Belara - novyy nizkodozirovannyy oral'nyy kontratseptiv s antiandrogennym komponentom

Abstract

Одним из современных и перспективных препаратов второго поколения комбинированных оральных контрацептивов является белара, содержащий новый гестагенный компонент - хлормадинона ацетат (ХМА). Низкодозированный комбинированный контрацептив “Белара” с новым уникальным компонентом - ХМА является высокоэффективным и приемлемым методом контрацепции у женщин репродуктивного возраста. Прогестагенный компонент препарата ХМА обладает антиандрогенными свойствами, что способствует благоприятному действию на кожу и волосы. Кроме того, препарат стабилизирует менструальный цикл, хорошо переносится и не вызывает отрицательных влияний на обмен веществ и массу тела.

Full Text

Гормональная контрацепция применяется уже более 30 лет, с средины 60-х годов XX века. Первое поколение гормональных контрацептивов отличалось высоким содержанием гормонов. С эти были связаны основные побочные эффекты - негативное влияние на обмен веществ и систему свертывания крови. С тех пор применяемые для гормональной контрацепции препараты претерпели существенные изменения. Значительно снизилось содержание гормонов (как эстрогенов, так и прогестинов): сегодня используются низко- и даже мини-дозные препараты. Кроме того, был модифицирован гестагенный компонент оральных контрацептивов: если в препаратах I поколения используемые гестагены были близки по своей структуре к андрогенам (с чем были связаны крайне нежелательные побочные эффекты, такие как увеличение массы тела, задержка жидкости в организме и пр.), то современные гормональные контрацептивы отличаются новыми, близкими к прогестерону женского организма прогестинами, которые, во-первых, лишены нежелательных андрогенных эффектов и, во-вторых, обладают различными полезными свойствами. Таким образом, появилась возможность грамотного выбора оптимального средства гормональной контрацепции в зависимости от индивидуальных особенностей женщины. Одним из современных и перспективных препаратов второго поколения комбинированных оральных контрацептивов является белара, содержащий новый гестагенный компонент - хлормадинона ацетат (ХМА). При разработке этого препарата основное внимание уделялось достижению следующих показателей: • высокой контрацептивной эффективности, • безопасности, • стабильного контроля над менструальным циклом, • отсутствия влияния на аппетит и массу тела, • полезного действия на состояние кожи и волос. ХМА - производное природного прогестерона - 17a-ацетокси-6-хлор-6,7-дегидро-прогестерона (рис. 1). Он обладает всеми присущими этой группе прогестагенов свойствами (табл. 1): • выраженной прогестагенной активностью, • высоким сродством к рецепторам прогестерона, • полной секреторной трансформацией эндометрия (трансформирующая доза 2 мг/сут), • отсутствием андрогенных эффектов. В отличие от прогестерона выраженный прогестагенный и антиэстрогенный эффект ХМА не сопровождается андрогенным действием, напротив, доказано, что ХМА обладает антиандрогенными свойствами без антиминералокортикоидного воздействия. Глюкокортикоидная активность ХМА проявляется только при применении очень высоких доз препарата, которые не используются в клинической практике. Антиандрогенные свойства ХМА опосредуются: • конкурентным ингибированием андрогенных рецепторов, • блокированием 5a-редуктазы I типа, • снижением количества андрогенных рецепторов, • подавлением надпочечниковой и яичниковой секреции андрогенов. Прогестагенная и антиэстрогенная активность ХМА 1. Эндометрий: для проявления прогестагенной активности ХMA (как и всех остальных прогестагенов), необходимо влияние эстрогенов. Эстрогены стимулируют синтез прогестероновых рецепторов и вызывают пролиферацию эндометрия. Напротив, ХMA ограничивает эффекты эстрогенов и свои собственные путем ингибирования рецепторов эстрогенов и прогестерона. Согласно классическому тесту Кауфмана суточная доза 2 мг ХMA (20-30 мг/цикл) является общепринятой дозой для эффективной и полной секреторной трансформации эндометрия. Через 2-5 дней после последнего приема ХMA начинается менструальноподобное кровотечение (кровотечение отмены). 2. Фаллопиевы трубы: достаточно всего 0,5 мг ХМА в сутки, чтобы продвижение яйцеклетки по маточным трубам было значительно снижено (по сравнению с таковым в лютеиновой фазе естественного цикла). 3. Шейка матки: под действием ХMA отмечается дозозависимое уменьшение количества, прозрачности и эластичности шеечной слизи и увеличение ее вязкости и содержания в ней гликогена, причем максимальное действие ХМА достигается при суточных дозах 0,3-0,5 мг. В результате затрудняется или даже исключается проникновение сперматозоидов в полость матки (Cheng, Boettcher, 1981; Gallegosetal, 1970). Антиандрогенная активность ХMA ХMA является антиандрогеном, который уменьшает кожные проявления андрогенизации. Антиандрогены конкурируют с андрогенами за связывание с рецепторами тестостерона клеток-мишеней, например, волосяного фолликула, тем самым снижая себорею, акне, алопецию и гирсутизм. Кроме того, эстрогенный компонент (этинилэстрадиол) оральных контрацептивов вызывает повышение уровня белков, связывающих половые стероиды в плазме крови вследствие активации их синтеза в печени. Такое повышение уровня этих белков в плазме крови приводит к снижению количества циркулирующего свободного, биологически активного тестостерона. В отличие от других прогестагенов, производных ряда 19-нор-тестостерона, ХMA не противодействует вызываемому этинилэстрадиолом повышению уровня белков, связывающих половые стероиды, в плазме крови. Кроме того, этинилэстрадиол может прямо влиять на образование кожного сала. ХМА подавляет синтез важнейших андрогенов яичников и надпочечников -андростендиона и дигидроэпиандростерон сульфата (dehydroepiandrosterone sulfate - DHEAS), что приводит к клинически значимому снижению их уровней. На уровне волосяных фолликулов и сальных желез тестостерон с помощью фермента 5a-редуктазы превращается в дигидротестостерон (dehydrotestosterone - DHT), который обладает в 2 раза более высокой активностью. Другие андрогены, такие как андростендион, андростендиол, андростандиол, андростерон и DHEAS, также могут превращаться на внутриклеточном уровне в тестостерон и DHT. ХMA существенно подавляет активность 5a-редуктазы I типа, тем самым снижая доступность внутриклеточного DHT. Действие ХМА на ось гипоталамус-гипофизяичники При суточных дозах всего 0,3 мг ХMA обнаруживается снижение уровня прогестерона в сыворотке, что позволяет даже в этом случае предположить определенную степень противозачаточной активности ХМА. При суточных дозах 1,5-2 мг эндогенная секреция гонадотропина значительна, что препятствует росту и созреванию фолликулов, а следовательно, и овуляции. Влияние ХМА на печеночный метаболизм ХMA, в противоположность прогестагенам, образованным из 19-нор-тестостерона, не подавляет активность основных подсистем цитохрома P-450, которые служат путями метаболизма лекарств в печени. Поэтому он обладает меньшим побочным действием и более безопасен для печени, а также не оказывает влияния на метаболизм этинилэстрадиола и многих других лекарств. Таким образом, ХМА является активным пероральным прогестагеном, идеально подходящим для использования в качестве оральной контрацепции в комбинации с этинилэстрадиолом. В России данная комбинация зарегестрирована под названием “Белара”. Белара является современным низкодозированным комбинированным эстроген-гестагенным монофазным контрацептивом, в состав которого входит 30 мг этинилэстрадиола и 150 мг ХМА. Программа клинического исследования препарата “Белара” Общий обзор В программе клинического исследования препарат “Белара” использовали в качестве средства гормональной контрацепции 1855 здоровых женщин. Прием препарата “Белара” проводили в период до 24 циклов. Всего было изучено 24 205 циклов. Средний возраст женщин составил 25 лет (от 16 до 42 лет); 18,5% женщин были старше 30 лет, 25,4% курили и 63,5% принимавших участие в исследовании перед этим использовали другой оральный контрацептив. Контрацептивный эффект Основой противозачаточной эффективности любого орального контрацептива является совместное действие трех разных ключевых компонентов: подавление развития фолликула в яичнике; подавление роста эндометрия и остановка изменений в нем в фолликулярной фазе; затруднение или предотвращение проникновения сперматозоидов в полость матки. Действие на гонадотропины, эндометрий и шеечную слизь Секреция гонадотропинов при приеме оральных контрацептивов подавляется вследствие воздействия последних на гипоталамус и гипофиз: этинилэстрадиол снижает уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), тем самым предотвращая выбор доминирующего фолликула. ХМА подавляет всплеск секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) в середине цикла и поэтому препятствует овуляции. Для оценки противозачаточной эффективности препарата “Белара” было проанализировано 22 337 циклов. 972 (58,7%) женщины принимали препарат “Белара” в течение12 мес и более, что удовлетворяет критериям длительного приема. В течение этих 22 337 циклов было отмечено 12 беременностей. Фактическая величина индекса Перла (включая ошибки приема) составила 0,65. Теоретическая величина индекса Перла, в которой исключены ошибки приема, что позволяет оценить ошибку метода, составила 0,27. Суммарные проценты беременностей за 12 и 24 цикла приведены в табл. 2. Эти результаты согласуются с данными литературы о противозачаточной эффективности других низкодозированных оральных контрацептивов с суммарным индексом Перла в диапазоне от 0,1 до 0,9, определенным на основе 12 циклов в год у каждой женщины. Контроль менструального цикла У женщин, принимающих препарат “Белара”, отмечаются полезные неконтрацептивные эффекты в виде регулярного менструальноподобного кровотечения, постоянной высокой стабильности цикла с самого начала приема, благоприятного снижения продолжительности и интенсивности менструальноподобного кровотечения и очень низкого процента аменореи (0,9%). При проведении клинических исследований II-III фазы в 92,0% циклов наблюдали регулярное менструальноподобное кровотечение. Менструальноподобное кровотечения чаще отсутствовало в 1-м цикле после начала приема (13,3%) и в той подгруппе женщин, которые впервые начали принимать оральные контрацептивы (16,1% против 11,9% у женщин, ранее принимавших другие средства гормональной контрацепции). Доля женщин без менструальноподобного кровотечения уменьшалась с увеличением продолжительности приема препарата, и разница между начавшими принимать таблетки и ранее принимавшими другие средства сглаживалась. Использование препарата “Белара” приводило к укорочению менструальноподобного кровотечения до 4-5 дней. Менструальноподобное кровотечение начиналось через 2-3 дня после прекращения приема препарата. Важно отметить, что средняя продолжительность менструальноподобного кровотечения составляла 5 дней в первых трех циклах, после чего она незначительно снижалась. Сокращение продолжительности наблюдали по сравнению с продолжительностью менструальноподобного кровотечения для последних 3 циклов перед приемом препарата “Белара” в группе начавших принимать таблетки: у 37,9% женщин продолжительность менструальноподобного кровотечения была на 1 или 2 дня короче по сравнению с 22,3 и 25% женщин, у которых продолжительность увеличивалась на 1 или 2 дня или не изменялась. В группе испытуемых, ранее принимавших другие средства, продолжительность менструальноподобного кровотечения не изменялась. При приеме препарата “Белара” процент циклов без межменструального кровотечения или кровяных выделений непрерывно увеличивался с увеличением продолжительностью приема. Межменструальных кровотечений и кровяных выделений не было в 96,7 и 89,4% всех исследованных циклов соответственно. Почти у 80% всех женщин не было межменструальных кровотечений во втором цикле приема препарата, что свидетельствует о хорошей стабильности цикла с самого начала приема. Процент межменструальных кровянистых выделений и кровотечений сравним с данными, описанными в литературе для других оральных контрацептивов. Женщина, принимающая гормональные контрацептивы, не уверена в противозачаточном действии препарата, если менструальноподобное кровотечение не наступает в ожидаемое время. Поэтому препараты с высокой частотой аменореи воспринимаются плохо. При приеме препарата “Белара” аменорея (определенная как отсутствие менструальноподобного кровотечения, кровяных выделений или межменструального кровотечения в цикле) отмечена только у 2,4% из 1629 женщин на 1 цикл в долгосрочном исследовании. Эффективность при кожных заболеваниях, вызванных избытком андрогенов Доказано, что препарат “Белара”обладает антиандрогенными свойствами, это реализуется: • в увеличении в плазме крови уровня белков, связывающих половые стероиды, уменьшении количества андрогенов, образующихся в надпочечниках и яичниках; • в значимом положительном действии на все зависящие от андрогенов нарушения кожи, улучшении состояния при акне, себорее, гирсутизме и алопеции. При этом эффективность препарата “Белара” оказалась выше, чем у комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел. Уровни андрогенов определяли в различных исследованиях. Пробы брали как в фолликулярной, так и в лютеиновой фазе во время приема препарата. В качестве примера приведены данные клинического исследования с участием 22 здоровых женщин-добровольцев, у которых уровни гормонов определяли с 18-й по 21-й день в течение 6 циклов. В результате этого исследования выявлено, что по сравнению с исходными значениями уровни тестостерона и свободного тестостерона снижались, оставаясь в пределах нормального диапазона, что сопровождалось выраженным и быстрым увеличением уровня белка, связывающего половые стероиды (рис. 2-4). Кроме того, наблюдали выраженное падение уровней DHEAS и андростендиона по сравнению с исходным уровнем, что является маркером подавления секреции андрогенов надпочечниками и яичниками соответственно (рис. 5). Для оценки клинической эффективности применения препарата “Белара” при симптомах андрогенизации было проведено клиническое исследование, в котором изучили эффективность препарата у пациентов с умеренным проявлением папулезно-пустулезного акне на лице и его действие на себорею, алопецию и гирсутизм у женщин в возрасте 18 и 40 лет в течение 12 циклов. У 101 пациентки применяли препарат “Белара” и сравнивали с 98 пациентками, принимавшими Microgynon® (“Schering”, Германия), который содержит 0,03 мг EE и 0,15 мг левонгестрела. Пациентку считали реагирующей, если число папул и/или пустул на половине лица уменьшалось по крайней мере на 50% с момента первого осмотра до 12-го цикла лечения. Из 101 60 (59,4%) пациенток, принимавших препарат “Белара”, и из 98 45 (45,9%) пациенток, принимавших этинилэстрадиол/левоноргестрел, были оценены как реагирующие, что подтверждает существенное превосходство препарата “Белара” над этинилэстрадиолом/левоноргестрелом в лечении умеренного папулезно-пустулезного акне на лице. Еще один интересный аспект терапевтической эффективности препарата “Белара” был обнаружен при стратифицированной оценке результатов лечения пациенток, только начавших принимать противозачаточные таблетки, и тех, которые ранее принимали другие средства. Из 101 пациентки, принимавшей препарат “Белара”, 42 (41,6%) из 98 пациенток, принимавших этинилэстрадиол/левоноргестрел, 40 (40,8%) использовали до исследования другие гормональные контрацептивы, т.е. у них уже имели место влияние эстрогенов и его модулирующее действие на ряд исследуемых параметров. У пациенток, впервые начавших принимать противозачаточные таблетки, наблюдали высокий процент реакции с тенденцией к большей величине реакции при приеме препарата “Белара”: 62,7% (37 из 59) реагировавших пациенток по сравнению с 55,2% (32 из 58) в группе, принимавшей этинилэстрадиол/левоноргестрел. Однако значительная разница в величине реакций обнаружена у тех пациенток, которые ранее принимали другие средства: при приеме препарата “Белара” частота реакций составляла 54,8% (23 из 42), в то время как у принимавших этинилэстрадиол/левоноргестрел она составляла 32,5% (13 из 40). Эти результаты показывают, что у пациенток с акне, уже принимавших какой-либо оральный контрацептив до начала исследования, но тем не менее страдавших от стойкого акне, применение препарата приводит к значительному улучшению. В долгосрочном исследовании подгруппы из 999 женщин, дерматологические показатели которых подвергались анализу, у 439 имелись акне в начале исследования. Акне были обнаружены на лице, шее и туловище, но лицо поражалось намного чаще, чем другие области тела. Препарат “Белара” принимали 326 женщин с акне в течение 13 циклов и дольше. У пациенток обнаруживались все типы акне (комедоны, папулезно-пустулезные и шаровидные). У 67 (20,6%) из 326 женщин имелись более тяжелые виды поражений лица, которые могли привести к рубцеванию (умеренные или тяжелые папулезно-пустулезные и шаровидные акне всех степеней тяжести). Улучшение состояния определяли как уменьшение интенсивности определенного типа акне или переход в менее тяжелую форму (комедон является наименее тяжелой, а шаровидное акне - наиболее тяжелой формой) или полное исчезновение симптомов. В случае акне на теле улучшение наблюдали у 77 (70,0%) из 110 женщин. Следовательно, оральные контрацептивы с антиандрогенными свойствами, такие как препарат “Белара”, могут быть препаратами выбора для женщин, которые хотят сочетать эффективное противозачаточное действие с благоприятным действием на кожные проявления, обусловленные высоким содержанием андрогенов в крови. Убедительные характеристики безопасности Важным моментом применения контрацептивов является их безопасность. Препарат “Белара” обладает хорошими характеристиками безопасности. При его применении отсутствует клинически значимое действие на метаболизм углеводов. Уровни HbA1C и глюкозы в крови измеряли во всех проведенных клинических исследованиях. Слабое, клинически незначимое увеличение уровня глюкозы в крови наблюдали после теста с нагрузкой глюкозой. Не было указаний на ухудшение толерантности к глюкозе, отсутствовали значимые изменения уровня инсулина в плазме крови и отсутствовали указания на периферическую резистентность к инсулину. Изменения метаболизма липидов при приеме оральных контрацептивов важны для оценки риска развития или прогрессирования атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Известно, что эстрогены оказывают положительное действие на характеристики липидного обмена и предотвращают возникновение или замедляют развитие атеросклероза, однако андрогены и прогестагены с частичной андрогенной активностью могут неблагоприятно повлиять на состав липидов. Поскольку ХMA проявляет значительные антиандрогенные свойства, то не ожидалось существенного их действия на метаболизм липопротеидов, измененный этинилэстрадиолом. Поэтому было проведено интенсивное исследование соответствующих фракций липопротеидов, в котором приняли участие 22 здоровых добровольца. Как и ожидалось, было обнаружено увеличение концентрации суммарных триглицеридов и увеличение уровней триглицеридов в отдельных фракциях липопротеидов, но все показатели находились в пределах нормального диапазона. В результате эстрогенного действия уровни Apo Al повышались, что сопровождалось увеличением концентрации холестерина, связанного с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП). Существует обратная корреляция между относительным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и концентрациями холестерина, связанного с ЛПВП и Apo Al в плазме крови. Уровень холестерина, связанного с липопротеидами низкой плотности (ЛПНП), уменьшался, что может быть связано с увеличенным клиренсом ЛПНП, а также с отношением холестерина в ЛПНП/ЛПВП. Отношение холестерина в ЛПНП/ЛПВП является независимым прогностическим признаком риска коронарной болезни. Высокие значения этого отношения являются чувствительным показателем увеличения сосудистого риска развития атеросклероза. В ходе исследования не было обнаружено значимых изменений общего холестерина, Apo B и липопротеида (a).Описанные выше изменения состава липидов были подтверждены общим анализом безопасности, в котором приняли участие 1855 женщин. В целом препарат “Белара”оказывает благоприятное действие на различные фракции липопротеидов и не повышает риск атерогенных заболеваний. Изменение состава липопротеидов при его приеме указывает даже на возможность снижения риска развития атерогенных заболеваний, таких как инсульт и инфаркт миокарда. Рис. 1. Семейство прогестагенов. Таблица 1. Характеристика прогестагенов Прогестагены Действие трансформация эндометрия эстрогенное антиэстрогенное андрогенное анти-андрогенное глюко-кортикоидное антиминера-локортикоидное Прогестерон + - + - (+) (+) + ХMA + - + - + + - CPA + - + - + + - Диеногест + - + - + - - Дезогестрел + - + + - - - Норгестимат + - + + - Гестоден + - + + - + Левоноргестрел + - + + - - - Норетистерон + (+) + + - - - Kuhl, Jung-Hoffman, 1999. Таблица 2. Число и процент беременностей за 12/24 цикла при приеме препарата “Белара” (1655 женщин - 22 337 циклов) Индекс Перла Число беременностей Индекс Перла Суммарный процентбеременностей Фактический 12 0,65 12 циклов - 0,00525 24 цикла - 0,01385 Теоретический 5 0,27 12 циклов - 0,00232 24 цикла - 0,0046 Zahradnik и соавт., 1998. Рис.2. Средний уровень тестостерона в течение 6 циклов применения препарата “Белара” Рис. 3. Средние показатели содержания белка, связывающего половые стероиды, в течение 6 циклов приема препарата “Белара”. Рис. 4. Средние показатели содержания свободного тестостерона в течение 6 циклов приема препарата “Белара”. Рис. 5. Средние показатели содержания DHEAS в течение 6 циклов приема препарата “Белара”. Имеются данные, что комбинированные оральные контрацептивы могут вызывать изменения в свертывающей системе крови. Известно, что эстрогены увеличивают некоторые факторы коагуляции и агрегации тромбоцитов, одновременно снижая ингибитор коагуляции - антитромбин III. Эстроген также активизирует и фибринолитическую систему. Этот эффект дозозависим и наблюдается в основном при использовании высокодозных препаратов. Прогестагены практически не оказывают влияния ни на факторы коагуляции, ни на активность фибринолитической системы. Для оценки действия препарата “Белара” было проведено исследование с участием 22 здоровых испытуемых, чтобы получить достоверные результаты по свертываемости крови. Испытуемые принимали препарат в течение 6 циклов. Полученные данные можно рассматривать как проявление хорошо сбалансированной регуляции системы гемостаза. Небольшое увеличение свертывающей активности уравновешивается увеличением противосвертывающей активности и активацией фибринолитической системы. Наблюдаемые эффекты были ожидаемыми и хорошо согласуются с другими опубликованными данными относительно действия таких препаратов на свертывание крови, противосвертывающую активность и фибринолитическую активность. Поскольку все наблюдаемые изменения были небольшими и все средние значения оставались в пределах нормального диапазона (за исключением белка S), можно заключить, что препарат “Белара” не оказывает клинически значимого действия на общий гемостатический баланс. Эти результаты не свидетельствуют об увеличении риска тромбоэмболии по сравнению с другими оральными контрацептивами второго поколения. Увеличение массы тела является одной из частых жалоб женщин, принимающих оральные контрацептивы. Женщины считают, что современный оральный контрацептив не должен увеличивать или может лишь незначительно увеличивать массу тела. В течение приема препарата “Белара” была отмечена лишь очень незначительная тенденция к ее увеличению. В среднем масса тела увеличивалась от 62,5 кг до 63,2 кг к 13-му циклу. Только 1,6% женщин, участвовавших в данной программе клинических исследований, указали, что увеличение массы тела было причиной досрочного прекращения приема. Можно заключить, что даже долгосрочный прием препарат оказывал лишь незначительное влияние этот показатель. Кроме того, не было получено данных о каком-либо негативном влиянии долгосрочного приема препарата “Белара” на либидо, настроение или аппетит. Тромбоэмболические реакции являются критическими для безопасности любого орального контрацептива. Уже давно известно, что у женщин, принимающих оральные контрацептивы, имеется небольшое, но значимое увеличение относительного риска тромбоэмболических реакций. Риск тромбоэмболии зависит от провоцирующих факторов, таких как операция, иммобилизация и роды. Эти ситуации риска связаны с увеличением свертывающей активности крови. Инициация тромбозов и появление тромбоэмболических реакций при гормональной контрацепции хорошо известны. Возможно, что по крайней мере у некоторых женщин, у которых наблюдаются тромбоэмболические реакции во время приема оральных контрацептивов, имеется недостаточность регуляторных механизмов свертывания крови. Относительный риск тромбоза глубоких вен у женщин: • не принимающих оральные контрацептивы - 1:10000 женщин в год; • принимающих низкодозовые контрацептивы - 3-4:10000 женщин в год; • беременных - 6:10000 женщин/год. Риск тромбоэмболии при применении оральных контрацептивов связан в основном с наличием в них эстрогенного компонента. В ходе клинических исследований препарата “Белара” отмечено всего 5 тромбоэмболических реакций и только в одном случае отсутствовали дополнительные факторы риска. В двух случаях предрасполагающими факторами были варикозная болезнь в семейном анамнезе, ожирение и сидячий образ жизни. Еще две реакции последовали после иммобилизации ноги в результате травмы. Таким образом, низкодозированный комбинированный контрацептив “Белара” с новым уникальным компонентом - ХМА является высокоэффективным и приемлемым методом контрацепции у женщин репродуктивного возраста. Прогестагенный компонент препарата ХМА обладает антиандрогенными свойствами, что способствует благоприятному действию на кожу и волосы. Кроме того, препарат стабилизирует менструальный цикл, хорошо переносится и не вызывает отрицательных влияний на обмен веществ и массу тела. В Германии к настоящему времени около 725 000 женщин принимали оральные контрацептивы, содержащие ХMA, из них 388 000 - препарат “Белара”. Препарат уже зарегистрирован в восьми странах Европы, в том числе и в России, и процедуры его регистрации начаты во многих странах мира.