Gormonal'naya kontratseptsiya: ot evolyutsii progestagenov k novym vozmozhnostyam

Full Text

Во второй половине прошлого столетия произошел значительный пересмотр роли женщины в обществе и семье. Связанные с этим существенные изменения образа жизни женщины повлекли соответствующую трансформацию системы медицинской помощи в области акушерства и гинекологии и в здравоохранении в целом. Одной из причин этого является тот факт, что некоторые физиологические особенности организма, считавшиеся ранее нормальными и естественными, нуждаются в изменении их медицинского толкования и подхода к ним (ВОЗ, 2000). В начале XXI века группа известных ученых и врачей опубликовала концепцию о том, что ежемесячные овуляция и менструация не являются необходимыми, а в определенных случаях, ввиду значительных колебаний уровней гормонов, представляют риск для здоровья женщины. Общеизвестно, что расстройства, связанные с менструацией, и нарушения менструального цикла являются одной из лидирующих причин гинекологической заболеваемости в мире. В первую очередь это обусловлено возникновением у женщин репродуктивного возраста таких заболеваний, как анемия, артриты, бронхиальная астма, дисменорея, эндометриоз, миома матки, предменструальный синдром (ПМС) и др., которые могут быть обусловлены или ассоциированы с менструальным циклом. Систематическая овуляция повышает частоту пролиферативных заболеваний гениталий, хирургических вмешательств и, соответственно, стоимость лечения. Анализ популяционных данных свидетельствует о значительных изменениях функционирования репродуктивной системы женщины на протяжении последних 30–40 лет (ВОЗ, 2001). Например, в 70–80-х годах прошлого столетия средний возраст наступления менархе составлял 15,5 года, половую жизнь девушки начинали не раньше 18 лет, и, как правило, это совпадало со вступлением в брак и, соответственно, первая беременность наступала в возрасте 19–20 лет. В современной популяции возраст менархе составляет 12–13 лет, отмечается раннее начало половой жизни – в возрасте 14–15 лет. Несмотря на это, современные молодые женщины не спешат со вступлением в брак и рождением детей, и в большинстве случаев первая беременность, как правило, планируемая, наступает в возрасте 25–30 лет и даже позже. К сожалению, значительно снизился процент лактирующих женщин: если раньше до 85% женщин кормили грудью, то в настоящее время этот показатель составляет не более 20%. Помимо этого, увеличился средний возраст наступления менопаузы с 40–45 лет несколько десятков лет назад до 50–55 лет в настоящее время. Все это свидетельствует о значительном увеличении периода активного функционирования яичников у современной популяции женщин, что, как уже было сказано, может повышать риск гинекологических заболеваний. Гормональная контрацепция предоставляет современной женщине уникальную возможность сохранения репродуктивного здоровья, поскольку по сути заменяет собой природный механизм подавления овуляции, подобно тому, как это происходит во время беременности и лактации. Благодаря этому гормональные контрацептивы обеспечивают не только контрацепцию, но и лечебный, и протективный эффекты, что является весомым фактором при принятии решения о методе предупреждения беременности. В настоящее время для большинства женщин репродуктивного возраста всех цивилизованных стран оральные контрацептивы стали методом выбора, и около 100 млн женщин планеты пользуются гормональными пероральными противозачаточными средствами. На протяжении почти полувека использования гормональной пероральной контрацепции требования к ней постоянно повышаются. На заре данного метода огромным достижением была сама возможность предохранения от беременности с помощью таблеток, и основным требованием к методу как со стороны врачей, так и со стороны женщин была эффективность противозачаточного действия. Однако неудовлетворительная переносимость контрацептивов и побочные эффекты были частой причиной отказа женщин от их применения. Между тем в предохранении от беременности женщина нуждается в течение десятков лет, а защитные и профилактические эффекты пероральных контрацептивов наиболее полно реализуются при их приеме как минимум в течение 3–5 лет. Поэтому улучшение переносимости и безопасности пероральных контрацептивов при длительном применении является ключевой задачей при создании новых препаратов. К настоящему времени сформировался некий "идеал" контрацептива, сочетающий в себе надежное противозачаточное действие при минимуме побочных и максимуме благоприятных неконтрацептивных эффектов. Приближение к этому "идеалу" является целью разработки новых контрацептивных средств. В современных клинических исследованиях переносимость пероральных контрацептивов оценивается по общей частоте побочных эффектов (мастодиния, увеличение массы тела, головная боль, тошнота и др.), а безопасность – по изменениям показателей углеводного обмена (толерантность к глюкозе и уровень инсулина) и липидного профиля крови. Любой пероральный комбинированный контрацептив (КОК) содержит два компонента: этинилэстрадиол (ЭЭ) и синтетический прогестаген. Оба компонента участвуют в подавлении овуляции, что является основным механизмом противозачаточного действия, и с этой точки зрения современные контрацептивы практически не различаются. Совершенствование КОК шло по пути уменьшения дозы ЭЭ до минимума, достаточного для контрацептивного эффекта и поддержания пролиферативной активности эндометрия с целью предотвращения межменструальных кровянистых выделений ("контроль цикла"). Различия в переносимости пероральных контрацептивов определяются в основном прогестагенным компонентом. Синтетические прогестагены существенно различаются по спектру фармакологических эффектов и вследствие этого по влиянию на метаболические процессы и переносимости. Единственным общим свойством прогестагенов, которое объединяет их в одну фармакологическую группу, является их способность взаимодействовать с гестагенными рецепторами и оказывать гестагенный эффект. Помимо того, прогестагены характеризуются еще по четырем видам активности: андрогенной, антиандрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной, что зависит от их способности ингибировать или активировать соответствующие рецепторы. Очевидно, что наиболее близким к идеалу компонентом КОК является гестаген, который по своим характеристикам будет максимально соответствовать свойствам природного прогестерона. Естественный прогестерон оказывает минимальное влияние на обмен веществ, поскольку является высокоселективным гестагеном, т.е. преимущественно связывается со специфическими рецепторами и оказывает гестагенный эффект (секреторные изменения эндометрия). Помимо того, эндогенный прогестерон обладает слабым антиандрогенным и антиминералокортикоидным действием. Антиминералокортикоидный эффект прогестерона очень важен, поскольку препятствует задержке жидкости в лютеиновую фазу нормального менструального цикла. Антиандрогенные свойства прогестерона слабы, проявляются только в фармакологических тестах и физиологического значения не имеют. Благоприятными эффектами синтетических прогестагенов при использовании в пероральных контрацептивах являются антиминералокортикоидный и антиандрогенный эффекты, а нежелательным – андрогенный и глюкокортикоидный (см. таблицу). Андрогенный эффект характерен для производных тестостерона (левоноргестрел, гестоден, дезогестрел) и клинически может проявиться андрогензависимыми побочными эффектами – акне и себореей. Кроме того, андрогенный эффект может неблагоприятно влиять на метаболизм, снижая толерантность к углеводам и увеличивая содержание фракций липопротеинов низкой и очень низкой плотности. Пероральные контрацептивы, содержащие прогестагены с андрогенным эффектом, могут вызывать прибавку массы тела, что является нежелательным и может приводить к отказу женщины от дальнейшего приема КОК (рис. 1). Очевидно, что для улучшения переносимости КОК целесообразно использовать прогестагены без андрогенного действия, но это лишь частично решает проблему. Увеличение массы тела может также быть следствием задержки жидкости в организме, которая связана с активирующим действием этинилэстрадиола на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. С эстрогензависимой задержкой жидкости также частично связаны такие побочные эффекты КОК, как отеки, нагрубание молочных желез и головная боль. Большинство традиционных синтетических прогестагенов также может вызывать задержку жидкости, что усугубляет проблему. Адекватный контроль эстрогензависимых побочных реакций возможен при наличии у прогестагена антиминералокортикоидного эффекта, который препятствует действию избытка альдостерона на рецепторы почек и тем самым предотвращает задержку натрия и воды в организме. Как уже было сказано, таким эффектом обладает эндогенный прогестерон, а среди синтетических прогестагенов – дроспиренон, который является первым представителем нового класса прогестагенов – производных спиролактона. На примере дроспиренона хотелось бы подчеркнуть прогресс в создании новейших контрацептивных гормонов. "Материнской" молекулой для дроспиренона является спиронолактон (верошпирон), который хорошо известен клиницистам как препарат с антиандрогенным и антиальдостероновым эффектом. Дроспиренон по фармакологическим свойствам максимально приближен к эндогенному прогестерону и оказывает гестагенное, антиандрогенное и антиминералокортикоидное действие. Проводилось изучение связывания дроспиренона с прогестероновыми, минералокортикоидными (альдостероновыми), эстрогеновыми, андрогеновыми и глюкокортикоидными рецепторами, полученными из органов мышей и морских свинок. Подобно прогестерону, дроспиренон обладает высоким сродством к рецепторам прогестерона и альдостерона и низким сродством к рецепторам андрогенов. Дроспиренон не связывается ни с глюкокортикоидными, ни с эстрогеновыми рецепторами. Было показано, что прогестерон и дроспиренон являются антагонистами минералокортикоидных рецепторов. Принципиально важной клинической характеристикой дроспиренона является его способность нивелировать некоторые побочные эффекты этинилэстрадиола при отсутствии негативных андрогензависимых побочных реакций, что значительно повышает приемлемость оральной контрацепции. Подавление овуляции достигается при использовании дроспиренона в суточной дозе 3 мг. Необходимость такой дозы объясняется отсутствием этинильного радикала в молекуле дроспиренона и как следствие более "мягким" воздействием на рецепторы прогестерона по сравнению с прогестагенами, содержащими этинильный радикал, которые дозируются в мкг/сут (левоноргестрел, дезогестрел, гестоден; рис. 2). Отсутствие этинильного радикала в молекуле дроспиренона повышает его безопасность, так как исключает ингибирование цитохрома Р-450 в печени, характерного для этинилированных прогестагенов. Дроспиренон обладает высокой биодоступностью, не требует активации в печени и не кумулирует в организме при многократном введении (W.Oelkers, 2004; I.Wiegratz, H.Kuhl, 2004). Таким образом, на сегодняшний день дроспиренон является оптимальным прогестагеном для использования в пероральной контрацепции, поскольку максимально приближен по свойствам к естественному прогестерону, характеризуется высокой безопасностью, уменьшает проявления эстрогензависимых побочных эффектов, а также благодаря антиандрогенному и антиминералокортикоидному действию оказывает лечебный эффект при акне и предменструальном синдроме. На основе дроспиренона был создан комбинированный монофазный контрацептив Ярина®, каждая таблетка которого содержит 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола. Многочисленными исследованиями было показано, что КОК Ярина® обладает высокой контрацептивной эффективностью (индекс Перля 0,7) и другими свойствами, присущими современным КОК. Неконтрацептивные преимущества Ярины®, обусловленные антиминералокортикоидным действием дроспиренона (уменьшение симптомов задержки жидкости, улучшение состояния кожи и общего самочувствия), продемонстрированы в большом количестве клинических испытаний. Так, известно крупное многоцентровое исследование с участием 11 тыс. женщин, проведенное в 2004 г. Исследование проводилось в 15 странах Европы: Австрии, Бельгии, Чехии, Дании, Финляндии, Франции, Германии, Исландии, Венгрии, Голландии, Норвегии, Испании, Словакии, Швеции, Великобритании. Было достоверно показано улучшение общего самочувствия женщин, что проявлялось уменьшением симптомов задержки жидкости и изменений настроения, связанных с циклом, а также улучшением состояния кожи. В сравнительном исследовании Foidart и соавт. (2000 г.) продемонстрировали стабилизацию и даже снижение массы тела при приема КОК Ярина® по сравнению с влиянием препарата, содержащего этинилэстрадиол и дезогестрел. Авторы связывают это с антиминералокортикоидным эфектом дроспиренона, препятствующим задержке жидкости, что наблюдается при ПМС. В другом исследовании было показано значимое уменьшение задержки жидкости и булимии в период, предшествующий менструации, а также улучшение настроения у женщин к 6-му циклу приема КОК Ярина® (Parsey, Pong, 2000). E. Freeman и соавт. (2001 г.) показали, что у большинства женщин, принимающих КОК Ярина® при ПМС, улучшается настроение, а аппетит к 3-му циклу приема снижается в 3 раза. В ряде исследований многими авторами (Apter, 2003; Gruber, 2006; Bitzer, 2007) была показана хорошая переносимость Ярины® и положительное влияние препарата на психологическое состояние пациенток, уменьшение симптомов депрессии. В ряде других исследований (В.Н. Прилепская и соавт., 2005; Apter и соавт., 2003) было показано, что Ярина® оказывает лечебное действие при ПМС. Это может быть объяснено непосредственно антиминералокортикоидным действием дроспиренона, входящего в состав Ярины®. Дроспиренон обладает также антиандрогенными свойствами, обусловленными блокадой андрогенных рецепторов в органах-мишенях. Кроме того, при совместном применении дроспиренона с этинилэстрадиолом в составе КОК Ярина® снижается уровень общего и свободного тестостерона крови, что связано с уменьшением синтеза андрогенов в яичниках и увеличением в крови уровня глобулина, связывающего половые стероиды. Клиническая эффективность Ярины® при гиперандрогенных состояниях аналогична Диане-35, что было показано в многочисленных сравнительных исследованиях у женщин с акне и себореей, а также с подтвержденным диагнозом синдрома поликистозных яичников (E.Boschitsch и соавт., 2000; Van Vloten и соавт., 2002; C.Batucan и соавт., 2007). Очень важно, что данные клинических исследований нашли подтверждение на практике: результаты большого наблюдательного исследования 10 947 европейских женщин, принимавших Ярину®, показали, что у 74% из них через 6 мес приема препарата улучшилось состояние кожи (M.Sillem, 2005). Антиандрогенный эффект дроспиренона благоприятно влияет также на показатели углеводного и липидного обмена. Ярина® не нарушает толерантность к углеводам и не увеличивает уровень инсулина натощак (U.Gaspard и соавт., 2003; рис. 3), а также не вызывает неблагоприятных изменений липидного профиля крови, что было показано в сравнительных исследованиях с дезогестрелсодержащим КОК (U.Gaspard и соавт., 2004; рис. 4). Отсутствие неблагоприятных метаболических эффектов, вероятно, является одной из причин стабильности массы тела при приеме Ярины®. В клинических исследованиях было изучено влияние Ярины® на массу тела в сравнении с оральными контрацептивами, содержащими левоноргестрел или дезогестрел. Традиционные оральные контрацептивы способствовуют увеличению массы тела, а на фоне приема Ярины® масса тела уменьшается в среднем на 0,78 кг. При этом 25 и 19% женщин похудели более чем на 2 кг в течение 13 и 26 циклов приема Ярины® соответственно (J.Huber и соавт., 2000, 2002; J.M.Foidart и соавт., 2000; рис. 5). Таким образом, в свете современных представлений о репродуктивной системе и гормональной контрацепции не только как об эффективном противозачаточном, но и как о лечебном средстве, создание препаратов с избирательными и специфическими свойствами открывает новые возможности сохранения репродуктивного здоровья женщин.

About the authors

V N Prilepskaya

L L Bostandzhyan

References

Supplementary files