Clinical and economic feasibility study of the use of vitamin and mineral complexes in case of miscarriage
- Authors: Kurmacheva NA1, Verizhnikova EV2, Chernyshova GY.3, Chernenkov Y.V4, Kharitonova OM1
-
Affiliations:
- Saratov Regional Center for Family Health and Reproduction
- Saratov Medical University "Reaviz", branch of the Medical University "Reaviz"
- Saratov Social and Economic Institute, branch of G.V.Plekhanov Russian Economic University
- V.I.Razumovskiy Saratov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
- Issue: Vol 19, No 6 (2017)
- Pages: 4-10
- Section: Articles
- URL: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/30018
- DOI: https://doi.org/10.26442/2079-5696_19.6.4-10
- ID: 30018
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Предметом жарких дискуссий среди специалистов в области репродуктивной медицины в течение последних лет являются рациональная прегравидарная подготовка и бережное наблюдение беременных женщин с минимизацией назначения лекарственных препаратов [1]. Дотация витаминов и микроэлементов является одним из обязательных компонентов прегравидарной подготовки и ведения беременных женщин [2, 3]. Не вызывает сомнения тот факт, что с профилактической целью при планировании беременности и во время нее следует использовать препараты, эффективность которых в предотвращении гестационных осложнений обоснована с позиций доказательной медицины. Наиболее солидную доказательную базу в профилактике ряда значимых акушерских и перинатальных осложнений, безусловно, имеет применение препаратов фолиевой кислоты (ФК) и йода, которые положено принимать всем беременным женщинам (приказ Минздрава России №572н от 01.11.2012). Дополнительный прием йодосодержащих препаратов в перигестационном периоде снижает риски неонатальной и младенческой смертности, улучшает когнитивное и психомоторное развитие детей [4, 5]. Нормы суточного потребления йода для женщин во время прегравидарной подготовки - 150-200 мкг, во время беременности - 250 мкг [4, 6]. Препараты ФК необходимы для профилактики дефектов нервной трубки (ДНТ) и других фолатзависимых пороков развития плода [7, 8]. Дефицит фолатов повышает риск гипергомоцистеинемии и ассоциированных с ней невынашивания беременности, фетоплацентарной недостаточности, преэклампсии, преждевременных родов, задержки роста плода [9-12]. Физиологическая потребность в фолатах для взрослых, в том числе для женщин репродуктивного возраста, согласно нормам Российской Федерации, составляет 400 мкг/сут, во второй половине беременности увеличивается до 600 мкг/сут, верхний допустимый уровень потребления - 1000 мкг/сут [13]. При планировании беременности женщинам с низким риском ДНТ рекомендован прием ФК в дозе 400 мкг/сут как минимум на протяжении 30 дней до зачатия и в течение всего I триместра [14]. Сочетание ФК с другими витаминами группы В (особенно B6 и B12) позволяет снизить риск ДНТ на 92%, а назначение монопрепаратов ФК - на 70%, поэтому целесообразно использование фолатов в составе мультивитаминного комплекса [2, 8, 15]. Оптимальным режимом приема фолатов в настоящее время признано их назначение по крайней мере за 2-3 мес до зачатия, в течение всей беременности и 4-6 нед после родов или до окончания кормления грудью. Максимальная суточная доза фолатов в группах умеренного риска ДНТ не должна превышать 1000 мкг. Женщинам с высоким риском ДНТ плода (у которых один или более плодов уже имели ДНТ) рекомендовано принимать 4,0 мг ФК за 3 мес до зачатия и до 12 нед гестации. С 12 нед и до конца беременности, а также в период кормления грудью женщинам с умеренным и высоким риском ДНТ рекомендован прием поливитаминов, содержащих 0,4-1,0 мг ФК [8]. Длительный прием высоких доз фолатов (более 1000 мкг/сут) женщинами с низким риском ДНТ приводит к формированию избытка синтетической ФК в организме, что связано с повышением риска у будущего ребенка онкологической патологии, сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения и когнитивных нарушений [2]. Мутации гена 5-метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) увеличивают риск снижения уровня фолатов в эритроцитах матери и возникновения ДНТ у плода. В России каждая вторая женщина является носительницей мутаций генов фолатного цикла, что затрудняет образование активного фолата - метафолина или [6S]-5-метилтетрагидрофолата (5-МТГФ) [16]. У таких пациенток нарушаются метилирование ДНК, синтез нуклеотидов, повышен риск гипергомоцистеинемии и прерывания беременности [17]. По данным одного из российских исследований последних лет, у 762 пациенток с невынашиванием беременности было выявлено увеличение частоты полиморфизмов гена MTHFR-677C>T до 49,6% и MTHFR-1298A>C до 54,8%, что превышает популяционные частоты. Средний уровень гомоцистеина в крови у пациенток с полиморфизмами гена MTHFR (7,51 мкмоль/л) по сравнению с женщинами, не имевшими мутаций генов фолатного цикла (5,96 мкмоль/л), был на 25% выше, а частота постановки диагноза «привычное невынашивание беременности» оказалась на 76% выше. На основании полученных данных всем пациенткам с невынашиванием беременности авторы рекомендовали профилактику нарушений фолатного обмена путем замены синтетической ФК на метафолин для компенсации ферментопатии MTHFR и замещения недостатка эндогенных фолатов [18]. Действительно, метафолин, являясь биологически активной формой фолатов, легко усваивается организмом, обеспечивая их достаточную концентрацию в тканях независимо от активности ферментных систем [19, 20]. Поэтому пациенткам с полиморфизмами генов фолатного цикла для эффективной профилактики врожденных пороков развития плода предпочтителен прием метафолина [21-23]. В последние годы активно обсуждается высокая эффективность дополнительного приема омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (омега-3 ПНЖК), в частности докозагексаеновой кислоты (ДГК) для профилактики привычного невынашивания беременности и преждевременных родов. Назначение ДГК в дозировке 200-300 мг/сут в прегравидарном и гестационном периодах позволяет снизить риски осложненного течения беременности и положительно влияет на формирование головного мозга, иммунной системы и органа зрения плода. Между омега-3 ПНЖК, активными фолатами и витаминами группы В существует фармакодинамический синергизм, поэтому их совместное применение способствует снижению уровня гомоцистеина, восстановлению метилирования ДНК, положительно влияет на процессы роста и дифференцировки клеток плаценты и плода [22, 24]. Таким образом, только количество профилактических препаратов, которые желательно назначить с целью прегравидарной подготовки практически всем или большинству женщин, составляет не менее трех, а в гестационном периоде зачастую достигает 5-6 и более наименований. У пациенток с невынашиванием беременности список необходимых для прегравидарного этапа препаратов расширяется, как минимум, за счет рутинного применения прогестерона [25]. Поэтому профилактическое назначение витаминно-минеральных препаратов (ВМП) в схемах прегравидарной подготовки и ведения беременных женщин требует соблюдения принципа «оптимального минимума» лекарственной нагрузки. Рациональным вариантом сочетания трех основных профилактических веществ (фолатов, йода и ДГК) в одном препарате является витаминно-минеральный комплекс (ВМК) Фемибион® Наталкер. В 1 таблетке (суточной дозе) Фемибион® Наталкер I содержатся две формы фолатов: 200 мкг ФК и 208 мкг метафолина (суммарная доза фолатов эквивалентна физиологической потребности для большинства беременных женщин, равной 400 мкг). Кроме того, Фемибион® I включает другие витамины группы В, а также витамины С, Е, РР и йод (150 мкг) в физиологических дозировках и, согласно инструкции, рекомендован для прегравидарной подготовки и в первые 12 нед беременности. Фемибион® II дополнительно содержит рекомендуемое беременным количество ДГК (200 мг) и предназначен для приема с 13-й недели до окончания беременности, а также на период грудного вскармливания. Для объективизации клинико-экономической обоснованности правильности выбора метода терапии или профилактики целесообразно проводить фармакоэкономические расчеты. Клинико-экономический анализ - методология сравнительной оценки качества двух и более методов профилактики, диагностики, лекарственного и нелекарственного лечения на основе комплексного взаимосвязанного учета результатов медицинского вмешательства и затрат на его выполнение для определения экономической целесообразности их использования. Анализ «затраты - эффективность» применяют для сравнительной оценки результатов и затрат при двух и более вмешательствах, эффективность которых различна, а результаты измеряются в одних и тех же единицах, например, число предотвращенных осложнений [26, 27]. Целью исследования был фармакоэкономический анализ двух схем применения ВМП в перигестационном периоде у женщин с привычным невынашиванием беременности и полиморфизмами генов фолатного цикла, родивших доношенных детей. Материалы и методы Объектом исследования были 114 пациенток с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и полиморфизмами генов фолатного цикла, родившие в 2013-2014 гг. доношенных детей. Диагностика генетических полиморфизмов фолатного цикла всем женщинам была проведена в клинико-диагностической лаборатории ГУЗ «Саратовский областной центр охраны здоровья семьи и репродукции» методом полимеразной цепной реакции с детекцией продукта амплификации в режиме реального времени на ДНК, полученной из лейкоцитов периферической крови (амплификатор «ДТ prime 5» и комплект реагентов «Генетика метаболизма фолатов» производства ООО «НПО ДНК-Технология», РФ). У большинства пациенток имелся полиморфизм гена MTHFR-677C>T (гомозиготная форма у 23,7%, гетерозиготная - у 57,9%), у остальных 18,4% были выявлены иные полиморфизмы генов фолатного цикла. Критериями исключения пациенток из исследования было наличие других генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском тромбофилии, а также ожирения, сахарного диабета, эпилепсии и прочих хронических заболеваний, требующих постоянной медикаментозной терапии. Все пациентки до зачатия прошли обследование, регламентированное при привычном невынашивании беременности приказом Минздрава России №572-н от 01.11.2012, а также получили необходимое лечение в зависимости от выявленной патологии. Пациентки были разделены на две группы, сформированные в зависимости от видов профилактических препаратов и дозировок ФК, которые они получали до и во время беременности. Группы пациенток были стратифицированы таким образом, чтобы они не отличались по средним показателям возраста, индекса массы тела в прегестационном периоде, числа предшествовавших невыношенных беременностей, срокам родов и частоте хронических заболеваний. Женщины 1-й группы (60 пациенток), наблюдавшиеся в ГУЗ СОЦОЗСиР, не менее 3 мес прегравидарной подготовки и в течение первых 12 нед беременности получали ВМК Фемибион® Наталкер I по 1 таблетке в день. С 13-й недели и до конца беременности женщины 1-й группы согласно официальной инструкции принимали Фемибион® Наталкер II. Во 2-ю группу были включены 54 пациентки, которым врачи женских консультаций с прегравидарного этапа и до 28 нед беременности рутинно назначали поливитаминный препарат Ангиовит®, содержащий мега-дозу ФК (5 мг), витамины В6 (4 мг) и В12 (6 мкг), а также ВМК Витрум® Пренатал Форте с продолжением приема препарата до конца беременности. С момента констатации и до окончания беременности (медиана начала приема препарата - 4 нед гестации) пациентки обеих групп дополнительно ежедневно принимали 100 мкг калия йодида (1 таблетку Йодомарина 100) с учетом повышения потребности в йоде в гестационном периоде до 250 мкг/сут [6]. Женщины обеих групп с прегравидарного этапа и в первой половине беременности (в основном до 20-й недели гестации) получали препараты прогестерона (дидрогестерон перорально или микронизированный прогестерон вагинально) в стандартных дозировках. В качестве основных биохимических показателей эффективности использовавшихся препаратов и суточных доз ФК были выбраны уровни гомоцистеина и фибриногена в плазме крови, поскольку они неоднократно исследовались у всех пациенток до планирования очередной беременности и в гестационном периоде. Уровень гомоцистеина определяли на приборе IMMULITE-1000 (США) с использованием реактивов компании Siemens (США). Концентрацию фибриногена определяли на аппарате ACL-200 (IL, США) с использованием реактивов компании Helena Biosciences Europe. С целью количественной оценки эффективности анализируемых схем применения профилактических препаратов сравнивали долю женщин в обеих группах, у которых не наблюдалось ассоциированных с дефицитом микронутриентов осложнений беременности и родов, нарушений состояния плода и здоровья новорожденных. Фармакоэкономический анализ проведен из расчета минимального срока (12 нед) прегравидарной подготовки, а также средних величин длительности беременности (медиана - 39 нед у женщин обеих групп). Поскольку длительность приема препаратов была различной, учитывали только курсовую стоимость профилактического вмешательства. Показатель «затраты-эффективность» (cost-effectiveness ratio, CER) вычисляли согласно стандартной формуле [26]: СЕR=C/Ef, где С - затраты на ведение одного пациента, Ef - эффективность, выраженная в достижении клинических результатов. Статистическая обработка фактического материала выполнена с применением пакета прикладных программ StatSoft Statistica 6.0. С учетом ограниченной выборки пациенток использовали методы непараметрической статистики. Для непрерывных независимых данных был использован U-критерий Манна-Уитни. Для дихотомических независимых показателей применен критерий χ2 с поправкой Йетса. Данные в тексте и таблицах для признаков, принимающих непрерывные значения, представлены в виде Me [25; 75], где Me - медиана, [25; 75] - интерквартильный размах. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали менее или равно 0,05. Результаты и обсуждение Режим дозирования и длительность приема базовых профилактических препаратов у пациенток сравниваемых групп представлены в табл. 1, 2. Обращает на себя внимание тот факт, что пациентки 2-й группы прегравидарно, а также в течение I и II триместров беременности принимали по назначению врачей женских консультаций одновременно 2 препарата: Ангиовит® и Витрум® Пренатал Форте. В результате достаточно длительный срок (39 нед) они получали мега-дозы ФК (суммарно 5,8 мг/сут) и существенно превышающие потребность дозировки витаминов В6 (14 мг/сут) и В12 (18 мкг/сут). Физиологическая потребность в витамине В6 для взрослых - 2,0 мг/сут, в витамине В12 - 3 мкг/сут. Дополнительные суточные потребности для женщин во второй половине беременности и в период кормления ребенка в витамине В6 - 0,3 мг, в витамине В12 - 0,5 мкг [13]. Несмотря на наличие полиморфизмов генов фолатного цикла, оснований для назначения высокодозной витаминотерапии включенным в исследование пациенткам не было, так как на прегравидарном этапе у женщин сравниваемых групп уровни гомоцистеина в плазме крови были в пределах нормы и без достоверных различий. Во всех триместрах беременности концентрации гомоцистеина и фибриногена у женщин 1-й группы, получавших физиологические дозировки витаминов в составе ВМК Фемибион® Наталкер, оказались достоверно ниже, чем у пациенток 2-й группы. При сравнении клинической эффективности анализируемых режимов приема профилактических препаратов оказалось, что у женщин 1-й группы преэклампсия возникала в 2,5 раза реже, частота фетоплацентарной недостаточности была в 3,9 раза ниже, а аномалии родовой деятельности - в 1,5 раза реже, чем у пациенток 2-й группы. Хроническую внутриутробную гипоксию плода, заболевания в раннем неонатальном периоде у детей от матерей 1-й группы также регистрировали значительно реже: в 2,7 и 2,1 раза (табл. 3). Существенно лучшие показатели течения беременности, родов, а также состояния новорожденных у пациенток 1-й группы можно связать как с длительным приемом метафолина, так и с дополнительными положительными эффектами потребления оптимального количества ДГК в составе препарата Фемибион® Наталкер II [22-24]. Поливитаминный препарат Ангиовит®, согласно инструкции, предназначен для применения «у взрослых в комплексной терапии ишемической болезни сердца, недостаточности мозгового кровообращения атеросклеротического генеза, диабетической ангиопатии». Единственным показанием, с которым возможно было бы связать назначение этого препарата беременным, является гипергомоцистеинемия. Итак, поскольку ни у одной из женщин 2-й группы, длительно получавших Ангиовит®, не было гипергомоцистеинемии и заболеваний, перечисленных в показаниях к его приему, следует признать, что данный препарат им был назначен необоснованно. Напротив, хорошо известный акушерам-гинекологам ВМК Витрум® Пренатал Форте положительно зарекомендовал себя в профилактике гиповитаминозов и дефицита минеральных веществ у беременных женщин, снижении числа гестационных осложнений и улучшении перинатальных исходов [28]. Однако практические врачи продолжают стереотипно назначать пациенткам с привычным невынашиванием беременности и полиморфизмами генов фолатного цикла мега-дозы ФК, нерационально используют комбинации поливитаминов и ВМП без учета персонифицированных показаний для высокодозной витаминотерапии. Затраты на курс приема базовой профилактической схемы препаратов у пациенток сравниваемых групп оказались сопоставимыми: 8457,4 руб. для женщин 1-й группы и 8904,7 руб. для женщин 2-й группы (табл. 4, 5). Для получения интегрального показателя эффективности достижения клинических результатов Е было использовано среднее значение отдельных показателей: где n - общее количество осложнений беременности и родов, нарушений состояния новорожденных, включенных в интегральный показатель, Fi - процент осложнений беременности и родов, нарушений состояния новорожденных у женщин в каждой группе. В данном случае F1 - процент женщин с преэклампсией, F2 - процент женщин с фетоплацентарной недостаточностью, F3 - процент женщин с внутриутробной гипоксией плода, F4 - процент женщин, у которых наблюдались аномалии родовой деятельности, F5 - процент женщин в группе, у которых наблюдались заболевания новорожденных. C учетом указанных в табл. 3 значений для 1-й группы показатель эффективности достижения клинических результатов Е вычисляется следующим образом: Для 2-й группы показатель эффективности достижения клинических результатов Е будет иметь следующее значение: Значение показателя эффективности затрат CER для пациенток 1-й группы оказалось в 1,6 раза меньше, чем для женщин 2-й группы (табл. 6). Заключение У пациенток с полиморфизмами генов фолатного цикла, получавших в периоды прегравидарной подготовки и беременности в качестве базового профилактического препарата ВМК Фемибион® Наталкер, показатель эффективности затрат был в 1,6 раза ниже, а клиническая эффективность - достоверно выше по сравнению с женщинами, принимавшими высокие дозы ФК и других витаминов группы В, и заключалась в достоверном снижении частоты преэклампсии, плацентарной недостаточности, внутриутробной гипоксии плода, осложнений во время родов, а также заболеваний у их детей в раннем неонатальном периоде (в 1,5-3,9 раза; p<0,05). Таким образом, применение ВМК Фемибион® Наталкер, содержащего физиологические дозировки витаминов, в том числе метафолина, а также ДГК в прегравидарном и гестационном периодах у женщин с привычным невынашиванием беременности имеет ощутимые клинико-экономические преимущества по сравнению с нерациональным назначением мега-доз синтетической ФК, витаминов В6 и В12 без учета персонифицированных показаний.About the authors
N A Kurmacheva
Saratov Regional Center for Family Health and Reproduction
Email: kurmna@mail.ru
410056, Russian Federation, Saratov, ul. Vavilova, d. 13
E V Verizhnikova
Saratov Medical University "Reaviz", branch of the Medical University "Reaviz"
Email: ever@mail.ru
410004, Russian Federation, Saratov, ul. Verkhnii Rynok, k. 10
G Yu Chernyshova
Saratov Social and Economic Institute, branch of G.V.Plekhanov Russian Economic University
Email: cherny111@mail.ru
410003, Russian Federation, Saratov, ul. Radishcheva, d. 89
Yu V Chernenkov
V.I.Razumovskiy Saratov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation410012, Russian Federation, Saratov, ul. Bol'shaia Kazach'ia, d. 112
O M Kharitonova
Saratov Regional Center for Family Health and Reproduction410056, Russian Federation, Saratov, ul. Vavilova, d. 13
References
- Радзинский В.Е. Акушерская агрессия v. 2.0. М.: Status Praesens, 2016.
- Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамины и минералы - между Сциллой и Харибдой. О мисконцепциях и других чудовищах. М.: МЦНМО, 2013
- Darnton-Hill I, Mkparu U.C. Micronutrients in pregnancy in low- and middle-income countries. Nutrients 2015; 7 (3): 1744-68.
- Трошина Е.А., Платонова Н.М., Абдулхабирова Ф.М., Герасимов Г.А. Йододефицитные заболевания в Российской Федерации: время принятия решений. Под ред. И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко. М.: ОАО «Конти Принт», 2012
- Trumpff C, De Schepper J, Tafforeau J. et al. Mild iodine deficiency in pregnancy in Europe and its consequences for cognitive and psychomotor development of children: A review. J Trace Elements Med Biol 2013; 27 (3): 174-83.
- Andersson M, de Benoist B, Delange F, Zupan J. Prevention and control of iodine deficiency in pregnant and lactating women and in children less that 2-years-old: conclusion and recommendations of the Technical Consultations. Public Health Nutrition 2007; 10 (12A): 1606-11.
- Greenberg J.A, Bell S.J, Guan Y, Yu Y. Folic acid supplementation and pregnancy: more than just neural tube defect prevention. Rev Obstet Gynecol 2011; 4 (2): 52-9.
- Wilson R.D, Audibert F, Brock J.A. et al. Pre-conception folic acid and multivitamin supplementation for the primary and secondary prevention of neural tube defect and other folic acid-sensitive congenital anomalies. J Obstet Gynaecol Can 2015; 37 (6): 534-52.
- Hogeveen M, Blom H.J, den Heijer M. Maternal homocysteine and small-for-gestational-age offspring: systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 2012; 95 (1): 130-6.
- Kim M.W, Hong S.C, Choi J.S. et al. Homocysteine, folate and pregnancy outcomes. J Obstet Gynaecol 2012; 32 (6): 520-4.
- Bodnar L.M, Himes K.P, Venkataramanan R et al. Maternal serum folate species in early pregnancy and risk of preterm birth. Am J Clin Nutr 2010; 92 (4): 864-71.
- Пустотина О.А., Ахмедова А.Э. Роль фолатов в развитии осложнений беременности. Эффективная фармакотерапия. 2014; 35 (3): 66-74.
- Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. МР 2.3.1.2432-08.
- Best practice in maternal-fetal medicine. FIGO Working Group on Best Practice in Maternal-Fetal Medicine. Int J Gynecol Obstet 2015; 128: 80-2.
- Цейцель Э. Первичная профилактика врожденных дефектов: поливитамины или фолиевая кислота? Гинекология. 2012; 14 (5): 38-46.
- Галина Т.В., Добрецова Т.А. Беременная XXI века: трудно как никогда. Почему необходимо заботиться об оптимальном фолатном статусе беременной? Информационный бюллетень. Под ред. В.Е.Радзинского. М.: Status Praesens, 2015.
- Puri M, Kaur L, Walia G.K. et al. MTHFR C677T polymorphism, folate, vitamin B12 and homocysteine in recurrent pregnancy losses: a case control study among North Indian women. J Perinat Med 2013; 41 (5): 549-54.
- Щелочков А.М., Величко Х.А., Гребенскова К.С., Базитова А.А. Оптимизация профилактики врожденных пороков развития плода и невынашивания беременности в ассоциации с полиморфизмами гена MTHFR. Молекулярная диагностика. Сб. трудов. Под ред. В.И.Покровского. Т. 2. Тамбов: ООО фирма «Юлис», 2017; с. 119-20.
- Pietrzik K, Bailey L, Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (8): 535-48.
- Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Tobolski O. et al. (6S)-5-methyltetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with the homozygous or wild-type 677C>T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase. Br J Pharmacol 2009; 158 (8): 2014-21.
- Тотчиев Г.Ф. Профилактика врожденных пороков развития плода: реалии и возможности. Доктор.Ру. 2014; 89 (1): 73-6
- Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и активные фолаты: перспективы комплексного применения для нутрициальной поддержки беременности и профилактики пороков развития (литературный обзор). Гинекология. 2013; 15 (2): 71-7
- Ших Е.В., Махова А.А. Преимущества проведения коррекции фолатного статуса с использованием витаминно-минерального комплекса, содержащего метафолин. Трудный пациент. 2013; 11 (8-9): 26-31.
- Тапильская Н.И., Гайдуков С.Н. Оценка значимости восполнения дефицита фолатов и полиненасыщенных жирных кислот во время беременности и лактации: данные доказательной медицины. Эффективная фармакотерапия 2013; 36 (4): 12-22.
- Haas D.M, Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2013; 10. Art. N CD003511.
- Хабриев Р.У., Куликов А.Ю., Аринина Е.Е. Методологические основы фармакоэкономического анализа. М.: Медицина, 2011.
- Петров В.И. Клиническая фармакология и фармакотерапия в реальной врачебной практике: мастер-класс. Учебник. М: ГЭОТАР-Медиа, 2015
- Прилепская В.Н., Кутуева Ф.Р., Кулешов В.М. и др. Результаты Российской неинтервенционной (наблюдательной) программы по назначению витаминно-минерального комплекса для профилактики гиповитаминозов и дефицита минеральных веществ «ПРОГНОСТИК» у беременных женщин. Гинекология. 2016; 18 (4): 5-12.