Effektivnost' i bezopasnost' lecheniya respiratornykh infektsiy u beremennykh

Full Text

Практическим акушерам-гинекологам достаточно часто приходится сталкиваться с необходимостью лечения у беременных респираторных заболеваний, как хронических, так и возникших во время беременности. К ним относятся: острые респираторные вирусные инфекции, бронхит, риносинусит, тонзиллит. Основными задачами при лечении данной категории больных являются эффективный контроль состояния пациентки, исключение приема препаратов, оказывающих неблагоприятное влияние на организм беременной и развитие плода, лечение респираторных инфекций и мероприятия по их профилактике. Ведение пациентки с частыми респираторными заболеваниями в период беременности включает в себя следующие основные направления: Исключение приема препаратов, оказывающих неблагоприятное влияние на организм беременной и развитие плода. Базисная терапия имеющихся или возникших проявлений болезни безопасными препаратами под контролем состояния, как беременной, так и плода. В данной статье описаны пути разрешения этих проблем с позиций мирового и собственного опыта, накопленного в результате совместной работы аллергологов и акушеров-гинекологов ММА им. Сеченова. Респираторные инфекции встречаются у беременных, по разным данным, с частотой от 55 до 82%. Иногда заболевание развивается в период беременности, но чаще врачам приходится иметь дело с пациентками, страдающими частыми респираторными инфекциями в течение ряда лет. Зачастую легко протекавшие до беременности инфекции верхних и нижних дыхательных путей становятся более тяжелыми, что вызывается физиологическими изменениями, происходящими в женском организме во время беременности. Наиболее серьезными для состояния беременной и развития плода являются респираторные вирусные инфекции с последующим развитием бронхита и пневмонии. Таблица 1. Характеристика изучаемой группы Показатель Тяжесть течения легкая среднетяжелая Средний возраст, лет 27,4 31,3 Общее число пациенток 48 28 С хроническим гнойно- обструктивным бронхитом (в анамнезе) 12 9 С пневмонией (в анамнезе) 16 23 С наличием аллергических реакций на антибиотики в анамнезе 15 11 Средняя продолжительность хронического обструктивного бронхита, года 7,4 11,8 Средняя частота ОРВИ за год 3,4 4,1 Среднее число курсов антибактериальной терапии за год не менее 1 не менее 2 Наиболее часто применяемые ранее антибиотики пенициллиновый ряд, макролиды пенициллиновый ряд, тетрациклины Таблица 2. Причины прерывания лечения препаратом "Синупрет" Номер карты Причина 31 Карта не возвращена, данные не получены 51 Негативное отношение к применению препарата 76 Непереносимость препарата (тошнота) 82 Отказ от продолжения исследования, так как "не помогает" 88 В связи с отъездом Таблица 3. Спектр возбудителей у пациенток (по данным бактериологического исследования мокроты) Возбудитель Число пациенток Klebsiella pneumoniae 31 Haemophilus influenzae 28 Neisseria spр. 27 Streptococcus pneumoniae 15 Ассоциация микроорганизмов 28 Таблица 4. Спектр возбудителей у пациенток (по данным бактериологического исследования мазка с поверхности небных дужек и задней стенки глотки) Возбудитель Число пациенток Haemophilus influenzae 37 Streptococcus pyogenes 28 Staphylococcus aureus 14 Chlamydia pneumoniae 16 Mycoplasma pneumoniae 15 Candida albicans 26 Ассоциация микроорганизмов 24 Таблица 5. Оценка эффективности препарата "Синупрет" у беременных с легким течением заболевания Оценка Врач = пациент % 0 - неэффективный 0 0 1 - умеренно эффективный 6 12,5 2 - эффективный 14 29,2 3 - высокоэффективный 28 58,3 Средняя оценка* 2,46±0,19 Примечание. Здесь и в табл. 6, 7: * - 95% доверительный интервал для среднего значения. Таблица 6. Оценка эффективности препарата "Синупрет" у беременных со среднетяжелым течением Оценка Врач = пациент % 0 - неэффективный 0 0 1 - умеренно эффективный 6 21,4 2 - эффективный 10 35,7 3 - высокоэффективный 12 42,9 Средняя оценка* 2,21±0,11 Таблица 7. Суммарная оценка эффективности Оценка Врач = пациент % 0 - неэффективный 0 0 1 - умеренно эффективный 12 15,8 2 - эффективный 24 31,6 3 - высокоэффективный 40 52,6 Средняя оценка* 2,36±0,08 Таблица 8. Матрица коэффициентов корреляции показателей выраженности симптомов респираторной инфекции (по данным пациенток во вводный период и в период приема препарата "Синупрет") Пока ель зат А Б Бло ка да нос а Каш ель Вы де лен ия из нос а Чиха нье Отде ле ние мокр оты Об щая оце нка Su m Блок ада носа Каш ель Выд еле ния изно са Чиха нье - Отде ле ние мокр оты Об щая оце нка Su m А Блокад а носа 1 0,70 0,2 9 0,24 0,21 0,54 0,6 0 0,73 0,57 0,25 0,29 0,25 0,53 0,5 2 Кашел ь 0,70 1 0,3 9 0,27 0,36 0,53 0,6 9 0,55 0,70 0,37 0,33 0,39 0,49 0,5 9 Выдел ения из носа 0,29 0,39 1 0,61 0,75 0,15 0,8 3 0,40 0,23 0,82 0,61 0,67 0,17 0,7 0 Чихан ье 0,24 0,27 0,6 1 1 0,65 0,20 0,7 6 0,44 0,36 0,62 0,83 0,55 0,14 0,7 2 Отделе ние мокрот ы 0,21 0,36 0,7 5 0,65 1 0,07 0,8 3 0,27 0,39 0,70 0,61 0,89 0,08 0,7 3 Общая оценка 0,54 0,53 0,1 5 0,20 0,07 1 0,3 6 0,40 0,34 0,08 0,10 0,04 0,88 0,2 4 Sum 0,60 0,69 0,8 3 0,76 0,83 0,36 1 0,61 0,57 0,76 0,73 0,76 0,35 0,8 8 Б Блокад а носа 0,73 0,55 0,4 0 0,44 0,27 0,40 0,6 1 1 0,53 0,48 0,47 0,35 0,47 0,7 1 Кашел ь 0,57 0,70 0,2 3 0,36 0,39 0,34 0,5 7 0,53 1 0,45 0,46 0,47 0,47 0,7 3 Выдел ение 0,25 0,37 0,8 2 0,62 0,70 0,08 0,7 6 0,48 0,45 1 0,68 0,71 0,18 0,8 5 из носа Чихан ье 0,29 0,33 0,6 1 0,83 0,61 0,10 0,7 3 0,47 0,46 0,68 1 0,66 0,32 0,8 4 Отделе ние мокрот ы 0,25 0,39 0,6 7 0,55 0,89 0,04 0,7 6 0,35 0,47 0,71 0,66 1 0,17 0,8 2 Общая оценка 0,53 0,49 0,1 7 0,14 0,08 0,88 0,3 5 0,47 0,47 0,18 0,32 0,17 1 0,4 0 Sum 0,52 0,59 0,7 0,72 0,73 0,24 0,8 0,71 0,73 0,85 0,84 0,82 0,40 1 0 8 А - средние данные по вводному периоду; Б - данные на день начала приема синупрета; Sum - среднее по пяти симптомам; общая оценка - общая оценка тяжести симптомов, данная больной. Таблица 9. Матрица коэффициентов корреляции показателей выраженности симптомов респираторной инфекции (по данным врача в 1-й и 2-й визиты и пациента во вводный период, средние, и в период приема препарата "Синупрет") Показат ель А Б Бло ка да нос а Каш ель Выд еле ния из носа Чиха нье Отд еле ние мок рот ы Об щая оцен ка Su m Блок ада носа Каш ель Выд еле ния из носа Чиха нье Отд еле ние мок рот ы Об щая оцен ка Su m 1-й визит Заложен ность носа 0,43 0,17 -0,09 -0,09 0,01 0,25 0,0 8 0,21 0,21 -0,13 -0,06 0,01 0,26 0,0 5 Кашель 0,05 0,10 0,71 0,40 0,63 0,14 0,5 4 0,09 -0,03 0,53 0,37 0,53 0,12 0,3 9 Ринорея - 0,02 -0,07 0,39 0,57 0,41 -0,01 0,3 7 0,14 -0,03 0,25 0,55 0,36 0,03 0,3 3 Чиханье 0,00 0,14 0,56 0,46 0,74 0,01 0,5 5 0,08 0,09 0,47 0,36 0,57 -0,04 0,4 0 Отделен ие мокроты - 0,11 -0,02 0,24 0,13 0,26 -0,02 0,1 6 -0,23 -0,14 0,12 0,01 0,11 -0,16 - 0,0 3 сумма 1- 5 0,07 0,08 0,56 0,45 0,61 0,09 0,4 9 0,05 -0,01 0,39 0,36 0,46 0,03 0,3 1 2-й визит Заложен ность носа 0,43 0,38 0,17 0,08 0,16 0,27 0,3 1 0,46 0,35 0,23 0,17 0,27 0,31 0,3 7 Кашель 0,04 0,17 0,66 0,40 0,55 0,04 0,5 2 0,19 0,04 0,66 0,46 0,60 0,04 0,5 0 Ринорея - 0,04 0,05 0,48 0,59 0,50 -0,10 0,4 5 0,17 0,11 0,44 0,68 0,48 0,03 0,4 8 Чиханье 0,02 0,22 0,53 0,42 0,73 0,03 0,5 5 0,17 0,20 0,51 0,38 0,68 0,00 0,5 0 Отделен ие мокроты - 0,07 0,08 0,36 0,21 0,28 0,05 0,2 5 -0,09 -0,10 0,26 0,12 0,17 -0,12 0,1 0 Сумма 1-5 0,08 0,23 0,62 0,48 0,61 0,07 0,5 6 0,21 0,13 0,57 0,48 0,59 0,04 0,5 0 Примечание. Строки - симптомы по карте доктора в 1-й и 2-й визиты; столбцы - данные по карте пациента: А - средние данные по вводному периоду; Б - данные на период приема синупрета; Sum - среднее по пяти симптомам; общая оценка - общая оценка тяжести симптомов, данная больной. Рис. 1. Динамика среднего значения симптомов по дням (легкое/среднетяжелое течение). Рис. 2. Динамика симптомов по дням (средняя тяжесть). Рис. 3. Динамика симптомов по дням (легкое течение). Таблица 10. Модели временной динамики усредненного суммарного показателя (легкое течение) Интервал, дни Регрессионная модель R2  50 Ln(SUM) = 0,086- 0,054*T (1,02) (21,4) 0,90 0,26 50 Ln(SUM) = 0,056- (0,108- 0,0011*T)*T (0,7) (19,2) (9,6) 0,96 0,16 30 Ln(SUM) = 0,45- 0,082*T (7,6) (24,7) 0,96 0,16 30 Ln(SUM) = 0,705- (0,130- 0,0015*T)*T (8,0) (10,8) (4,3) 0,98 0,12 Примечание. Здесь и в табл. 11: в скобках приведены t-статистики оценок коэффициентов регрессии. Таблица 11. Модели временной динамики усредненного суммарного показателя (среднетяжелое течение) Интервал, дни Регрессионная модель R2  50 Ln(SUM) = 0,113- 0,058*T (1,59) (24,2) 0,92 0,25 50 Ln(SUM) = 0,57- (0,111- 0,0010*T)*T (8,6) (18,6) (9,1) 0,97 0,15 30 Ln(SUM) = 0,36- 0,076*T (4,5) (16,7) 0,91 0,22 30 Ln(SUM) = 0,842- 0,99 0,08 (0,166- 0,0029*T)*T (28,2) (25,3) (12,0) Рис. 4. Динамика выраженности суммарного симптома (легкого/среднетяжелого); приведены 95% доверительные интервалы среднего значения. В период беременности потребность матери в кислороде увеличивается за счет плода на треть. В ответ на эту возрастающую потребность увеличивается дыхательный объем. Вследствие этого при неизменной частоте дыхания вентиляция легких увеличивается до 50%. Это вызвано повышением содержания прогестерона и приводит к развитию компенсированного респираторного алкалоза с РН в пределах 7,40-7,47, рСО2 - 25-32 мм рт. ст. и рО2 - 91-106 мм рт. ст. Общая емкость легких снижается прежде всего за счет уплощения диафрагмы вследствие увеличения матки в размерах. Уменьшение общего сосудистого сопротивления сопровождается повышением частоты сердечных сокращений на 10-20 ударов в 1 мин. Это приводит к увеличению сердечного выброса на 30-60%. Кровоснабжение матки возрастает с 50 до 500 мл/мин, т.е. в 10 раз. В связи с увеличением объема циркулирующей крови растет чувствительность беременных к введению жидкости. При необходимости внутривенной инфузии форсированное введение жидкости может привести к развитию отека легких даже при нормальном функционировании сердца. Под воздействием прогестерона происходит понижение сопротивления сосудов матки, что требует увеличения маточного кровотока для нормального кровоснабжения плода. Плод развивается при ограниченных запасах кислорода и может подвергнуться риску гипоксемии при уменьшении доставки обогащенной кислородом крови. При развитии респираторной инфекции происходит резкое снижение маточного кровотока и оксигенации плода. Неадекватная терапия этих состояний приводит к хронической гипоксии плода, внутриутробной задержке развития, а также в тяжелых случаях - к угрозе прерывания беременности и гибели плода. Ведение пациентки с респираторной инфекцией в период беременности включает в себя следующие основные направления: Исключение приема препаратов, оказывающих неблагоприятное влияние на организм беременной и развитие плода. Базисная терапия имеющихся или возникших заболеваний дыхательной системы безопасными препаратами под контролем состояния как беременной, так и плода. Сведение к минимуму приема антибактериальных препаратов. Подготовка к успешному и безопасному родоразрешению. В настоящее время после талидомидовой трагедии безопасности приема беременными лекарственных препаратов уделяется большое внимание. Некоторые лекарственные средства могут быть причиной уродств или врожденных пороков, наблюдаемых в среднем в 2-6% беременностей; 25% пороков развития обусловлены генетическими аномалиями. На долю факторов окружающей среды, к которым наряду с воздействием радиации и инфекций матери относятся и лекарственные средства, приходится 5% мальформаций. Выделена целая группа лекарственных препаратов, применение которых в период беременности должно быть исключено. Это антибиотики группы тетрациклина, которые вызывают нарушение закладки и минерального обмена зубов ребенка, сульфаниламиды - могут способствовать развитию гемолитической анемии, новые антибиотики кларитромицин и азитромицин с тератогенным эффектом. У больных с "аспириновой" астмой исключается прием ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств. Тератогенным действием обладают следующие препараты: этиловый спирт, роакутан, дифенин, финлепсин, диместрол (карцинома влагалища), неорганические йодиды, препараты лития, стрептомицин. Триамсинолон, полькортолон вызывают миопатию плода. В связи с тем что у большинства препаратов нет четких данных о безопасности или в аннотации указано, что "нет данных о приеме беременными", медикаментозная терапия должна быть сведена к необходимому безопасному минимуму. Принимая во внимание изложенное, эффективный и безопасный препарат "Синупрет" отвечает всем требованиям, предъявляемым к медикаментам, применение которых возможно во время беременности. Под нашим наблюдением в период с 1998 по 2001 г. находились 76 беременных, страдающих хроническим обструктивным бронхитом легкой и средней тяжести течения. Данные изучаемой группы представлены в табл. 1. Лечение препаратом "Синупрет" проводили 116 беременным, больным хроническим обструктивным бронхитом и частыми острыми респираторными вирусными инфекциями на фоне хронического ринита и синусита, в возрасте от 23 до 45 лет. Диагноз хронического обструктивного бронхита у всех пациенток был поставлен на основании данных анамнеза, клинических проявлений заболевания, результатов специфического ЛОР- и общеклинического обследования. Лечение проводили препаратом "Синупрет" в течение 3 мес. Из полученных нами 116 индивидуальных регистрационных карт значительное количество (40) оказались неприемлемыми для статистического анализа по следующим причинам: нарушение критериев отбора пациенток для исследования, отсутствие симптомов респираторной инфекции к началу приема синупрета, недобросовестное заполнение карт (карты заполнены частично, отсутствовали ежедневные отчеты пациенток, данные врача и пациентки в карте не согласованы, карты врача и нескольких его пациенток заполнены одной рукой, карты ежедневного отчета заполнялись 1 раз в неделю и т.п.). Кроме того, у 4 беременных лечение было прервано по разным причинам (табл. 2). Таким образом, для анализа были отобраны карты 76 беременных. Пациентки были обследованы по общеклинической программе, которая включала в себя: общий и биохимический анализ крови, бактериологическое исследование мазка с поверхности небных дужек и задней стенки глотки, мокроты, анализ мокроты, рентгенологическое исследование, оценка функции внешнего дыхания. Дополнительно оценивали иммунный статус. Данные бактериологического исследования, полученные при анализе посева мокроты и мазка с поверхности небных дужек, представлены в табл. 3-4. Пациентки получали препарат в капельной форме по 50 капель 3 раза в день в течение 3 мес. Эффективность терапии оценивали по 4-балльной шкале: 0 - неэффективное лечение; 1 - умеренно эффективное; 2 - эффективное; 3 - высокоэффективное. Все пациентки вели ежедневные дневники наблюдения во вводный период (2 нед), в период лечения (3 мес) и в течение 2 нед по завершении курса лечения. Результат лечения оценивали как "высокоэффективный" в случае полного купирования симптомов, связанных с инфекцией на фоне применения синупрета, как "эффективный" при сохранении у больной слабых и редких респираторных проявлений, как "умеренно эффективный" в случае уменьшения симптомов заболевания, как "неэффективный" при отсутствии динамики симптомов (табл. 5-7). Было выявлено, что у всех беременных на фоне терапии синупретом достигнут положительный клинический результат. При этом у 58,3% пациенток с легким течением заболевания результат лечения был охарактеризован как высокоэффективный. У всех пациенток со среднетяжелым течением заболевания терапия также была эффективной в той или иной степени. Однако лечение было оценено на 3 балла у меньшего числа больных (42,9%) по сравнению с пациентками с более легким течением заболевания. При общей оценке результата лечения высокая эффективность препарата была выявлена у 52,6% больных, а средняя оценка составила 2,36+0,08 балла. Была исследована корреляционная зависимость между различными симптомами по данным пациенток во вводный период - А и в период приема синупрета - Б (табл. 8). Определение коэффициентов корреляции средних значений симптомов заболевания за эти два периода позволило выявить следующие закономерности. Высокая корреляция соответствующих симптомов в периоды А и Б (выделены в табл. 8 жирным шрифтом) свидетельствует об объективности указанных пациентками данных. Выявлено, что корреляция первых двух симптомов (блокада носового дыхания и кашель - 0,70-0,73) ниже, чем у трех других симптомов (выделения из носа, чиханье, отделение мокроты). Это может свидетельствовать о сравнительно большей стабильности второй группы симптомов по сравнению с первой группой. Стабильностью отличаются также общая и суммарная оценки (0,88 и 0,89 соответственно). Симптомы каждой из двух групп значительно коррелированы внутри групп и слабее коррелированы с симптомами другой группы (см. А-А и Б-Б, выделено курсивом). Суммарный симптом Sum в большей степени коррелирован с симптомами второй группы, чем первой. Это связано с высокой корреляцией симптомов в каждой группе, при этом вторая группа представлена тремя симптомами, а первая - всего двумя. Общая оценка в значительно большей степени коррелирует с симптомами первой группы (в первой группе коэффициент корреляции составил 0,76-0,83, во второй - 0,60- 0,69). Это может указывать на то, что именно данные симптомы доставляют основные неприятности пациентке, и поэтому она оценивает свое общее состояние, ориентируясь на них. Были рассчитаны коэффициенты корреляции показателей выраженности симптомов респираторной инфекции по данным врача и пациентки во вводный период (А) и в период приема синупрета (Б). Были выявлены следующие закономерности: Достаточно высокая корреляция соответствующих симптомов из второй группы (выделения из носа, чиханье, отделение мокроты) по карте доктора и по карте пациентки. Эти данные служат подтверждением объективности (достоверности) заполнения карт. В меньшей степени выражена корреляция симптома заложенности носа по данным доктора и пациентки. Корреляция симптомов по карте доктора и карте пациентки более выражена в квадранте таблицы - (Б) - прием синупрета, так как в этом случае полученные данные относятся к одному и тому же дню (табл. 9). Из рис. 1-4 видно, что прием синупрета приводит к постоянному снижению уровня выраженности симптомов респираторной инфекции. Для исследования статистической значимости этого вывода использовали регрессионный анализ (как данные по всем пациенткам, так и данные, усредненные по пациенткам). Рассматривали различные функциональные модели динамики суммарного показателя. Наилучшие результаты получены для экспоненциальной зависимости суммарного показателя Sum от времени от начала приема препарата "Синупрет" в днях Т. В модель включали также следующие показатели: AGE - возраст пациентки (лет), ALS - количество выявленных у пациентки обострений бронхита, DA, DS, DK - принимала ли пациентка во вводный период соответственно антигистаминные, сосудосуживающие препараты, кромогликаты (1 - принимала, 0 - не принимала); DV1, DV2 - суммарная оценка тяжести симптомов врачом во время 1-го и 2-го визитов к врачу. Оценку уравнений нелинейным методом наименьших квадратов проводили при помощи пакета MicroTSP. Модели временной динамики усредненного суммарного показателя Эти модели строились отдельно для групп пациенток с легким и среднетяжелым течением бронхита. Результаты уравнений представлены в табл. 10, 11. Из табл. 10, 11 получаем, что в начальный период (T=1-10 дней) средний суммарный показатель симптомов убывает с темпом 12-10% в день при легком и 16-13% в день при среднетяжелом течении, т.е. темп уменьшения симптомов в начальный период статистически достоверно выше при среднетяжелом течении, что наглядно видно на рис. После 2 нед от начала приема препарата динамика примерно одинакова для детей и взрослых (при T=20 около 10% в день). За 2 нед приема синупрета средний суммарный симптом снижается до уровня выраженности менее 0,4. Анализ проведенного лечения препаратом "Синупрет" позволил сделать следующие выводы. Синупрет является высокоэффективным средством для лечения респираторных инфекций у беременных. Курсовое лечение приводит к обратному развитию симптомов респираторной инфекции - блокады носового дыхания, чиханья, кашля, выделений из носа, отделения мокроты. Эффект проявляется с первых дней лечения и продолжает нарастать в последующие недели, что свидетельствует о целесообразности длительного применения препарата в течение всего периода беременности. Побочные явления при применении синупрета наблюдали у 1 пациентки, они носили местный характер, купировались самостоятельно и не требовали отмены терапии, что дает основание говорить о хорошей переносимости препарата. Результаты применения синупрета длительное время показали отсутствие привыкания, присущего многим препаратам, и сохранение эффективности весь лечебный период на высоком уровне.

About the authors

G I Drynov

O K Ivanyushina

N F Ul'yanova

A M Piskun

Supplementary files