Osobennosti klinicheskogo techeniya sindroma giperandrogenii i printsipy ego terapii u devochek-podrostkov

Abstract

Full Text

Одной из важнейших проблем современной гинекологической эндокринологии является раннее выявление нарушений становления репродуктивной функции у девочек- подростков. Наиболее частой причиной патологии репродуктивной системы является синдром гиперандрогении. Постоянно нарастающий интерес к изучению этой патологии сдерживается определенными трудностями. К числу этих трудностей относятся полиэтиологичность, гетерогенность, полиморфизм самого заболевания, в силу которых возникают существенные различия в интерпретации клинических проявлений и особенностей течения процесса, диагностических подходах, трактовке результатов обследования и определении лечебной тактики [1, 2]. Терминологическая путаница затрудняет понимание отдельных элементов симптомокомплекса гиперандрогении, их соотношения и взаимосвязи. Допускается достаточно вольное употребление и толкование распространенных в современной литературе терминов: гиперандрогения, вирилизация, гирсутизм, дефеминизация. В последнее время наибольшее распространение для определения патологического процесса, ассоциированного с избыточными эффектами андрогенов в женском организме, получил термин "синдром гиперандрогении" (СГА). СГА - это симптомокомплекс, включающий изменения внешнего облика и фигуры женщины, голоса, кожи, костно-мышечной системы, молочных желез и внутренных половых органов. Эти симптомы могут сочетаться с некоторыми признаками вирилизации наружных половых органов, например - клиторомегалия, что отражает выраженность и тяжесть патологии [2, 3]. Обсудим некоторые, часто встречающиеся клинические маркеры СГА у девушек. Особенностью клинических проявления СГА в детском и подростковом возрасте является отчетливая последовательность и стадийность проявления основного признака СГА - гирсутизма [4]. Термин "гирсутизм" применим к случаям избыточного роста терминальных волос в андроген-зависимых областях кожного покрова. Гирсутизм появляется после менархе, в связи с пубертатным усилением функции гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы. В литературе даже применяется описательный термин "перименархиальный дебют" [3, 5]. Патологическое оволосение на лице, нижних и верхних конечностях обычно появляется спустя некоторое время после обнаружения нарушений менструального цикла и постепенно прогрессирует. Даже при гипоталамическом синдроме периода полового созревания, характеризующимся бурными темпами полового созревания, первые признаки гирсутизма наблюдаются у девушек не ранее 14 лет. Однако для женщин фертильного возраста имеются четкие критерии, позволяющее дифференцировать патологический и физиологический гирсутизм. Девять гирсутных зон известны как гормональное число шкалы Ферримана-Галвея . Если речь идет о детском возрасте, то существование особых, дополнительных признаков гиперандрогении (таких как ускорение темпов физического развития, опережение костного возраста по отношению к паспортному и преждевременное закрытие зон роста) следует несомненно учитывать в пользу понятия "гиперандрогения". Проведенный анализ имеющихся в литературе сообщений позволяет утверждать, что на начальных стадиях формирования этого синдрома, гирсутизм минимален, или совсем отсутствует, в то время как кожные проявления гиперандрогении (акне вульгарис, жирная себорея) регистрируются у большинства больных [6, 7]. Доминирующим клиническим симптомом, возникающим на разных этапах полового развития (с менархе или после относительного небольшого периода регулярного менструирования), является нарушение менструального цикла. Оно проявляется в основном олиго- и опсоменореей, реже - аменореей и ациклическими маточными кровотечениями. Первичная аменорея для СГА нехарактерна. У части больных отмечается период регулярных менструаций, а иногда и сохраненный менструальный ритм с преобладанием в клинической картине гирсутизма. Существует так называемый период становления месячных, где нарушения менструального цикла при отсутствии кожных проявлений СГА могут быть и не расценены, как патологический признак. Более того, так как формирование овуляторного цикла у девочек происходит лишь спустя определенное время после менархе, термин "хроническая ановуляция" у девушек употребляется редко. Методы лечения девочек-подростков с гиперандрогенией Дисфункция коры надпочечников Гетерозиготное носительство мутации 21-ОН Гиперфункция надпочечников Глюкокортикоиды (преднизолон в дозе от 2,5 до 10 мг в день в течение 3-6 мес) Терапия, направленная на нормализацию гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы (дифенин 100- 200 мг в день, редергин 4,5 мг в день, перитол 0,008 мг в день, ноотропная и липотропная терапия в течение 3-6 мес) Гиперандрогенная дисфункция яичников Синдром поликистозных яичников Монофазные оральные контрацептивы (марвелон, мерсилон - с 5-го дня менструального цикла, антиандрогены - Диане-35, верошпирон 50 мг в день в течение 3-6 мес, стимуляция овуляции) Вторичный поликистоз яичников Снижение массы тела, регуляция нейромедиаторного обмена, глюкокортикоиды, антиандрогены и/или монофазные оральные контрацептивы, кломифен(50-100 мг с 5-го по 9-й день цикла в течение 2-3 мес) Конституциональная форма гиперандрогении Гиперактивность фермента 5-редуктазы Ингибиторы фермента 5-редуктазы (пермиксон 80 мг 2 раза в день в течение месяца, верошпирон 50 мг в день в течение 3-6 мес) Таким образом, ни один из клинических симптомов, характерных для женщин фертильного возраста, не может быть четким диагностическим критерием в детском и подростковом возрасте. Это приводит к тому, что в начальной стадии формирования СГА ведущее место в диагностическом поиске занимает этап лабораторной и инструментальной верификации клинического диагноза. Очевидно, что своеобразие клинических проявлений СГА у детей, заключающееся в отсутствии их в допубертате и минимальной выраженности в начальном пубертатном периоде, обусловлено именно возрастными особенностями репродуктивной системы. Основными онтогенетическими особенностями созревания репродуктивной системы является постепенное усиление функции гипоталамо-гипофизарной системы. В препубертатном периоде происходит резкий подъем секреции гонадотропинов [8-9]. В возникновении патологических симптомов, связанных с функциональной гиперандрогенией в пубертате, играет роль не абсолютное количество ЛГ и ФСГ, а их соотношение, отражающее функциональное состояние высших регулирующих центров. Они претерпевают возрастные физиологические изменения, что проявляется в первоначально низком его значении (так как нарастание уровня ФСГ происходит задолго до повышения уровня ЛГ и эстрогенов). Физиологическая роль ФСГ проявляется в первой половине пубертатного периода и заключается в подготовке ткани яичника: повышении чувствительности к действию ЛГ. Соотношение ЛГ/ФСГ в норме в доменархиальном периоде равно 1, более года после менархе - колеблется от 1 до 1,5, более 2 лет - от 1,5 до Для СГА диагностическое значение имеет индекс ЛГ/ФСГ. В диагностике гиперандрогенной патологии доминирует принцип уточнения источника избыточной продукции мужских половых гормонов. Несомненно этот принцип оправдан при органической гиперандрогении вследствие неопластических и гиперпластических процессов в яичниках или коре надпочечников. Во всех иных случаях, на долю которых приходится до 98% в структуре СГА, патология обычно имеет комбинированный характер. Поэтому достоверно судить об основном и тем более единственном источнике функциональной гиперандрогении не представляется возможным. Последние 5 лет многие специалисты высказывают мнение, что при функциональном СГА для клинициста важнее установить прогностические критерии выбора лечебной тактики. По-видимому, такая концепция на уровне современных представлений имеет право на существование, так как более чем в 50% случаев патология носит сочетанный характер и успешно лечится антиандрогенами или комбинированными эстроген-гестагенными препаратами независимо от типа и патогенеза СГА [2, 10, 11]. В настоящее время основное внимание в определении сущности СГА уделяется патологии центральных механизмов регуляции функции яичников и надпочечников. Уточняется роль гиперпролактинемии, допамин и опиатергических систем гипоталамо- гипофизарного комплекса, ожирения. Выясняется значение инсулина и ростовых факторов в гиперсекреции андрогенов овариальными структурами. В настоящее время различают: Гиперандрогению надпочечникового генеза, которая является результатом генетического дефицита активности ферментных систем, участвующих в секреции стероидогенеза гормонов. Гиперандрогению яичникового генеза. В последнее время применяется более оправданный с патогенетической точки зрения термин - синдром гиперандрогенной дисфункции яичников (ГДЯ). В настоящее время выделяются три основные формы ГДЯ. Это так называемый истинный поликистоз яичников, обусловленный рецепторно- гормональной внутрияичниковой патологией с нарушениями регуляторной функции гонадотропинов. Вторая форма является как бы вторичной, возникающей на фоне длительно протекающего диэнцефального синдрома с нарушениями гипоталамо- гипофизарной регуляции (так называемая центральная форма). Третья - гиперандрогенная дисфункция яичников, сформировавшаяся на фоне нарушенного стероидогенеза, обусловленного неклассической врожденной дисфункцией коры надпочечников (мягкая, стертая, постпубертатная форма АГС), или возникающая на фоне синдрома Иценко- Кушинга. Конституциональную гиперандрогению. Считается, что предпосылкой развития этой формы является активация фермента 5-редуктазы. В результате увеличения 5- редуктазной активности происходит образование дегидротестостерона и андрогенизация организма. Некоторые авторы предлагают ввести в классификацию еще и синдром развивающихся поликистозных яичников (мелкокистозная дегенерация яичников) [12]. Все перечисленные формы требуют различных подходов в диагностике и подборе отличных друг от друга методов лечения. Основными принципами применения методов лечения при различных формах являются: а) регулирующая и корригирующая терапия, применяемая при дисфункции гипоталамо- гипофизарной системы. Это назначение препаратов нейромедиаторного действия (дофаминергических - дифенин, антисеротониновый - перитол, редергин - агонист центральных дофаминергических и серотонинергических рецепторов). б) терапия антиандрогенами (ципротерон ацетат) показана при всех видах андрогенизации. Назначается Диане-35 в контрацептивном режиме, при необходимости - в комбинации с Андрокуром - 10 с 1 по 15 день или Андрокуром 50 с 1-ого по 10-й день от начала применения Диане-35. Диане-35 увеличивает синтез в печени глобулина, связывающего половые стероиды, тормозит секрецию ЛГ гипофизом и снижает выработку тестостерона в надпочечниках, в результате чего снижается свободная фракция андрогенов сыворотки. Кроме того, входящий в состав Диане-35 ципротерон ацетат конкурентно ингибирует тканевые рецепторы андрогенов, уменьшая тем самым проявления андрогенизации (акне, себорея, гирсутизм). На фоне терапии Диане-35 отмечается стабилизация менструального цикла. При недостаточности 21-гидроксилазы также целесообразно назначение Диане-35 в дополнение к основной терапии глюкокортикостероидами. в) подавление патологической гиперактивности фермента 5-редуктазы - при идиопатическом гирсутизме: - пермиксон, верошпирон, при гиперпролактинемии - препараты бромокриптина. Полагаем, что представленное разграничение форм патологии и методов лечения поможет более эффективному и быстрому достижению основной цели - восстановлению менструальной и репродуктивной функции у данного контингента больных. В заключение хотелось бы привести некоторые схемы лечения отдельных форм гиперандрогении. а) Дисфункция коры надпочечников. Гетерозиготное носительство мутации 21- гидроксилазы (врожденная гиперплазия коры надпочечников). Глюкокортикоиды (преднизолон в дозе от 2,5 до 10 мг в день в течение 3-6 мес). КОК с антиандрогенным эффектом (Диане-35). б) Гиперфункция надпочечников. Терапия, направленная на нормализацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (дифенин 100-200 мг в день, редергин - 4,5 мг в день, перитол - 0,008 г в день, ноотропная и липотропная терапия в течение 3-6 мес). в) Гиперандрогенная дисфункция яичников (синдром поликистозных яичников). Монофазные оральные контрацептивы, предпочтительно - с антиандрогенным эффектом (Диане-35) - с 1-го по 25-й дни меструального цикла, верошпирон 50 мг в день в течение 3-6 мес. При ожирении рекомендуется снижение массы тела. г) Конституциональная форма гиперандрогении (гиперактивность фермента 5- редуктазы). Ингибиторы фермента 5-редуктазы (пермиксон 80 мг 2 раза в день в течение месяца, верошпирон 50 мг в день в течение 3-6 мес). КОК с антиандрогенным эффектом (Диане- 35) с 5-го по 25-й день цила.