Novye vozmozhnosti lechebnogo deystviya kombinirovannykh oral'nykh kontratseptivov Klinicheskaya lektsiya

Abstract

Представления об использовании комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с неконтрацептивной целью претерпели существенную эволюцию и в своем нынешнем виде сформировались в течение последних 5-10 лет. Широко обсуждаются в настоящее время вопросы лечения себореи и угревой сыпи современными КОК. Результаты проведенных в последнее время работ позволяют сделать заключение об альтернативности использования низкодозированных КОК в лечении себореи и акне.В состав КОК входят синтетические эстрогены и прогестагены, структура которых близка к натуральным, а активность значительно выше. На сегодняшний день низкодозированный трехфазный КОК "Три- Мерси", содержащий прогестаген нового поколения дезогестрел, является препаратом первого выбора для подростков и молодых женщин, страдающих акне и себореей.

Full Text

Представления об использовании комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с неконтрацептивной целью претерпели существенную эволюцию и в своем нынешнем виде сформировались в течение последних 5-10 лет. Широко обсуждаются в настоящее время вопросы лечения себореи и угревой сыпи современными КОК. Основанием для этого служит тот факт, что: обладая такой же эффективностью в устранении камедонов, папул и пустул, как и антибиотики, КОК не имеют характерных для антибиотиков побочных эффектов; КОК высокоэффективны в предупреждении незапланированной беременности; КОК оказывают положительное неконтрацептивное действие в отношении гинекологических заболеваний, включая гинекологический рак, доброкачественные заболевания молочных желез, улучшают течение анемии и т.д. Возникновение себореи и акне у женщин связано с изменением соотношений между андрогенами и эстрогенами. Чаще всего обнаруживается гиперандрогения (овариального или надпочечникового происхождения) в сочетании с гипоэстрогенией. На важную роль в патогенезе себореи и акне гормональных факторов указывает следующее: начало заболевания в период полового созревания; связь с менструацией; связь с нарушениями менструального цикла; развитие себореи и акне после беременности, прерывания беременности. Рис. 1. Метаболизм тестостерона Рис. 2. Индекс селективности различных прогестагенов (H.Kloosterboer и соавт., 1988) Рис. 3. Динамика содержания ГСПГ на фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов (D.Mango и соавт., 1996) Рис. 4. Индекс андрогенности на фоне приема КОК (Mango D. и соавт.., 1996) Себорея - это болезненное состояние кожи, связанное с гиперпродукцией сальными железами кожного сала измененного химического состава. Acne vulgaris представляет собой мультифакторное заболевание, проявляющееся нарушением процессов ороговения в устье волосяного фолликула и защитной биологической системы поверхности кожи с перифолликулярной воспалительной реакцией. Основное значение в развитии акне придается нарушению функции половых желез с гиперандрогенией (овариального и/или надпочечникового генеза), увеличению количества гормональных рецепторов в коже, повышению чувствительности сальных желез к андрогенным стимулам. Это приводит к нарушению функции сальных желез с гиперсекрецией и изменением физико-химических свойств кожного сала, накоплению свободных жирных кислот, обладающих раздражающими свойствами и способствующих образованию комедонов. Ключевую роль в воспалительной фазе заболевания играют Propionibacterium acnes, продуцирующие хемотаксические факторы и имеющие гидролитические ферменты, разрушающие фолликулярный эпителий. Таблица 1. Классификация акне (Guidelines of care for acne vulgaris. Committee on Guidelines of Care. American Academy of Dermatology, 1990) Тип поражения легкая средняя тяжелая Невоспалительные поражения Закрытые или открытые комедоны Мало, локализованные Много Очень много, обширное поражение Воспалительные поражения Папулы, пустулы Мало, локализованные Много Очень много, обширное поражение Узелки Нет Мало Много Осложнения Рубцы (атрофические или индуративные) Нет + ++ Стойкие пигментные изменения + ++ +++ Келоид Нет Нет + Психосоциальное воздействие + ++ +++ Таблица 2. Сродство различных стероидов к связывающим глобулинам (R.K. Siiteri, F. Febres, 1979) Стероиды ГСПГ (Кd, мольх109) КСГ (Кd, мольх109) Эстрадиол 5 >10 Тестостерон 2 >100 Дигидротестостерон 1 >100 Прогестерон >100 2 Таблица 3. Вытеснение тестостерона из связи с глобулином, переносящим половые стероиды (A.Phillips, D.Hahn, J.McGuire, 1990) Прогестаген Концентрация, необходимая для вытеснения из связи с тестостероном 50% дигидротестостерона, нМ 3-кето-дезогестрел 91,0 Левоноргестрел 53,4 Гестоден 23,1 Таблица 4. Антиандрогенные индексы современных КОК, раcсчитанные с учетом биологической доступности входящих прогестагенных компонентов Содержание этинилэстрадиола , мкг Содержание прогестагенног о компонента, мкг Биодоступност ь прогестагена, % Андрогенна я активность прогестаген а Антиандрогенны й индекс КОК 20 Гестодена-75 100 13,4 0,02 20 Дезогестрела- 150 62-81 6,5 0,03 30 Гестодена-75 100 13,4 0,03 30 Дезогестрела- 150 62-81 6,5 0,04-0,05 7 таблеток - 35 Дезогестрела-50 62-81 6,5 0,06-0,08 7 таблеток - 30 Дезогестрела- 100 7 таблеток - 30 Дезогестрела- 150 Волосяной сальный фолликул включает в себя фолликулярный аппарат и сальную железу. Фолликулярный аппарат состоит из стержня, входящего в волосяной канал. Волосяные фолликулы имеют сальную железу, дольки которой впадают в волосяной канал. Величина сальных желез, их количество и глубина залегания неодинаковы. Наиболее крупные железы имеются у лиц от 17 до 25 лет. Максимальное количество желез (от 400 до 1000 на см2) насчитывается на коже лица, верхней половине туловища и волосистой части головы, в области ушных раковин, средней линии груди и межлопаточной области спины. Такое анатомическое расположение сальных желез определяет локализацию угревой сыпи. Секрет сальных желез образуется посредством полной гибели части клеток железы (себоциты). В развитии акне немаловажное значение имеет размер сальной железы, на лице он обратно пропорционален размеру волос. Источником акне являются фолликулы сальных желез. Сальные железы продуцируют жир, необходимый для смазки поверхности кожи. Секрет сальных желез состоит из себоцитов и сальных липидов. Главными факторами, влияющими на количество производимого кожного сала, являются: возраст, пол, температура окружающей среды. С началом андрогенной активности, примерно на 8-м году жизни, секреция сальных желез резко повышается. Основным гормоном, вовлеченным в регуляцию деятельности сальной железы, является тестостерон. Скорее всего, он влияет на пролиферативную активность сальной железы и липогенез. Как и другие половые гормоны, тестостерон циркулирует в крови в связанном с протеинами неактивном состоянии. В свободном состоянии, которое и обеспечивает биологический эффект, находится около 2-4% продуцируемых половых стероидов. Остальные 96-98% связаны с белками, в том числе с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Основным путем метаболизма тестостерона является превращение его с участием фермента 5a-редуктазы в дигидротестостерон (рис. 1). Показано, что у женщин особо активное образование дигидротестостерона происходит в коже и ее дериватах. Клетки сальной железы имеют высокочувствительные к тестостерону рецепторы. Действие тестостерона и его метаболитов на репродуктивную систему и развитие вторичных половых признаков рассматривают как андрогенное, а влияние на соматические ткани - как анаболическое. Известно, что себорея и акне - это заболевания, характерные для подростков. В 85% случаев заболевания проявляются от 12 до 25 лет и достигают пика к 13-16 годам. Это объясняется детерминизмом пубертатных сдвигов, когда первостепенное значение в развитии организма принадлежит андрогенам, определяющим пик роста, созревание длинных трубчатых костей замыканием диафизарно-эпифизарных хрящей, появление оволосения по женскому типу. Андрогены в этот период являются основным источником эстрогенов. В последующем, со снижением чувствительности гипоталамуса к воздействию эстрогенов, происходит постепенный рост уровня гонадотропин-рилизинг- гормонов с повышением секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона, становлением гормонального гомеостата. В возрасте 25-35 лет акне встречается у 11% лиц, в возрасте 40 лет - лишь в 5% случаев. Клиническая картина аcne vulgaris (угрей обыкновенных) полиморфна: имеются комедоны, папулы, пустулы поверхностные и глубокие, с абсцедированием и слиянием в сплошные инфильтрированные очаги поражения, иногда с фистулами, кистами и образованием рубцов (табл. 1). Поражаются в основном лицо и другие так называемые себорейные места. Даже легкие случаи себореи и угревой болезни вызывают значительный эмоциональный дистресс, и не только у подростков. Результаты проведенных в последнее время работ позволяют сделать заключение об альтернативности использования низкодозированных КОК в лечении себореи и акне. В состав КОК входят синтетические эстрогены и прогестагены, структура которых близка к натуральным, а активность значительно выше. Основным эстрогенным компонентом КОК является этинилэстрадиол. В соответствии с рекомендациями Международной федерации планирования семьи содержание этинилэстрадиола не должно превышать 35 мкг, что связано с увеличением риска венозного тромбоза при приеме КОК с содержанием этинилэстрадиола 50 мкг и более (IMAP Statement on steroidal oral contraception, 1998). По входящему прогестагенному компоненту КОК делятся на препараты: первого поколения, имеющие с своем составе норэтинодрел, норэтинодрона ацетат, этинодиола диацетат; второго, содержащие в качестве прогестагена норгестрел, норэтистерон или левоноргестрел; третьего поколения, содержащие гестоден, дезогестрел и норгестимат. Многие исследователи не включают в группу КОК третьего поколения препараты с норгестиматом (W.Spitzer и соавт., 1996; M.Lewis и соавт., 1999; O.Lidegaard и соавт., 1998). Международная федерация планирования семьи рассматривает его современным лишь по причине практически одновременного появления с дезогестрел- и гестоденсодержащими КОК. Основным отличием современных прогестагенов является их высокая селективность и низкая андрогенная активность, которые в совокупности позволили свести к минимуму влияние КОК на метаболические показатели. Мерой селективности прогестагена является степень соотношения его максимальной концентрации, при которой прогестаген начинает проявлять свои андрогенные свойства, к минимальному количеству, необходимому для прогестагенного ответа. Другими словами, чем меньше количество прогестагена, необходимое для проявления его прогестагенных свойств, и больше количество, когда он начинает проявлять свои андрогенные свойства, тем выше селективность прогестагена. Чем выше селективность прогестагена, тем меньше связанных с андрогенностью препарата побочных эффектов. В исследовании H.Kloosterboer и соавт. (1988) относительный аффинитет связывания с рецепторами к прогестерону для гестодена составил 350%, 3-кето-дезогестрела (активного метаболита дезогестрела) - 260%, левоноргестрела - 135%. Чувствительность к рецепторам тестостерона для 3-кето-дезогестрела - 6,5%, гестодена - 13,4% и для левоноргестрела - 15,3%, таким образом, по андрогенной активности изученные препараты разместились в следующем порядке: левоноргестрел >гестоден >3-кето-дезогестрел. Индекс селективности, представленный как соотношение концентрации прогестагена, необходимой для вытеснения лиганда из связи с рецепторами к прогестагенам и тестостерону, составил для 3-кето-дезогестрела 40, гестодена - 25, левоноргестрела - 8,8 (рис. 2). Большинство прогестагенов, входящих в состав современных КОК, в 80-100% сохраняют свою активность после прохождения через печень. Этинилэстрадиол, всасываясь в верхней части тонкой кишки, подвергается коньюгированию с сульфатами и через портальную вену попадает в печень, где уже его основной связанной формой являются глюкурониды. Инактивированный таким образом водорастворимый этинилэстрадиол не способен связываться с транспортными белками и выделяется с желчью в кишечник, где происходит его деконьюгация облигатными анаэробными бактериями (в основномClostridia и Bacteroides species, лактозоферментирующими колиформными бактериями и некоторыми Staphylococci) и активный гормон повторно всасывается. В крови эстрогены и прогестагены связываются с глобулинами, переносящими стероиды: эстрогены - с тестостеронсвязывающим белком или глобулином, связывающим половые гормоны, прогестагены - с кортизолсвязывающим белком (КСГ). Половые стероиды имеют различную степень сродства к связывающим глобулинам (табл. 2). Скорость метаболического клиренса половых стероидов находится в обратной зависимости от их сродства к гормонсвязывающему белку. Обладая неодинаковым сродством к эстрадиолу и тестостерону (дигидротестостерону), ГСПГ влияет на количество эстрогенов и андрогенов, вступающих во взаимодействие с тканями мишенями. Уровень ГСПГ повышается под влиянием эстрогенов. Это действие КОК достаточно выражено и расценивается как антиандрогенное. Увеличение содержания индуцированных эстрогенами связывающих белков приводит к снижению свободных андрогенов и прогестагенов, имеющих определенное значение в патогенезе акне, хотя механизм этого влияния до сих пор остается неясным. Многочисленные исследования показали, что прием 20-30 мкг этинилэстрадиола приводит как минимум к двух- трехкратному увеличению уровня ГСПГ. Прием дезогестрелсодержащих препаратов сопровождается снижением сывороточных андрогенов. Необходимо учитывать, что 3-кето-дезогестрел обладает самым низким сродством к ГСПГ и даже в высоких концентрациях не вытесняет из связи с ним андрогены (табл. 3). Таким образом, сочетание этинилэстрадиола и дезогестрела не препятствует индуцированному этинилэстрадиолом повышению уровня ГСПГ, которое связано со снижением концентрации в сыворотке крови активных андрогенов. Способность дезогестрелсодержащих КОК повышать уровень ГСПГ и снижать содержание свободного тестостерона объясняет их лечебное действие в отношении кожных заболеваний гиперандрогенного характера. Эстрогены также уменьшают образование андрогенов в яичниках путем прямого подавления секреции гонадотропинов. Прогестагены оказывают тормозящее действие на 5a-редуктазу и, таким образом, антиандрогенный эффект. Действие синтетических эстрогенов и прогестагенов в отношении акне можно представить в следующем виде: Эстрогены Стимуляция синтеза белков печенью (ГСПГ) и связанное с этим снижение содержания свободных андрогенов Прогестагены Опосредуемое подавлением секреции гонадотропинов снижение уровня андрогенов Снижение активности 5-a-редуктазы В целом использование следующей математической модели антиандрогенного действия комбинированных оральных контрацептивов c учетом биологической доступности прогестагенного компонента КОК кажется целесообразным: В самом деле, если биодоступность дезогестрела при первичном прохождении через печень составляет 62-81%, было бы неправильно рассчитывать антиандрогенный индекс КОК, исходя из 150 мкг дезогестрела, из которых лишь около 93-122 мкг достигнет системного кровообращения (табл. 4). Не вызывает сомнений, что дезогестрелсодержащие КОК, и в большей степени трехфазные, выгодно отличаются в возможностях лечения себореи и акне от других современных КОК. Это связано: с самой низкой андрогенной активностью и более высоким индексом селективности дезогестрела по сравнению с другими современными (третьего поколения) прогестагенами; с самым низким сродством к глобулинам, связывающим половые гормоны; с оптимальным сочетанием дезогестрела с этинилэстрадиолом, которое позволяет не препятствовать индуцированному этинилэстрадиолом повышению уровня ГСПГ, связанного со снижением концентрации в сыворотке крови активных андрогенов. Лечебное действие дезогестрелсодержащих комбинированных контрацептивных препаратов было подтверждено клинически. В исследованиях M.Levrier и соавт. (1988), M.Erkkola и соавт. (1989), C.Charoenvisal и соавт. (1996) эффективности комбинации дезогестрела и этинилэстрадиола с высокодозированными (50 мкг этинилэстрадиола) ципротеронацетатсодержащими препаратами при лечении акне не было выявлено существенных различий. D.Mango и cоавт. (1996) показали более высокое содержание ГСПГ на фоне приема комбинации 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела по сравнению с 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена. Статистически достоверное повышение отмечалось уже через 3 мес приема препаратов, а через 9 мес было значимым только в группе женщин, принимающих дезогестрелсодержащий КОК (рис. 3). Наблюдалось более значимое снижение андрогенного индекса, предложенного S.Z.A.Babawy (1982) (рис. 4). Таким образом, на сегодняшний день низкодозированный трехфазный КОК "Три- Мерси", содержащий прогестаген нового поколения дезогестрел, является препаратом первого выбора для подростков и молодых женщин, страдающих акне и себореей.