекомендовать диеногест для долгосрочного лечения эндометриоза у пациенток с НГЭ, резистентным к хирургическому воздействию. Зафрилла (Диеногест) — не только эффективный, удобный и безопасный метод лечения эндометриоз-ассоциированной тазовой боли, но и средство, улучшающее качество жизни у пациенток с НГЭ и ХТБ.

About the authors

Mekan Rahimberdyevich Orazov

Author for correspondence.
Email: naumova@hpmp.ru
Russian Federation

References

Supplementary files