Pervichnyy i retsidiviruyushchiy kandidoznyy vul'vovaginit: patogenez, terapiya i profilaktika

Abstract

Урогенитальный кандидоз - инфекционное заболевание кожи и слизистых оболочек мочеполовых органов, обусловленное дрожжеподобными грибами рода Candida. Одной из основных особенностей КВ является сочетание кандидозной инфекции с бактериальной условно-патогенной микрофлорой, обладающей высокой ферментативной и литической активностью, что создает благоприятные условия для инвазии Candida albicans в эпителий гениталий. Кроме знания современного подхода к терапевтической тактике ведения больных КВ, искусство врача, как представляется автору, состоит также и в индивидуальном подходе к каждой пациентке, умению объяснить ей существующую проблему, внушить уверенность в достижении положительных результатов терапии, использовать для достижения этой цели современные возможности медицины.

Full Text

Урогенитальный кандидоз - инфекционное заболевание кожи и слизистых оболочек мочеполовых органов, обусловленное дрожжеподобными грибами рода Candida. К настоящему времени описано более 100 биологических видов грибов, среди которых клиническое значение имеют C. albicans, C. parapsillosis, C. pseudotropicalis, C. quilliermondii, C. glabrata, C. crusei [1]. При кандидозном вульвовагините (КВ) в 70-80% наблюдений выделяются грибы C. albicans. За последние 10 лет частота КВ удвоилась [2]. Около 75% женщин в течение жизни имеют по меньшей мере один эпизод заболевания, которое у 5% из них рецидивирует [3]. У пациенток акушерско-гинекологических учреждений КВ выявляют в 8,2-32,5% наблюдений [4]. После антибиотикотерапии инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), дрожжеподобные грибы обнаруживают в 5,3-14,4% случаев [5]. У женщин, обращающихся в анонимные кабинеты кожно-венерологических диспансеров, гонорею в ассоциации с другими ИППП диагностируют в 77% наблюдений, при этом генитальный кандидоз в этой группе выявляют в 5,5 раз чаще, чем у больных только с гонореей [6]. КВ не является заболеванием, угрожающим жизни пациенток, но значительно снижает качество их жизни в связи с наличием характерных клинических симптомов [7]. Патогенез КВ сложен и изучен недостаточно. Грибы рода Candida, являясь представителями нормальной микрофлоры человека, способны реализовать патогенные свойства при наличии определенных факторов, которые условно можно разделить на три группы: • экзогенные факторы: прием антибактериальных, гормональных, цитостатических препаратов, лучевая терапия, характер одежды, гигиенические навыки и др.; • эндогенные факторы: эндокринопатии, новообразования, инфекционные и воспалительные заболевания, снижение иммунологической реактивности организма, заболевания органов кроветворения, гиповитаминозы, беременность и др.; • свойства грибов: имеются многочисленные сообщения о способности грибов Candida изменять биохимические свойства, морфологию и вирулентность в зависимости от условий существования. По данным ряда авторов, патогенной является псевдомицелиальная стадия развития дрожжеподобных грибов [8]. Тактика терапии первичного и рецидивирующего КВ антимикотическими препаратами Клинические формы КВ Местно-действующие Системные Первичный Производные имидазола в течение 1-3 дней Флуконазол 150 мг однократно внутрь Рецидивирующий Производные имидазола в течение 7-14 дней (затем профилактическое лечение) Флуконазол 150 мг однократно внутрь с интервалом в 3 дня (2-3 дозы), далее: 1) 100-150 мг 1 раз в неделю (до 6 мес) 2) 150 мг в первый день менструального цикла ежемесячно(до 6 мес) 3) выявление и устранение (уменьшение) факторов рискарецидивирующего КВ К настоящему времени установлено, что Candida albicans - наиболее патогенный для человека вид грибов, обладает выраженной адгезией к многослойному плоскому эпителию. В развитии КВ важными этапами являются филаментация и последующая адгезия Candida к слизистой оболочке влагалища. Основным фактором вирулентности грибов Candida является их генотипическая и фенотипическая нестабильность, а также секреция протеиназ, способствующих адгезии и инвазии возбудителя в слизистую оболочку [9]. Штаммы грибов рода Candida, выделенные от больных КВ, характеризуются более высокой адгезивной способностью по сравнению со штаммами, полученными у практически здоровых лиц. Максимальная активность адгезии грибов наблюдается при рН вагинального отделяемого от 6,2 до 7,0, минимальная - при рН ниже 2,6 и выше 8,0 [10]. Факторами, способствующими активизации адгезивных свойств грибов Candida, являются, в частности, синтетические прогестины, кортикостероиды, цитостатики [11]. Грибы Candida способны к коадгезии, при которой формируются агрегаты путем образования связей с бластоспорой, прикрепившейся к поверхности эпителия, что позволяет грибам преодолевать защитные барьеры макроорганизма, продуцируя литические ферменты. Изменения состояния рН вагинального экссудата под влиянием разнообразных факторов могут способствовать адгезивным процессам [12]. В частности, антибактериальные средства не только оказывают влияние на нормальную микрофлору организма, но и увеличивают вирулентность грибов за счет супрессорного воздействия на иммунологическую реактивность. Ряд лекарственных средств (тетрациклин и стрептомицин) оказывают стимулирующее действие на рост и размножение грибов рода Candida [13]. Данное обстоятельство имеет важное значение, так как препараты группы тетрациклина наиболее часто используются при лечении урогенитальных инфекций бактериальной этиологии в связи с наличием высокой активности в отношении C. trachomatis, U. urealyticum, M. hominis и других микроорганизмов [14]. Альтернативой в решении данного вопроса может стать назначение макролидных антибиотиков, которые более 40 лет применяются в клинической практике. В настоящее время известно более 20 макролидных антибиотиков природного или полусинтетического происхождения, представляющих по химической структуре липофильную молекулу с центральным лактонным кольцом, содержащим 12-16 атомов углерода. Первым представителем новой подгруппы макролидных антибиотиков азалидов является азитромицин - высокоэффективное лекарственное средство при лечении инфекций, обусловленных C. trachomatis,C. pneumoniae, M. pneumoniae, U. urealyticum [15]. Рядом авторов установлена высокая эффективность однократного применения азитромицина в дозе 1 г при урогенитальном хламидиозе, гонококковых и негонококковых уретритах у мужчин [16]. Назначение азитромицина не вызывает развития кандидозной суперинфекции. Многие авторы, изучавшие различные механизмы КВ, подчеркивают, что грибы рода Candida нередко участвуют в различных микробных ассоциациях и могут являться маркерами воспалительных заболеваний мочеполовых органов [17]. Подробная микробиологическая характеристика кандидаинфекции влагалища представлена в исследовании А.С.Анкирской и соавт. (1998 г.). Авторы выделили три микробиологических варианта вагинального биоценоза при обнаружении дрожжеподобных грибов Candida: у 68% пациенток установлена кандидозная моноинфекция; у 18,3% - грибы рода Candida вегетировали в составе полимикробных ассоциаций, характерных для бактериального вагиноза; у 13,7% - при культуральном исследовании получен рост дрожжеподобных грибов в титре менее 103 КОЕ/мл (при микроскопическом исследовании клинического материала влагалища грибов не выявляли и лейкоцитарная реакция отсутствовала), что позволило авторам расценить данный вариант как “нормоценоз” влагалища [18]. Клиническая картина кандидаинфекции гениталий характеризуется зудом и/или жжением в области наружных половых органов, эритемой в области вульвы и влагалища, диспареунией, вагинальными выделениями, дизурией. Обострение заболевания отмечается, как правило, в предментсруальном периоде. Кандидозная инфекция может распространяться на кожные покровы паховой и перианальной областей. Вагинальные выделения обычно имеют густую консистенцию, творожистый характер, но могут быть жидкими, сливкообразными. При визуальном исследовании могут наблюдаться отечность, гиперемия слизистой оболочки вульвы и влагалища, беловатые или серовато-белые отложения в виде пленок или пятен, которые легко удаляются тампоном с поверхности влагалища и шейки матки. Нередко кандидоз вульвы и влагалища сочетается с кандидозом мочевыводящей системы (уретрит и цистит), клиническая картина которых не имеет патогномоничных симптомов. Одной из основных особенностей КВ является сочетание кандидозной инфекции с бактериальной условно-патогенной микрофлорой, обладающей высокой ферментативной и литической активностью, что создает благоприятные условия для инвазии Candida albicans в эпителий гениталий. В настоящее время большинство авторов различают такие клинические формы КВ, как: • первичный эпизод кандидозного вульвовагинита; • рецидивирующий кандидозный вульвовагинит (при наличии 4 эпизодов и более в течение года). Следует учитывать, что даже при наличии клинических симптомов КВ результаты микроскопического исследования могут оказаться отрицательными, в связи с чем важное значение приобретает культуральная идентификация, позволяющая определить количественное содержание и видовой состав грибов Candida. В то же время следует подчеркнуть, что обнаружение грибов Candida в количестве менее 102 КОЕ/мл не является основанием для назначения лечения при отсутствии клинических симптомов кандидаинфекции, так как дрожжеподобные грибы могут быть выделены у 20% здоровых женщин [19]. Определенное значение в дифференциальной диагностике кандидозных поражений шейки матки, влагалища имеет расширенная кольпоскопия [20]. В частности, М.А.Репиной и соавт. (1991 г.) показана высокая диагностическая ценность кольпоскопического обследования при различных воспалительных заболеваниях слизистой оболочки влагалища и шейки матки [21]. Лечение КВ представляет значительные трудности, так как после проведенной терапии у 5-25% женщин возникают рецидивы в среднем через 1-3 мес после завершения курса лечения и у 5% кандидозная инфекция приобретает рецидивирующий характер течения [22]. К антимикотическим препаратам относятся: I - производные полиенового ряда; II - производные имидазола, создание которых является одним из важных современных достижений последних лет. Большинство имидазолов (миконазол, клотримазол, эконазол) предназначено преимущественно для местной терапии. В то же время некоторые авторы подчеркивают, что многие пациентки с КВ предпочитают использовать пероральное лечение [23]. Среди системных антимикотических препаратов, применяемых в лечении КВ, приоритет, несомненно, принадлежит такому представителю класса триазольных соединений, как флуконазол, который оказывает выраженное и специфическое ингибирующее влияние на синтез грибковых стеролов. Установлена его высокая активность при микозах, вызванных условно-патогенными грибами, особенно рода Candida. При приеме внутрь флуконазол хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. При одновременном приеме с пищей абсорбция препарата не изменяется. Пиковые концентрации в плазме крови при приеме натощак достигаются через 0,5-1,5 ч после приема, полупериод выведения флуконазола из плазмы крови составляет 30 ч. Флуконазол выводится из организма в основном почками, при этом приблизительно 80% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Длительный период полувыведения флуконазола из плазмы крови позволяет применять препарат в однократной дозе. Флуконазол высокоспецифичен к грибковым ферментам, зависимым от цитохрома Р-450. Исследования показывают, что препарат при применении в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не изменяет концентрации тестостерона в крови у мужчин и содержание стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол, как правило, хорошо переносится. При применении препарата иногда могут встречаться желудочно-кишечные нарушения: диарея, метеоризм, индивидуальная непереносимость препарата [24]. В терапии первичного эпизода КВ наряду с внутривагинальным применением местно-действующих имидазолов широко используется флуконазол в однократной пероральной дозе 150 мг. Неоправданным при данной форме кандидаинфекции является одновременное назначение местно-действующих и системных антимикотических препаратов. В каждой отдельной клинической ситуации врач вправе выбрать любую методику лечения, согласовав ее с предпочтениями пациентки, так как при анализе результатов исследований, проведенных на основе принципов доказательной медицины, у которых сохранялись симптомы КВ после завершения терапии, установлено отсутствие статистических различий (17-20%) в доле больных, получавших флуконазол перорально или внутривлагалищные препараты группы имидазола [25]. В случае первичного эпизода КВ определение антифунгиграммы не представляется целесообразным, в то время как при рецидивах заболевания следует осуществлять определение видовой принадлежности грибов и их чувствительности к антимикотическим препаратам. При рецидивирующей форме кандидаинфекции однократный прием внутрь 150 мг флуконазола может оказаться неэффективным, поэтому некоторые авторы рекомендуют проводить курс лечения местно-действующими имидазолами в течение 7-14 дней или недельный курс системных антимикотиков. Фармакокинетические свойства флуконазола позволяют назначать 3 дозы препарата по 150 мг с интервалом 3 дня [26]. Кроме этого, разработаны методики длительного применения имидазолов, в частности флуконазола, для предотвращения рецидивов заболевания: по 150 мг 1 раз в месяц в первый день менструального цикла длительностью до 6 мес [27]. Некоторые замечания по проблеме тактики ведения пациенток с рецидивирующим КВ состоят в следующем. В связи с тем что в основе патогенеза рецидивов кандидаинфекции лежат нарушения в механизмах клеточного иммунитета на уровне слизистой оболочки влагалища, важное значение приобретает выявление факторов, предрасполагающих к рецидивированию патологического процесса и профилактической направленности работы. Например, в случае необходимости проведения антимикробной терапии по поводу различных воспалительных заболеваний следует выбирать короткие курсы лечения или использовать антибактериальные препараты, незначительно воздействующие на резидентную микрофлору с одновременным применением антимикотиков во время или после окончания курса терапии. Клинические исследования не подтвердили точку зрения ряда авторов о том, что так называемая антигрибковая диета (ограничение сахара, молочных продуктов и продуктов, содержащих дрожжи) способствует повышению эффективности лечения и профилактики КВ [28]. В рандомизированных контролируемых исследованиях не выявлено статистически значимого повышения частоты излечения или снижения частоты рецидивов КВ после лечения мужчин - половых партнеров женщин с КВ, в связи с чем ошибочной тактикой является профилактическое назначение им антимикотических препаратов [29]. Кроме того, при наличии рецидивирующего урогенитального кандидоза, не поддающегося лечению, следует исключить ВИЧ-инфекцию. Среди других важных замечаний по обсуждаемым вопросам следует отметить, что проблема рецидивирующего КВ является междисциплинарной и на разных этапах своего развития заболевание находится в компетенции врачей различных специальностей (гинекологов, дерматовенерологов, инфекционистов, эндокринологов, урологов и т.д.), что предполагает преемственность и наличие единого подхода к тактике ведения, обследования и лечения пациенток. В современных зарубежных рекомендациях, регламентирующих ведение пациентов с урогенитальными инфекционными заболеваниями, в перечне антимикотических препаратов системного действия указан флуконазол, который назначается при первичном КВ в однократной пероральной дозе 150 мг. При рецидивирующей форме кандидаинфекции гениталий имеются незначительные различия в схемах назначения флуконазола. Так, руководство CDC (Американский центр по контролю и предупреждению заболеваний, 2002 г.) рекомендует в подобных клинических ситуациях использование 7-14-дневных курсов местнодействующих имидазолов или назначение 2 однократных доз по 150 мг флуконазола с интервалом в 3 дня. В качестве альтернативной схемы лечения рецидивирующего КВ руководство рекомендует использовать флуконазол 1 раз в неделю в дозе 100-150 мг длительностью до 6 мес [30]. В Европейском руководстве по ведению больных (2001 г.) при лечении первичного КВ наряду с другими системными антимикотическими препаратами рекомендуется флуконазол в однократной дозе 150 мг внутрь и при рецидивирующей форме КВ - по 100 мг 1 раз в неделю в течение 6 мес [31]. Руководство ВОЗ по ведению больных (2001 г.) разделяет препараты для лечения КВ на рекомендуемые и альтернативные, при этом из системных антимикотиков, относящихся к препаратам первого выбора, относится лишь флуконазол также в однократной пероральной дозе 150 мг. В тактике ведения пациенток с рецидивирующим КВ в руководстве ВОЗ в отличие от перечисленных документов основное внимание отводится необходимости выявления и, по возможности, устранения (уменьшения) факторов риска, способствующих рецидивированию кандидаинфекции, среди которых указываются сахарный диабет, иммуносупрессия, применение кортикостероидных и/или антимикробных системных или местно-действующих препаратов. В руководстве также подчеркнуто, что профилактическое назначение антимикотиков при обнаружении грибов Candida в желудочно-кишечном тракте и лечение половых партнеров-мужчин неэффективно и не должно использоваться для предупреждения рецидивов КВ (см. таблицу). Кроме знания современного подхода к терапевтической тактике ведения больных КВ, искусство врача, как представляется автору, состоит также и в индивидуальном подходе к каждой пациентке, умению объяснить ей существующую проблему, внушить уверенность в достижении положительных результатов терапии, использовать для достижения этой цели современные возможности медицины.