Clinical and economic feasibility study of the use of vitamin and mineral complexes in case of miscarriage


Cite item

Abstract

The purpose: to conduct a pharmacoeconomic analysis of two schemes of vitamin-mineral drugs in the peri-gestation period in women with habitual miscarriage and polymorphisms of folate cycle genes, giving birth to full-term children. Materials and methods: the cost-effectiveness of vitamin-mineral preparations in two groups of women was calculated. Patients of the 1st group (n=60) received pregravidno and during pregnancy a vitamin-mineral complex containing in one tablet metafolin, other vitamins of group B, vitamins C, E, PP and iodine (150 mcg) in physiological dosages, and also 200 mg of docosahexaenoic acid in a capsule intended for use from the 13th week until the end of pregnancy. Women of the 2nd group (n=54) took high doses of synthetic folic acid, vitamins B6 and B12 as part of two vitamin and mineral preparations during the pregravid preparation and gestational period. During pregnancy, the patients of both groups received an additional 100 mcg of potassium iodide daily. Results: in the 1st group, the cost-effectiveness ratio was 1.6 times lower and the clinical efficacy was significantly higher than in the 2nd group and consisted in a significant decrease in the incidence of preeclampsia, placental insufficiency, intrauterine fetal hypoxia, complications in the time of delivery, as well as the diseases in their children in the early neonatal period (1.5-3.9 times, p<0.05). Conclusion: the use of a vitamin-mineral complex containing physiological dosages of vitamins, including metafolin, as well as docosahexaenoic acid in the peri-gestation period in women with habitual miscarriages, has tangible clinical and economic advantages in comparison with the administration of high dozfolic acid, B6 and B12 vitamins, readings.

Full Text

Предметом жарких дискуссий среди специалистов в области репродуктивной медицины в течение последних лет являются рациональная прегравидарная подготовка и бережное наблюдение беременных женщин с минимизацией назначения лекарственных препаратов [1]. Дотация витаминов и микроэлементов является одним из обязательных компонентов прегравидарной подготовки и ведения беременных женщин [2, 3]. Не вызывает сомнения тот факт, что с профилактической целью при планировании беременности и во время нее следует использовать препараты, эффективность которых в предотвращении гестационных осложнений обоснована с позиций доказательной медицины. Наиболее солидную доказательную базу в профилактике ряда значимых акушерских и перинатальных осложнений, безусловно, имеет применение препаратов фолиевой кислоты (ФК) и йода, которые положено принимать всем беременным женщинам (приказ Минздрава России №572н от 01.11.2012). Дополнительный прием йодосодержащих препаратов в перигестационном периоде снижает риски неонатальной и младенческой смертности, улучшает когнитивное и психомоторное развитие детей [4, 5]. Нормы суточного потребления йода для женщин во время прегравидарной подготовки - 150-200 мкг, во время беременности - 250 мкг [4, 6]. Препараты ФК необходимы для профилактики дефектов нервной трубки (ДНТ) и других фолатзависимых пороков развития плода [7, 8]. Дефицит фолатов повышает риск гипергомоцистеинемии и ассоциированных с ней невынашивания беременности, фетоплацентарной недостаточности, преэклампсии, преждевременных родов, задержки роста плода [9-12]. Физиологическая потребность в фолатах для взрослых, в том числе для женщин репродуктивного возраста, согласно нормам Российской Федерации, составляет 400 мкг/сут, во второй половине беременности увеличивается до 600 мкг/сут, верхний допустимый уровень потребления - 1000 мкг/сут [13]. При планировании беременности женщинам с низким риском ДНТ рекомендован прием ФК в дозе 400 мкг/сут как минимум на протяжении 30 дней до зачатия и в течение всего I триместра [14]. Сочетание ФК с другими витаминами группы В (особенно B6 и B12) позволяет снизить риск ДНТ на 92%, а назначение монопрепаратов ФК - на 70%, поэтому целесообразно использование фолатов в составе мультивитаминного комплекса [2, 8, 15]. Оптимальным режимом приема фолатов в настоящее время признано их назначение по крайней мере за 2-3 мес до зачатия, в течение всей беременности и 4-6 нед после родов или до окончания кормления грудью. Максимальная суточная доза фолатов в группах умеренного риска ДНТ не должна превышать 1000 мкг. Женщинам с высоким риском ДНТ плода (у которых один или более плодов уже имели ДНТ) рекомендовано принимать 4,0 мг ФК за 3 мес до зачатия и до 12 нед гестации. С 12 нед и до конца беременности, а также в период кормления грудью женщинам с умеренным и высоким риском ДНТ рекомендован прием поливитаминов, содержащих 0,4-1,0 мг ФК [8]. Длительный прием высоких доз фолатов (более 1000 мкг/сут) женщинами с низким риском ДНТ приводит к формированию избытка синтетической ФК в организме, что связано с повышением риска у будущего ребенка онкологической патологии, сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения и когнитивных нарушений [2]. Мутации гена 5-метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) увеличивают риск снижения уровня фолатов в эритроцитах матери и возникновения ДНТ у плода. В России каждая вторая женщина является носительницей мутаций генов фолатного цикла, что затрудняет образование активного фолата - метафолина или [6S]-5-метилтетрагидрофолата (5-МТГФ) [16]. У таких пациенток нарушаются метилирование ДНК, синтез нуклеотидов, повышен риск гипергомоцистеинемии и прерывания беременности [17]. По данным одного из российских исследований последних лет, у 762 пациенток с невынашиванием беременности было выявлено увеличение частоты полиморфизмов гена MTHFR-677C>T до 49,6% и MTHFR-1298A>C до 54,8%, что превышает популяционные частоты. Средний уровень гомоцистеина в крови у пациенток с полиморфизмами гена MTHFR (7,51 мкмоль/л) по сравнению с женщинами, не имевшими мутаций генов фолатного цикла (5,96 мкмоль/л), был на 25% выше, а частота постановки диагноза «привычное невынашивание беременности» оказалась на 76% выше. На основании полученных данных всем пациенткам с невынашиванием беременности авторы рекомендовали профилактику нарушений фолатного обмена путем замены синтетической ФК на метафолин для компенсации ферментопатии MTHFR и замещения недостатка эндогенных фолатов [18]. Действительно, метафолин, являясь биологически активной формой фолатов, легко усваивается организмом, обеспечивая их достаточную концентрацию в тканях независимо от активности ферментных систем [19, 20]. Поэтому пациенткам с полиморфизмами генов фолатного цикла для эффективной профилактики врожденных пороков развития плода предпочтителен прием метафолина [21-23]. В последние годы активно обсуждается высокая эффективность дополнительного приема омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (омега-3 ПНЖК), в частности докозагексаеновой кислоты (ДГК) для профилактики привычного невынашивания беременности и преждевременных родов. Назначение ДГК в дозировке 200-300 мг/сут в прегравидарном и гестационном периодах позволяет снизить риски осложненного течения беременности и положительно влияет на формирование головного мозга, иммунной системы и органа зрения плода. Между омега-3 ПНЖК, активными фолатами и витаминами группы В существует фармакодинамический синергизм, поэтому их совместное применение способствует снижению уровня гомоцистеина, восстановлению метилирования ДНК, положительно влияет на процессы роста и дифференцировки клеток плаценты и плода [22, 24]. Таким образом, только количество профилактических препаратов, которые желательно назначить с целью прегравидарной подготовки практически всем или большинству женщин, составляет не менее трех, а в гестационном периоде зачастую достигает 5-6 и более наименований. У пациенток с невынашиванием беременности список необходимых для прегравидарного этапа препаратов расширяется, как минимум, за счет рутинного применения прогестерона [25]. Поэтому профилактическое назначение витаминно-минеральных препаратов (ВМП) в схемах прегравидарной подготовки и ведения беременных женщин требует соблюдения принципа «оптимального минимума» лекарственной нагрузки. Рациональным вариантом сочетания трех основных профилактических веществ (фолатов, йода и ДГК) в одном препарате является витаминно-минеральный комплекс (ВМК) Фемибион® Наталкер. В 1 таблетке (суточной дозе) Фемибион® Наталкер I содержатся две формы фолатов: 200 мкг ФК и 208 мкг метафолина (суммарная доза фолатов эквивалентна физиологической потребности для большинства беременных женщин, равной 400 мкг). Кроме того, Фемибион® I включает другие витамины группы В, а также витамины С, Е, РР и йод (150 мкг) в физиологических дозировках и, согласно инструкции, рекомендован для прегравидарной подготовки и в первые 12 нед беременности. Фемибион® II дополнительно содержит рекомендуемое беременным количество ДГК (200 мг) и предназначен для приема с 13-й недели до окончания беременности, а также на период грудного вскармливания. Для объективизации клинико-экономической обоснованности правильности выбора метода терапии или профилактики целесообразно проводить фармакоэкономические расчеты. Клинико-экономический анализ - методология сравнительной оценки качества двух и более методов профилактики, диагностики, лекарственного и нелекарственного лечения на основе комплексного взаимосвязанного учета результатов медицинского вмешательства и затрат на его выполнение для определения экономической целесообразности их использования. Анализ «затраты - эффективность» применяют для сравнительной оценки результатов и затрат при двух и более вмешательствах, эффективность которых различна, а результаты измеряются в одних и тех же единицах, например, число предотвращенных осложнений [26, 27]. Целью исследования был фармакоэкономический анализ двух схем применения ВМП в перигестационном периоде у женщин с привычным невынашиванием беременности и полиморфизмами генов фолатного цикла, родивших доношенных детей. Материалы и методы Объектом исследования были 114 пациенток с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и полиморфизмами генов фолатного цикла, родившие в 2013-2014 гг. доношенных детей. Диагностика генетических полиморфизмов фолатного цикла всем женщинам была проведена в клинико-диагностической лаборатории ГУЗ «Саратовский областной центр охраны здоровья семьи и репродукции» методом полимеразной цепной реакции с детекцией продукта амплификации в режиме реального времени на ДНК, полученной из лейкоцитов периферической крови (амплификатор «ДТ prime 5» и комплект реагентов «Генетика метаболизма фолатов» производства ООО «НПО ДНК-Технология», РФ). У большинства пациенток имелся полиморфизм гена MTHFR-677C>T (гомозиготная форма у 23,7%, гетерозиготная - у 57,9%), у остальных 18,4% были выявлены иные полиморфизмы генов фолатного цикла. Критериями исключения пациенток из исследования было наличие других генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском тромбофилии, а также ожирения, сахарного диабета, эпилепсии и прочих хронических заболеваний, требующих постоянной медикаментозной терапии. Все пациентки до зачатия прошли обследование, регламентированное при привычном невынашивании беременности приказом Минздрава России №572-н от 01.11.2012, а также получили необходимое лечение в зависимости от выявленной патологии. Пациентки были разделены на две группы, сформированные в зависимости от видов профилактических препаратов и дозировок ФК, которые они получали до и во время беременности. Группы пациенток были стратифицированы таким образом, чтобы они не отличались по средним показателям возраста, индекса массы тела в прегестационном периоде, числа предшествовавших невыношенных беременностей, срокам родов и частоте хронических заболеваний. Женщины 1-й группы (60 пациенток), наблюдавшиеся в ГУЗ СОЦОЗСиР, не менее 3 мес прегравидарной подготовки и в течение первых 12 нед беременности получали ВМК Фемибион® Наталкер I по 1 таблетке в день. С 13-й недели и до конца беременности женщины 1-й группы согласно официальной инструкции принимали Фемибион® Наталкер II. Во 2-ю группу были включены 54 пациентки, которым врачи женских консультаций с прегравидарного этапа и до 28 нед беременности рутинно назначали поливитаминный препарат Ангиовит®, содержащий мега-дозу ФК (5 мг), витамины В6 (4 мг) и В12 (6 мкг), а также ВМК Витрум® Пренатал Форте с продолжением приема препарата до конца беременности. С момента констатации и до окончания беременности (медиана начала приема препарата - 4 нед гестации) пациентки обеих групп дополнительно ежедневно принимали 100 мкг калия йодида (1 таблетку Йодомарина 100) с учетом повышения потребности в йоде в гестационном периоде до 250 мкг/сут [6]. Женщины обеих групп с прегравидарного этапа и в первой половине беременности (в основном до 20-й недели гестации) получали препараты прогестерона (дидрогестерон перорально или микронизированный прогестерон вагинально) в стандартных дозировках. В качестве основных биохимических показателей эффективности использовавшихся препаратов и суточных доз ФК были выбраны уровни гомоцистеина и фибриногена в плазме крови, поскольку они неоднократно исследовались у всех пациенток до планирования очередной беременности и в гестационном периоде. Уровень гомоцистеина определяли на приборе IMMULITE-1000 (США) с использованием реактивов компании Siemens (США). Концентрацию фибриногена определяли на аппарате ACL-200 (IL, США) с использованием реактивов компании Helena Biosciences Europe. С целью количественной оценки эффективности анализируемых схем применения профилактических препаратов сравнивали долю женщин в обеих группах, у которых не наблюдалось ассоциированных с дефицитом микронутриентов осложнений беременности и родов, нарушений состояния плода и здоровья новорожденных. Фармакоэкономический анализ проведен из расчета минимального срока (12 нед) прегравидарной подготовки, а также средних величин длительности беременности (медиана - 39 нед у женщин обеих групп). Поскольку длительность приема препаратов была различной, учитывали только курсовую стоимость профилактического вмешательства. Показатель «затраты-эффективность» (cost-effectiveness ratio, CER) вычисляли согласно стандартной формуле [26]: СЕR=C/Ef, где С - затраты на ведение одного пациента, Ef - эффективность, выраженная в достижении клинических результатов. Статистическая обработка фактического материала выполнена с применением пакета прикладных программ StatSoft Statistica 6.0. С учетом ограниченной выборки пациенток использовали методы непараметрической статистики. Для непрерывных независимых данных был использован U-критерий Манна-Уитни. Для дихотомических независимых показателей применен критерий χ2 с поправкой Йетса. Данные в тексте и таблицах для признаков, принимающих непрерывные значения, представлены в виде Me [25; 75], где Me - медиана, [25; 75] - интерквартильный размах. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали менее или равно 0,05. Результаты и обсуждение Режим дозирования и длительность приема базовых профилактических препаратов у пациенток сравниваемых групп представлены в табл. 1, 2. Обращает на себя внимание тот факт, что пациентки 2-й группы прегравидарно, а также в течение I и II триместров беременности принимали по назначению врачей женских консультаций одновременно 2 препарата: Ангиовит® и Витрум® Пренатал Форте. В результате достаточно длительный срок (39 нед) они получали мега-дозы ФК (суммарно 5,8 мг/сут) и существенно превышающие потребность дозировки витаминов В6 (14 мг/сут) и В12 (18 мкг/сут). Физиологическая потребность в витамине В6 для взрослых - 2,0 мг/сут, в витамине В12 - 3 мкг/сут. Дополнительные суточные потребности для женщин во второй половине беременности и в период кормления ребенка в витамине В6 - 0,3 мг, в витамине В12 - 0,5 мкг [13]. Несмотря на наличие полиморфизмов генов фолатного цикла, оснований для назначения высокодозной витаминотерапии включенным в исследование пациенткам не было, так как на прегравидарном этапе у женщин сравниваемых групп уровни гомоцистеина в плазме крови были в пределах нормы и без достоверных различий. Во всех триместрах беременности концентрации гомоцистеина и фибриногена у женщин 1-й группы, получавших физиологические дозировки витаминов в составе ВМК Фемибион® Наталкер, оказались достоверно ниже, чем у пациенток 2-й группы. При сравнении клинической эффективности анализируемых режимов приема профилактических препаратов оказалось, что у женщин 1-й группы преэклампсия возникала в 2,5 раза реже, частота фетоплацентарной недостаточности была в 3,9 раза ниже, а аномалии родовой деятельности - в 1,5 раза реже, чем у пациенток 2-й группы. Хроническую внутриутробную гипоксию плода, заболевания в раннем неонатальном периоде у детей от матерей 1-й группы также регистрировали значительно реже: в 2,7 и 2,1 раза (табл. 3). Существенно лучшие показатели течения беременности, родов, а также состояния новорожденных у пациенток 1-й группы можно связать как с длительным приемом метафолина, так и с дополнительными положительными эффектами потребления оптимального количества ДГК в составе препарата Фемибион® Наталкер II [22-24]. Поливитаминный препарат Ангиовит®, согласно инструкции, предназначен для применения «у взрослых в комплексной терапии ишемической болезни сердца, недостаточности мозгового кровообращения атеросклеротического генеза, диабетической ангиопатии». Единственным показанием, с которым возможно было бы связать назначение этого препарата беременным, является гипергомоцистеинемия. Итак, поскольку ни у одной из женщин 2-й группы, длительно получавших Ангиовит®, не было гипергомоцистеинемии и заболеваний, перечисленных в показаниях к его приему, следует признать, что данный препарат им был назначен необоснованно. Напротив, хорошо известный акушерам-гинекологам ВМК Витрум® Пренатал Форте положительно зарекомендовал себя в профилактике гиповитаминозов и дефицита минеральных веществ у беременных женщин, снижении числа гестационных осложнений и улучшении перинатальных исходов [28]. Однако практические врачи продолжают стереотипно назначать пациенткам с привычным невынашиванием беременности и полиморфизмами генов фолатного цикла мега-дозы ФК, нерационально используют комбинации поливитаминов и ВМП без учета персонифицированных показаний для высокодозной витаминотерапии. Затраты на курс приема базовой профилактической схемы препаратов у пациенток сравниваемых групп оказались сопоставимыми: 8457,4 руб. для женщин 1-й группы и 8904,7 руб. для женщин 2-й группы (табл. 4, 5). Для получения интегрального показателя эффективности достижения клинических результатов Е было использовано среднее значение отдельных показателей: где n - общее количество осложнений беременности и родов, нарушений состояния новорожденных, включенных в интегральный показатель, Fi - процент осложнений беременности и родов, нарушений состояния новорожденных у женщин в каждой группе. В данном случае F1 - процент женщин с преэклампсией, F2 - процент женщин с фетоплацентарной недостаточностью, F3 - процент женщин с внутриутробной гипоксией плода, F4 - процент женщин, у которых наблюдались аномалии родовой деятельности, F5 - процент женщин в группе, у которых наблюдались заболевания новорожденных. C учетом указанных в табл. 3 значений для 1-й группы показатель эффективности достижения клинических результатов Е вычисляется следующим образом: Для 2-й группы показатель эффективности достижения клинических результатов Е будет иметь следующее значение: Значение показателя эффективности затрат CER для пациенток 1-й группы оказалось в 1,6 раза меньше, чем для женщин 2-й группы (табл. 6). Заключение У пациенток с полиморфизмами генов фолатного цикла, получавших в периоды прегравидарной подготовки и беременности в качестве базового профилактического препарата ВМК Фемибион® Наталкер, показатель эффективности затрат был в 1,6 раза ниже, а клиническая эффективность - достоверно выше по сравнению с женщинами, принимавшими высокие дозы ФК и других витаминов группы В, и заключалась в достоверном снижении частоты преэклампсии, плацентарной недостаточности, внутриутробной гипоксии плода, осложнений во время родов, а также заболеваний у их детей в раннем неонатальном периоде (в 1,5-3,9 раза; p<0,05). Таким образом, применение ВМК Фемибион® Наталкер, содержащего физиологические дозировки витаминов, в том числе метафолина, а также ДГК в прегравидарном и гестационном периодах у женщин с привычным невынашиванием беременности имеет ощутимые клинико-экономические преимущества по сравнению с нерациональным назначением мега-доз синтетической ФК, витаминов В6 и В12 без учета персонифицированных показаний.
×

About the authors

N A Kurmacheva

Saratov Regional Center for Family Health and Reproduction

Email: kurmna@mail.ru
410056, Russian Federation, Saratov, ul. Vavilova, d. 13

E V Verizhnikova

Saratov Medical University "Reaviz", branch of the Medical University "Reaviz"

Email: ever@mail.ru
410004, Russian Federation, Saratov, ul. Verkhnii Rynok, k. 10

G Yu Chernyshova

Saratov Social and Economic Institute, branch of G.V.Plekhanov Russian Economic University

Email: cherny111@mail.ru
410003, Russian Federation, Saratov, ul. Radishcheva, d. 89

Yu V Chernenkov

V.I.Razumovskiy Saratov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

410012, Russian Federation, Saratov, ul. Bol'shaia Kazach'ia, d. 112

O M Kharitonova

Saratov Regional Center for Family Health and Reproduction

410056, Russian Federation, Saratov, ul. Vavilova, d. 13

References

  1. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия v. 2.0. М.: Status Praesens, 2016.
  2. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамины и минералы - между Сциллой и Харибдой. О мисконцепциях и других чудовищах. М.: МЦНМО, 2013
  3. Darnton-Hill I, Mkparu U.C. Micronutrients in pregnancy in low- and middle-income countries. Nutrients 2015; 7 (3): 1744-68.
  4. Трошина Е.А., Платонова Н.М., Абдулхабирова Ф.М., Герасимов Г.А. Йододефицитные заболевания в Российской Федерации: время принятия решений. Под ред. И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко. М.: ОАО «Конти Принт», 2012
  5. Trumpff C, De Schepper J, Tafforeau J. et al. Mild iodine deficiency in pregnancy in Europe and its consequences for cognitive and psychomotor development of children: A review. J Trace Elements Med Biol 2013; 27 (3): 174-83.
  6. Andersson M, de Benoist B, Delange F, Zupan J. Prevention and control of iodine deficiency in pregnant and lactating women and in children less that 2-years-old: conclusion and recommendations of the Technical Consultations. Public Health Nutrition 2007; 10 (12A): 1606-11.
  7. Greenberg J.A, Bell S.J, Guan Y, Yu Y. Folic acid supplementation and pregnancy: more than just neural tube defect prevention. Rev Obstet Gynecol 2011; 4 (2): 52-9.
  8. Wilson R.D, Audibert F, Brock J.A. et al. Pre-conception folic acid and multivitamin supplementation for the primary and secondary prevention of neural tube defect and other folic acid-sensitive congenital anomalies. J Obstet Gynaecol Can 2015; 37 (6): 534-52.
  9. Hogeveen M, Blom H.J, den Heijer M. Maternal homocysteine and small-for-gestational-age offspring: systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 2012; 95 (1): 130-6.
  10. Kim M.W, Hong S.C, Choi J.S. et al. Homocysteine, folate and pregnancy outcomes. J Obstet Gynaecol 2012; 32 (6): 520-4.
  11. Bodnar L.M, Himes K.P, Venkataramanan R et al. Maternal serum folate species in early pregnancy and risk of preterm birth. Am J Clin Nutr 2010; 92 (4): 864-71.
  12. Пустотина О.А., Ахмедова А.Э. Роль фолатов в развитии осложнений беременности. Эффективная фармакотерапия. 2014; 35 (3): 66-74.
  13. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. МР 2.3.1.2432-08.
  14. Best practice in maternal-fetal medicine. FIGO Working Group on Best Practice in Maternal-Fetal Medicine. Int J Gynecol Obstet 2015; 128: 80-2.
  15. Цейцель Э. Первичная профилактика врожденных дефектов: поливитамины или фолиевая кислота? Гинекология. 2012; 14 (5): 38-46.
  16. Галина Т.В., Добрецова Т.А. Беременная XXI века: трудно как никогда. Почему необходимо заботиться об оптимальном фолатном статусе беременной? Информационный бюллетень. Под ред. В.Е.Радзинского. М.: Status Praesens, 2015.
  17. Puri M, Kaur L, Walia G.K. et al. MTHFR C677T polymorphism, folate, vitamin B12 and homocysteine in recurrent pregnancy losses: a case control study among North Indian women. J Perinat Med 2013; 41 (5): 549-54.
  18. Щелочков А.М., Величко Х.А., Гребенскова К.С., Базитова А.А. Оптимизация профилактики врожденных пороков развития плода и невынашивания беременности в ассоциации с полиморфизмами гена MTHFR. Молекулярная диагностика. Сб. трудов. Под ред. В.И.Покровского. Т. 2. Тамбов: ООО фирма «Юлис», 2017; с. 119-20.
  19. Pietrzik K, Bailey L, Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (8): 535-48.
  20. Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Tobolski O. et al. (6S)-5-methyltetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with the homozygous or wild-type 677C>T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase. Br J Pharmacol 2009; 158 (8): 2014-21.
  21. Тотчиев Г.Ф. Профилактика врожденных пороков развития плода: реалии и возможности. Доктор.Ру. 2014; 89 (1): 73-6
  22. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и активные фолаты: перспективы комплексного применения для нутрициальной поддержки беременности и профилактики пороков развития (литературный обзор). Гинекология. 2013; 15 (2): 71-7
  23. Ших Е.В., Махова А.А. Преимущества проведения коррекции фолатного статуса с использованием витаминно-минерального комплекса, содержащего метафолин. Трудный пациент. 2013; 11 (8-9): 26-31.
  24. Тапильская Н.И., Гайдуков С.Н. Оценка значимости восполнения дефицита фолатов и полиненасыщенных жирных кислот во время беременности и лактации: данные доказательной медицины. Эффективная фармакотерапия 2013; 36 (4): 12-22.
  25. Haas D.M, Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2013; 10. Art. N CD003511.
  26. Хабриев Р.У., Куликов А.Ю., Аринина Е.Е. Методологические основы фармакоэкономического анализа. М.: Медицина, 2011.
  27. Петров В.И. Клиническая фармакология и фармакотерапия в реальной врачебной практике: мастер-класс. Учебник. М: ГЭОТАР-Медиа, 2015
  28. Прилепская В.Н., Кутуева Ф.Р., Кулешов В.М. и др. Результаты Российской неинтервенционной (наблюдательной) программы по назначению витаминно-минерального комплекса для профилактики гиповитаминозов и дефицита минеральных веществ «ПРОГНОСТИК» у беременных женщин. Гинекология. 2016; 18 (4): 5-12.

Copyright (c) 2017 Kurmacheva N.A., Verizhnikova E.V., Chernyshova G.Y., Chernenkov Y.V., Kharitonova O.M.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies