Vozmozhnosti klimonorma pri lechenii narusheniy, obuslovlennykh vyklyucheniem funktsii yaichnikov

Abstract

Как известно, постепенное снижение и прекращение стероидогенеза в яичниках, происходящее в возрасте 43-53 лет, способствует возникновению психоэмоциональных, вазомоторных, урогенитальных нарушений, предрасполагает к развитию атеросклероза и остеопороза. Поэтому очевидно значение заместительного гормонального лечения (ЗГЛ) для устранения или хотя бы уменьшения тяжести возникающих патологических процессов, сохранения трудоспособности и качества жизни женщины. В этот период целесообразно назначение комбинированных прогестинэстрогенных препаратов циклического действия, к которым относится климонорм.

Full Text

Как известно, постепенное снижение и прекращение стероидогенеза в яичниках, происходящее в возрасте 43-53 лет, способствует возникновению психоэмоциональных, вазомоторных, урогенитальных нарушений, предрасполагает к развитию атеросклероза и остеопороза. Поэтому очевидно значение заместительного гормонального лечения (ЗГЛ) для устранения или хотя бы уменьшения тяжести возникающих патологических процессов, сохранения трудоспособности и качества жизни женщины. В этот период целесообразно назначение комбинированных прогестинэстрогенных препаратов циклического действия, к которым относится климонорм. Курсы приема драже составляют 21 день с последующим 7-дневным перерывом, что обеспечивает поддержание определенного уровня половых стероидных гормонов, приближенного к физиологическим колебаниям. В течение 1995-1996 гг. нами проведено заместительное гормональное лечение климонормом 52 пациенток в возрасте от 40 до 65 лет. Из них в периоде перименопаузы находились 33 женщины, в менопаузе - 6 и в постменопаузе - 19 пациенток. У 2 женщин последние менструальноподобные кровяные выделения отмечены соответственно 13 и 17 лет назад, в остальных случаях длительность постменопаузы не превышала 4-5 лет. В 17 случаях показанием к назначению климонорма было нарушение менструального цикла. У 9 женщин с нарушением менструального цикла (НМЦ) в течение 6-12 мес до начала приема климонорма выполнены диагностические выскабливание стенок полости матки, в 1 случае - двукратно обнаружены железисто-кистозная гиперплазия, полипы эндометрия, в одном случае - сочетание железисто-кистозной гиперплазии с субмукозной миомой У этих пациенток отмечены длительные кровоотделения, которые не прекратились при назначении 17-оксипрогестерона капроната, норколута. Одной пациентке 54 лет в связи с длительными кровотечениями (в течение 3 лет), отсутствием эффекта от лечения прогестагенами врачом женской консультации был назначен тамоксифен, что способствовало резкому ухудшению состояния, значительному усилению кровотечения. Учитывая данные гистологического исследования эндометрия (железисто-кистозная гиперплазия), в качестве альтернативы оперативному лечению назначен климонорм: кровотечение в течение 2-3 нед резко уменьшилось и затем прекратилось; в дальнейшем отмечались только циклические кровяные выделения во время перерывов в приеме препарата. У 6 женщин в разные сроки до назначения климонорма при одном или двух последовательных чревосечениях с интервалом в 3-5 лет была выполнена экстирпация матки с придатками по поводу эндометриоза, миомы матки, перитонита, доброкачественных кистом яичника. У всех пациенток (в возрасте 45-49 лет) наблюдались выраженная невротизация, депрессия, сочетавшиеся с тяжелой вегетососудистой симптоматикой (индекс Купермана 38-48 баллов). Ни одной из пациенток ранее заместительное гормональное лечение не предлагали. Кроме того, у обследуемых женщин отмечались опущение стенок влагалища I-II степени (8 пациенток), выраженные атрофические изменения половых органов (4 пациентки), сочетавшиеся с резким уменьшением вагинального секрета, наличием в вагинальных мазках лишь небольшого числа парабазальных и базальных клеток, жалобами на диспареунию, снижение либидо. Таблица 1. Индекс Купермана у пациенток перед началом приема климонорма Индекс Купермана, баллы Число женщин абс. % 15-20 4 7,7±1,3 21-35 27 51,9±0,9 >35 16 30,8±1,1 Симптомы отсутствовали 5 9,6±1,3 Таблица 2. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у женщин в периоде пери- и постменопаузы и его динамика на фоне лечения климонормом Показатель Небеременные женщины репродуктивного возраста Женщины в периоде перименопаузы до лечения на фоне приема климонорма Число тромбоцитов, . 109/л 300,1±15,3 276,5±11,1 223,0±8,1 Адгезивная активность тромбоцитов, % 25,4±1,2 43,1±6,7 35,2±3,4 Агрегация тромбоцитов с АДФ, % 92,8±3,8 14б,0±3,3 120,5±8,б Агрегация 95,0±2,8 126,2±2,8 119,7±7,7 тромбоцитов с ристомицином, % Агрегация тромбоцитов с коллагеном, % 105,0±2,3 146,7±9,9 120,0±7,8 Ретракция сгустка, % 30,2±1,3 45,б±2,2 48,9±3,2 Таблица 3. Коагуляционный гемостаз у женщин в периоде пери-, постменопаузы, динамика на фоне приема климонорма Показатель Небеременные женщины репродуктивного возраста (M±m) Женщины в периоде перименопаузы (M±m) до лечения на фоне приема климонорма Время свертывания крови по Ли- Уайту, мин 8,1±0,3 7,3±0,2 8,1±0,6 Активированное время рекальцификации, с 103,0±2,0 81,8±2,9 92,3±9,7 Протромбиновый индекс, % 94,6±1,2 99,3±1,1 101,8±4,5 Фактор VIII, % 135,5±8,9 269,9±93,4 123,1±17,9 Фибриноген, г/л 3,1±0,1 3,1±0,13 3,0±0,2 Гемоглобин, г/л 125,04±3,8 123,4±4,5 Таблица 4. Противосвертывающая и фибринолитическая системы крови у женщин в периоде пери- и постменопаузы Показатель Небеременные женщинырепродуктивного возраста Женщины в периоде перименопаузы до лечения на фоне приема климонорма Фибринолитическая активность, % 15,5±0,7 4,8±0,25 4,7±0,7 Лизис эуглобулинов, мин 9,11±1,2 14,2±0,6 20,3±2,3 Антитромбин III, % 100,6±6,3 99,0±3,4 105,1±5,6 Протеин С, % 97,5±1,1 90,5±8,4 88,0±10,2 Для оценки соотношения роста и массы тела у пациенток перед началом приема климонорма использован индекс массы тела (ИМТ). У 2/3 женщин ИМТ соответствовал норме, т.е. не превышал 26, у остальных отмечено ожирение I-II степени (ИМТ равнялся 26-32). У половины пациенток не выявлено никаких экстрагенитальных заболеваний, трое из них в течение ряда лет курили. Гипертоническая болезнь I-II стадии в сочетании с миокардиодистрофией, умеренной гипертрофией миокарда, подтвержденной электрокардиографически, отмечена у 4 женщин (2 принимали гипотензивные препараты). Этим больным климонорм был назначен в связи с абсолютной неэффективностью других ранее использованных методов лечения тяжелого климактерического синдрома. Ни в одном случае назначение климонорма не ухудшило течение гипертонической болезни, а, напротив, способствовало стабилизации АД на цифрах 125/80-130/80 мм рт. ст., что мы связываем с устранением тяжелой вегетативной и психоэмоциональной симптоматики, нормализацией сна. Из других заболеваний следует отметить костно-суставную патологию и остеопороз с повторными переломами различной локализации в анамнезе (8 пациенток). Перед назначением климонорма были выполнены контрольные биохимическое и гемостазиологическое исследования: содержание общего белка, билирубина, печеночных ферментов - аланинаминотрансферазы, g-глутамилтранспептидазы у всех обследованных находилось в пределах нормальных значений. Индивидуальные колебания также не превышали пределов нормы. Как известно, наиболее чувствительным индикатором состояния гепатобилиарной системы и поэтому наиболее информативным показателем является g-глутамилтрансфераза или g-глутамилтранспептидаза, важный регулятор транспорта аминокислот. Содержание g-глутамилтранспептидазы в крови в норме колеблется в пределах 0-50 ед.; верхняя граница нормы (47-49 ед.) перед назначением климонорма была отмечена у 3 пациенток. Индивидуальные колебания активности амилазы у обследованных пациенток также были в пределах нормальных значений (32-83 ед.). Без отклонений от нормальных значений были показатели, отражающие функциональное состояние почек. У 3 пациенток на верхней границе нормы (87,2-90,8 мкмоль/л) оказалась концентрация креатинина, у 6 - концентрация мочевины плазмы (6,9-7,5 ммоль/л), им рекомендовано нефрологическое обследование. Заслуживают обсуждения показатели липидного обмена в сочетании с оценкой содержания глюкозы в крови. Средние показатели глюкозы в крови приближались к верхней границе нормы. У 3 пациенток при первом обследовании отмечена гипергликемия (6,3-6,9 ммоль/л), препарат назначен в связи с тяжелым течением климактерического синдрома при строгом контроле уровня глюкозы. Неблагоприятными оказались показатели липидного обмена: у половины обследованных содержание общего холестерина было более 5,2 ммоль/л, у части достигало 6,0-7,8 ммоль/л. Соответственно высоким был уровень фракции холестерина - липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 3,5 ммоль/л и более почти у 80% обследованных женщин. У половины обследованных уровень триглицеридов составлял 1,0 ммоль/л и более. Определенные отклонения выявлены при исследовании минерального обмена: если концентрация магния, фосфора в сыворотке крови находилась в пределах нормальных значений (0,87±0,17 и 0,96±0,06 ммоль/л соответственно), то концентрация ионизированного кальция была сниженной более чем у половины обследованных (1,92±0,18 ммоль/л), имелась тенденция к повышению активности щелочной фосфатазы (92,9±4,95 ед./л). Тяжесть климактерического синдрома, оцениваемая с помощью индекса Купермана (табл. 1), у обследованных пациенток была различной. У женщин в возрасте 40-44 лет, которым климонорм был назначен в связи с НМЦ, симптомы климактерического синдрома отсутствовали. У 16 женщин вегетососудистые и психоэмоциональные симптомы оказались чрезвычайно тяжелыми, обращала на себя внимание большая выраженность невротизации у женщин, в дальнейшем отказавшихся от лечения климонормом. У них также были многочисленные жалобы, включая головные боли, выраженное расстройство сна, которое усиливали ночные приливы, раздражительность, недоверчивость, тревожность, угнетенность. Следует отметить недостаточную информативность метода Купермана для оценки тяжести климактерического синдрома: при его использовании учитывается вегетососудистая симптоматика, но недооценивается психоэмоциональная и мозговая. В то же время наблюдения за пациентками этого возраста показывают, что именно психоэмоциональные симптомы являются более стойкими, хуже устраняются даже при ЗГЛ, имеют тенденцию усиливаться с возрастом, у пожилых женщин появляются недоверчивость, конфликтность, раздражительность, фригидность, тревожность в сочетании с нарастающими головокружениями, головными болями и др. Длительность приема климонорма составила 3-6 мес у 38, 1 год и более (до 2 лет) у 14 женщин. С началом приема климонорма быстро (в течение 1-2 нед) исчезали или резко ослабевали вегетососудистые симптомы - приливы, чувство жара, потливость, сердцебиение, головокружение. Улучшался сон, уменьшались и прекращались мигрени и другие симптомы. Фактически все пациентки к концу приема 1-й упаковки отметили значительное улучшение самочувствия. Несколько хуже поддавались лечению психоэмоциональные нарушения: сохранялись, хотя и становились менее выраженными, тревожность, раздражительность, депрессия и др. Эффективность климонорма, особенно в отношении его влияния на психоэмоциональную симптоматику, была значительно ниже в группе женщин, в дальнейшем отказавшихся от его приема: через 1-3 мес у 3 из них сохранялись симптомы, характерные для климактерического синдрома, индекс Купермана составлял 5-38 баллов. Были выражены невротизация, бессонница, раздражительность, недоверчивость и неверие в препарат ("почему он должен помочь, если не помогли многие другие?"). В ряде случаев недоверчивое отношение к лечению поддерживалось мнением об опасности приема гормонов. Можно сказать, что влияние климонорма на субъективные симптомы климактерического синдрома в определенной степени зависело от отношения (доверия, недоверия) пациентки к возможности препарата; у женщин, охотно начавших его прием, симптомы климактерического синдрома фактически полностью исчезли через 3-4 мес. Через 3 мес в 2,5 раза уменьшился процент пациенток со среднетяжелым течением климактерического синдрома: индекс Купермана в пределах 21-35 баллов отмечался у 20±2,3% женщин по сравнению с 51,9±0,9% до начала приема климонорма. Ни у одной пациентки не наблюдалось тяжелой клинической картины климактерического синдрома. В то же время у части женщин, отнесшихся с определенным недоверием к препарату, сохранилась тяжелая и среднетяжелая клиническая картина климактерического синдрома (индекс Kупермана 21-35, 36 баллов и более через 3 мес соответственно отмечался у 31,2±2,1 и 18,7±2,3% женщин). Заслуживают внимания результаты лечения климонормом нарушений менструального цикла. Как отмечено, у 17 из 52 женщин НМЦ или сопровождало климактерический синдром, или было единственным показанием к назначению климонорма. При гистологическом исследовании соскоба слизистой полости матки были обнаружены железисто-кистозная гиперплазия и полипы эндометрия. Повторные предшествующие кровотечения не прекращались при назначении только прогестагенов. Всем больным с НМЦ был назначен климонорм. Фактически во всех случаях уже через 1-2 нед от начала приема препарата кровяные выделения значительно уменьшились и затем (к концу 2-3-й недели) полностью прекратились. В дальнейшем у 15 пациенток восстановился регулярный цикл, причем в первые 1-2 мес выделения были более обильными, а затем - умеренными. Кровяные выделения отмечены во время перерывов между приемом климонорма. В 2 случаях при назначении препарата не было стойкого их прекращения в течение 1-2 мес. От дальнейшего приема климонорма обе больные отказались. Необходимо отметить положительное влияние климонорма на трофические процессы влагалища и вульвы у пациенток более старшего возраста: отмечены ликвидация сухости, раздражения (воспаления), диспареунии. Таким образом, создается четкое впечатление, что 1) климонорм как комбинированный препарат более эффективен при нарушениях менструального цикла, связанных с гиперпластическими процессами в эндометрии, чем чистые прогестагены; 2) назначение климонорма быстро уменьшает и устраняет вегетососудистые нарушения, тогда как симптомы психоэмоционального характера сохраняются длительнее, менее поддаются коррекции, оказывают в дальнейшем определенное влияние на личностные характеристики пациенток; 3) психоэмоциональные нарушения прогрессируют и становятся более значимыми в периоды пери- и постменопаузы. Для их устранения ЗГЛ недостаточно, в ряде случаев показано дополнительное психотерапевтическое воздействие; 4) динамику психоэмоциональных расстройств сложно установить с помощью индекса Купермана, который можно использовать лишь как ориентир для фоновой оценки тяжести климактерического синдрома. Чрезвычайно серьезными вопросами являются переносимость и побочные действия климонорма. К числу наиболее частых побочных действий относятся кровотечения отмены и увеличение массы тела. Возобновление регулярных кровоотделений в постменопаузе нами отмечено у 6 пациенток, 5 из них были в возрасте 53-56 лет, 1 - 60 лет. В последнем случае кровоотделения наблюдались в течение первых 3 мес приема климонорма, после чего вновь наступила аменорея. В 2 случаях возобновление кровоотделений в постменопаузе явилось одной из основных причин отказа пациентки от дальнейшего использования препарата. Увеличение массы тела оказалось достаточно значимым у ряда пациенток, что также послужило причиной отказа части из них от использования климонорма. Заслуживают внимания результаты исследования системы гемостаза у пациенток, применяющих климонорм: обследование в пери- и постменопаузе выявило у них определенные отклонения в сосудисто-тромбоцитарном и коагуляционном гемостазе по сравнению с таковым у женщин в репродуктивном возрасте. Изменения сосудисто- тромбоцитарного гемостаза проявляются в повышении адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов, усилении их адгезивной активности с АДФ, ристомицином, коллагеном (табл. 2). Активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза свидетельствует о лучших условиях для образования микротромбов в сосудах артериолярно-капиллярной сети, облетает участие тромбоцитов в формировании атероматозных склеротических бляшек на стенках сосудов, чему также способствуют нарушения липидного обмена с повышением уровня ЛПНП у лиц пожилого возраста. Имеет значение и некоторые повышение коагуляционного потенциала: у женщин в пери- и постменопаузе отмечена тенденция к уменьшению времени свертывания крови, активированного времени рекальцификации, повышению протромбинового индекса и особенно активности фактора VIII, важного компонента в развязывании коагуляционного каскада (табл. 3). Положительные тенденции в отношении нормализации адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов, снижения активности фактора VIII, отмеченные у пациенток через 6-9 мес от начала приема климонорма, сочетаются со снижением активности противосвертывающего потенциала, снижением уровня протеина С, снижением активности фибринолиза (см. табл. 2, 3, табл. 4). Очевидно, что для уменьшения риска тромботических внутрисосудистых осложнений необходимо включение в программу лечения дополнительных компонентов, нормализующих гемостаз. С этой целью мы назначаем курсы токоферола ацетата (курсовая доза 1500 мг), антиоксиданта, входящего в структуру тромбоцитов, влияющего на их функциональное состояние, обладающего антикоагулянтной активностью, по показаниям - ацетилсалициловую кислоту. Чрезвычайно перспективным направлением в лечении считаем системную энзимотерапию, используя в течение последнего года для этих целей препарат "Вобэнзим". Препарат включает энзимы растительного (папин, бромелаин), животного происхождения (трипсин, химотрипсин, панкреатин), а также рутин. По нашим данным, трехкратное в течение суток назначение 5-8 таблеток вобэнзима одновременно (суточная доза 15-24 таблетки) обеспечивает усиление фибринолиза, ингибирует агрегацию тромбоцитов, улучшая тем самым реологические свойства крови. Следует также учитывать, что системная энзимотерапия снижает на 20- 25% уровень ЛПНП, обладающих aтepoгенностью. Возвращаясь к оценке результатов лечения климонормом, следует отметить, что в группе, продолжающей его прием, хорошая и очень хорошая переносимость препарата отмечена у всех пациенток. В то же время из 24 женщин, прекративших лечение по разным причинам, лишь у 13 не было никаких побочных реакций на препарат, и переносимость оценена как хорошая и очень хорошая. В остальных случаях переносимость была удовлетворительной (у 5) и плохой (у 6). Основной жалобой у 6 пациенток были стойкие головные боли, мигрени, сопровождавшиеся тошнотой, нарушением сна. Пациентки были вынуждены постоянно прибегать к анальгетическим препаратам, некоторые из них отказались от приема климонорма. Можно полагать, что перед началом ЗГЛ в комплексное обследование пациенток необходимо включать изучение коагулограммы, правильная оценка которой может помочь в прогнозе риска развития нарушений мозгового микрокровотока как причины упорных головных болей мигренеподобного характера. Другие побочные действия климонорма были редкими. Это жалобы на боли в желудке, тошноту (у 2), боли внизу живота тянущего, ноющего постоянного характера, мастодиния и напряжение в области молочных желез (у 2), генерализованный зуд (у 1). Таким образом, препарат "Климонорм" является эффективным средством ЗГЛ, хорошо переносится, не вызывает серьезных побочных действий Он особенно показан женщинам, находящимся в пре- и перименопаузе, когда возобновление менструальноподобных кровоотделений и тем более их нормализация при нарушенном менструальном цикле не только не беспокоят пациенток, но, напротив, воспринимаются как положительный результат. В то же время у женщин более старших возрастных групп (постменопауза) возобновление периодических кровоотделений вызывает отрицательную реакцию и недоверие к заместительной гормональной терапии. Это обстоятельство необходимо учитывать еще и потому, что отсутствие широкого опыта заместительной гормональной терапии в нашей стране способствует определенному сомнению в ее целесообразности и безопасности как врачей, так и особенно пациенток. При оценке результатов лечения женщин климонормом возникает вопрос о причинах недостаточного (недостаточно быстрого) устранения психоэмоциональных нарушений. Возможно, это связано с зависимостью указанных нарушений не только от гормональной перестройки, но и иных (социальных, экономических, семейных и др.) причин. Этот вопрос требует дальнейшего изучения. Пациентки, получающие ЗГЛ, должны постоянно наблюдаться врачом. Помимо общепринятого обследования женщин во время лечения, полагаем целесообразным исследовать состояние сосудисто-тромбоцитарного гомеостаза, противосвертывающих и фибринолитических свойств крови, что в совокупности с данными об обмене липидов позволяет более точно учитывать риск развития тромботических сосудистых заболеваний. Опыт лечения климонормом свидетельствует о его широких возможностях в коррекции нарушений менструального цикла у женщин разных возрастных групп.