Endometrioidnaya bolezn'. Sovremennye printsipy lecheniya

Full Text

Терапия больных эндометриоидной болезнью (ЭБ) по-прежнему вызывает большие трудности, поскольку лечение заключается не только в подавлении клинически активного эндометриоза гормональными препаратами или удалении его очагов хирургическим путем, но и в избавлении пациенток от осложнений и последствий заболевания в виде болевого синдрома, бесплодия, рубцово-спаечного процесса в области малого таза и психоневрологических нарушений. В терапии эндометриоза в последние десятилетия достигнуты определенные успехи, особенно в связи с применением многочисленных гормональных препаратов, в частности для профилактики рецидивов и при невозможности во время операции выполнить радикальное удаление очагов при распространенном эндометриозе. Основным методом лечения до 60-х годов был хирургический. В 1959 г. W.Kistner опубликовал в журнале "Fertility and Sterility" результаты лечения эндометриоза гормонами яичников. С тех пор в печати было много сообщений об использовании андрогенов, прогестерона или комбинаций эстрогенов и прогестагенов, позволявших добиться успеха в лечении более чем в 50% случаев. С введением в практику эстроген-гестагенных препаратов и "чистых" прогестинов консервативное лечение становится более эффективным. Новые возможности и перспективы связываются с использованием агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ) и антиэстрогенов. В то же время вопросы лечения больных ЭБ в зависимости от возраста, индивидуальных особенностей, локализации очагов, клиники заболевания, оценки больными качества жизни окончательно не разработаны и еще далеки от разрешения. Несмотря на противоречивые мнения об этиологии заболевания, в настоящее время большинство гинекологов считают единственно радикальным методом терапии эндометриоидных поражений хирургический (Б.И.Железнов, А.Н.Стрижаков, 1985; Л.В.Адамян, В.И.Кулаков, 1998; В.И.Краснопольский и соавт., 2000; В.П.Баскаков и соавт., 2002). Выбор лечебной тактики (хирургического или консервативного лечения) основан на необходимости индивидуального подхода в зависимости от общего состояния, степени тяжести заболевания и распространенности эндометриоидного процесса, возраста больных, отношения пациентки к репродуктивной функции, наличия экстрагенитальной патологии и перенесенных заболеваний, особенностей личности и психосоматического статуса. В настоящее время общепризнанными являются три основных метода лечения: 1) хирургический; 2) консервативный, включающий гормональную и вспомогательную (синдромную) терапию; 3) комбинированный (хирургическое и консервативное лечение). Последний предусматривает хирургическое вмешательство с предшествующим и/или последующим медикаментозным воздействием на ведущие патогенетические факторы, а также на звенья сложного патологического процесса, развивающегося в организме при ЭБ, включая неврологические нарушения, неблагоприятное влияние эндометриоза на функцию практически всех органов и систем. Существующие методы лечения заболевания должны рационально сочетаться, а не противопоставляться. Хирургическое лечение Несмотря на внедрение в практику в последние годы современных методов диагностики и лечения, ЭБ продолжает оставаться причиной большого числа диагностических ошибок, что приводит к распространенному процессу с поражением смежных органов. Низкая эффективность медикаментозного лечения, особенно при тяжелых и распространенных формах заболевания, требует раннего хирургического вмешательства. Сущность хирургического метода заключается в ликвидации очагов эндометриоза в пределах неизмененных тканей (визуально и пальпаторно). У молодых женщин допустимо нерадикальное удаление эндометриоза с целью сохранения детородной функции, но после операции необходима противорецидивирующая гормональная терапия до наступления беременности и обязательное проведение противорецидивного лечения после абортов или родов. После нерадикальных операций при сохранении яичников или их части также показана гормонотерапия и применение других компонентов комбинированного лечения в послеоперационном периоде с целью профилактики рецидива эндометриоза. Хирургическое лечение может быть завершающим при выполнении операции в радикальном объеме (экстирпация матки с придатками и удаление экстрагенитального эндометриоза в пределах неизмененных тканей). В настоящее время хирургический метод составляет основную часть комбинированной терапии больных эндометриозом. Наряду с традиционными оперативными вмешательствами с лапаротомическим доступом в последние годы в практику широко внедряются эндоскопические модификации органопластических и радикальных операций. Эндоскопическая техника деструкции очагов эндометриоза обеспечивает значительное улучшение результатов хирургического лечения. Выбор метода и объем хирургического вмешательства определяются индивидуально в соответствии с локализацией и распространенностью эндометриоидного процесса, вовлечением прямой кишки, мочевого пузыря, а также со стремлением сохранить или восстановить репродуктивную функцию. С 70-х годов ХХ века для этого стали применять микрохирургическую технику, с 80-х появилась возможность лапароскопического лечения эндометриом, спаек и имплантатов с помощью механического и электрического воздействия, а затем и лазерной энергии. В связи с этим хирург перед оперативным вмешательством в каждом конкретном случае выбирает хирургический доступ (лапаротомия или лапароскопия), обеспечивающий необходимые условия для выполнения операции и достижения ее целей. Разделяя точку зрения многих гинекологов-хирургов, что наиболее адекватным доступом для оперативного лечения ЭБ считается лапароскопический, преимуществом которого является возможность осмотра под большим увеличением органов малого таза, выявления малых форм заболевания, полного удаления очагов генитального эндометриоза с минимальной травматизацией, необходимо помнить, что лапароскопия является только доступом, а не методом лечения. Оперировать больных рекомендуется после менструации. Во время операции очаг тазового эндометриоза обязательно должен иссекаться в пределах неизмененных тканей, поскольку в противном случае можно пропустить "глубокий эндометриоз". Общепринято лапароскопическое удаление очагов эндометриоза на брюшине малого таза и яичниках, эндометриом, ретроцервикального эндометриоза у молодых пациенток, особенно при бесплодии и болевом синдроме, с одновременной ликвидацией спаечного процесса и восстановлением нормальных анатомических взаимоотношений в полости малого таза. Операционная лапароскопия служит методом выбора в хирургическом лечении больных с эндометриоидным поражением яичников и имеет ряд преимуществ перед традиционным чревосечением (Г.М.Савельева и соавт., 1996). После лапароскопических операций качество жизни больных восстанавливается в 2 раза быстрее и полноценнее, генеративная функция нормализуется в 1,4 раза чаще, а частота рецидивов эндометриоза составляет 14% против 18% после традиционных вмешательств (В.И.Кулаков и соавт., 2000). Лапароскопическое лечение, несмотря на непрекращающиеся споры, считается "золотым стандартом", поскольку оно менее травматично, реже сопровождается образованием послеоперационных спаек, дает лучшие результаты в сравнении с другими методами терапии бесплодия. При распространенном эндометриозе и вовлечении смежных органов в патологический процесс операции могут выполняться на мочевом пузыре, петлях кишечника, сальнике и других органах брюшной полости, что требует более профессиональной подготовки и квалификации оперирующего гинеколога. В противном случае операции должны выполняться с участием хирурга и/или уролога. У молодых женщин допустимо нерадикальное удаление эндометриоза с целью сохранения детородной функции, но после операции необходима противорецидивная терапия до наступления беременности и ее проведение после абортов и родов. После нерадикальных операций при сохранении яичников или их части требуется комплексное лечение в послеоперационном периоде с целью профилактики рецидива эндометриоза. Основным содержанием противорецидивной терапии больных эндометриозом является восстановление нарушенного гормонального, иммунного и биохимического статуса. Эффективность хирургического лечения ЭБ, несомненно, зависит от радикальности операции. Однако расширение объема операции уменьшает шансы на сохранение специфических функций женского организма. Отмеченное положение является причиной отсрочки операции, что приводит к прогрессированию заболевания, особенно у молодых пациенток, вовлечению в процесс смежных органов, появлению неврологических нарушений, и когда принимается решение об операции, то нередко объем ее становится таким, что речь может идти лишь об избавлении женщин от мучительных страданий и восстановлении работоспособности. Время для производства органосохраняющих операции оказывается упущенным. Справедливо считается, что наибольшие затруднения возникают при лечении сочетанных (распространенных) форм эндометриоза, когда происходит обтурация таких жизненно важных органов, как мочеточники, дистальные отделы толстой кишки, клетчаточные пространства малого таза. Консервативная терапия в данном случае неэффективна, а операции при распространенном эндометриозе, особенно с вовлечением в процесс прямой кишки и мочевых путей, часто сопряжены с большими техническими трудностями и не всегда позволяют полностью ликвидировать все очаги. Безусловно, в таких случаях показана комбинированная терапия с использованием современных гормональных препаратов, иммуномодуляторов, адаптогенов, антигипоксантов и других средств. Приведенные наблюдения свидетельствуют о сложностях, возникающих при лечении больных ЭБ, когда консервативная терапия противопоказана и имеется кардиологическая патология, требующая хирургического лечения. В подобных ситуациях лечебная тактика должна приниматься совместно всеми заинтересованными специалистами. Если пациенткам показано хирургическое лечение по поводу ЭБ и сердечной патологии, после чего требуется длительное применение антикоагулянтов, то следует начинать с оперативного вмешательства на гениталиях, а после него выполняется операция на сердце. Интервал между операциями (одномоментно или через какое-то время) определяется анестезиологом и реаниматологом кардиохирургического отделения. Консервативные методы лечения Основным направлением консервативной терапии больных ЭБ является восстановление нарушенного гормонального и иммунного статуса. Для лечения используют гормональные препараты, иммуномодуляторы, противовоспалительную терапию (без теплового компонента), нейротропные средства и др. Патогенетической основой назначения гормональной терапии является уменьшение секреции эстрадиола яичниками вследствие временного угнетения их циклической функции, прекращения гормональной стимуляции, приводящей к регрессу эндометриоидных очагов. Однако чувствительность рецепторов стероидных гормонов в эктопических очагах снижена или изменена, что может проявляться резистентностью эндометриоза к действию гормональных перпаратов. Консервативная терапия эндометриоза требует дифференцированного подхода к каждой пациентке в зависимости от ее возраста и субъективных жалоб. Гормональная терапия За прошедшие 50 лет медикаментозное лечение больных ЭБ претерпело значительные изменения и к настоящему времени объективно стало эффективнее, но и сложнее. Поскольку эндокринная зависимость эндометриоидных гетеротопий не вызывает сомнений, гормональная терапия занимает ведущее место в консервативном лечении больных ЭБ. Путем воздействия на гипоталамо-гипофизарно-яичниковые связи и непосредственно на очаги эндометриоза преследуется цель – добиться регресса последних. Известно, что циклические изменения в эндометрии происходят под действием гормонов яичников, при отсутствии которых наблюдается атрофия слизистой оболочки матки. Это справедливо и для эктопического эндометрия, хотя в нем циклические изменения менее выражены. Для лечения эндометриоза использовались и используются по сегодняшний день различные гормональные препараты, содержащие эстрогены и прогестагены в отдельности и в комбинации; андрогены, антигонадотропины, агонисты ГнРГ, антиэстрогены. Значительный прогресс в фармакологии расширил возможности гинекологов в области гормональной терапии. Стало очевидным, что оптимальное использование гормональных препаратов требует знания гинекологической эндокринологии и, в частности, полного понимания изменений эндометрия на воздействие половых стероидов, а также глубоких знаний фармакологических свойств используемых препаратов. Центральная догма, которая определяет стратегию современной гормональной терапии ЭБ, – данные о том, что гормоны яичников являются главными регуляторами роста и функционирования эндометрия. Большинство эндометриальных имплантатов содержит эстрогеновые, прогестероновые и андрогенные рецепторы. Эстрогены стимулируют рост этих имплантатов, а андрогены способствуют их атрофии. Роль прогестерона в регуляции трансформации эндометрия остается спорной, хотя прогестерон способен поддерживать рост эндометрия. Установлено, что синтетический 19-норпрогестерон, который является производным тестостерона и имеет андрогенные свойства, уменьшает рост эндометриальной ткани. Такая полярность реакции эндометрия в ответ на андрогены и эстрогены является главным основанием при выборе всех гормональных способов терапии эндометриоза. И все же это очень упрощенное представление о весьма сложных механизмах гормональной регуляции функций эндометрия. По крайней мере три фактора усложняют их понимание. Во-первых, небольшой процент эндометриальных имплантатов (приблизительно 5%) не содержит значимых концентраций прогестероновых или эстрогеновых рецепторов. В таких ситуациях мы наблюдаем толерантность к гормональной терапии. Во-вторых, микрогетерогенность в пределах эндометриальных повреждений способствует большей восприимчивости к гормональному воздействию в стероидных рецептор-положительных клеточных популяциях, чем в рецептор-отрицательных. В-третьих, некоторые эндометриальные имплантаты, которые содержат прогестероновые рецепторы, не отвечают типичными функциональными или структурными изменениями на воздействие прогестерона. Это свидетельствует о том, что в некоторых эндометриальных имплантатах внутриядерные стероидные рецепторы не обладают необходимыми функциями. Противоположность ответа эндометрия на действие андрогенов и эстрогенов явилась основанием для разработки двух базовых стратегий гормонального лечения эндометриоза (табл. 1). Одна из них состоит в том, чтобы создать ациклическую гормональную среду с низким содержанием эстрогенов, поскольку низкий эстрогеновый уровень способствует атрофии эндометрия. Ациклические процессы минимизируют шанс миниатюрной “менструации” в эндометриальных имплантатах и предотвращают их распространение при ретроградном забросе во время менструации. Ациклическая среда с низким уровнем эстрогенов лучше всего достигается выполнением двусторонней оофорэктомии или при назначении агонистов ГнРГ. Другая базовая стратегия заключается в том, чтобы перевести гормональную среду в высокоандрогенную. Терапия даназолом является лучшим примером данного подхода. Высокое андрогенное влияние непосредственно приводит к атрофии эндометриальных имплантатов, а также к низким ациклическим уровням эстрогенов. При проведении гормональной терапии эндометриоза следует руководствоваться основным принципом: ни один препарат не ликвидирует морфологического субстрата эндометриоза, а лишь оказывает опосредованное влияние на него, чем и объясняется симптоматический клинический эффект (Л.В.Адамян, В.И.Кулаков, 1998). В гормональной терапии используются препараты различного спектра действия (табл. 2). Из всего многообразия гормональных препаратов в настоящее время наибольшую практическую ценность представляют прогестагены, антигестагены и агонисты ГнРГ. Наряду с даназолом и агонистами ГнРГ – наиболее эффективными средствами, используемыми во всем мире для лечения больных ЭБ, другие варианты лечения этого заболевания, ставшие за многие годы применения рутинными, также представлены в табл. 2. Первые клинические испытания аналогов (агонистов) ГнРГ для лечения больных эндометриозом были проведены в 1981 г. Эти соединения характеризуются высоким сродством к рецепторам ГнРГ, в терапевтических дозах вызывают уменьшение секреции гонадотропинов, что сопровождается значительным подавлением продукции эстрогенов и прогестерона в яичниках. В настоящее время агонисты ГнРГ рассматриваются в качестве перспективных лекарственных средств. Механизм их лечебного действия основан на подавлении функции гипофизарно-яичниковой системы и, соответственно, блокаде эндогенных стимулов роста эктопического эндометрия. Воздействие агонистов ГнРГ на систему гипофиз–яичники–эндометрий проявляется формированием "медикаментозной псевдоменопаузы", которая носит временный и обратимый характер и сопровождается аменореей. Многочисленные агонисты ГнРГ, включая трипторелин (декапептил, диферелин), нафарелин, леупролид, бузерелин (супрефакт-депо), гозерелин (золадекс), гистрелин и др., в настоящее время стали доступными для клинического применения либо их клинические испытания находятся на завершающей стадии. Эти препараты оказались эффективными при лечении не только эндометриоза, но и лейомиомы матки, поликистозного овариального синдрома, преждевременного полового созревания и предменструального синдрома, а также в качестве вспомогательных средств для индукции овуляции у женщин и при лечении рака предстательной железы у мужчин. Основное побочное действие агонистов ГнРГ обусловлено гипоэстрогенией. Помимо преходящего чувства жара и сухости во влагалище при приеме этих препаратов наблюдается потеря кальция с мочой, как это обычно наблюдается у женщин в постменопаузальном периоде, что может привести к изменениям костной ткани – остеопорозу. Исследования показали, что в зависимости от применяемого препарата при продолжительности лечения 6 мес потеря плотности костной ткани может составить от 2 до 7% с последующим восстановлением в течение полугода (J.Fogelman, 1992). Из-за выраженных гипоэстрогенных эффектов, особенно по отношению к костной ткани, появилась тенденция комбинировать применение агонистов ГнРГ с заместительной гормональной терапией. Одна из стратегических схем заключается в комбинации прогестинов с агонистами ГнРГ. Другая стратегия уменьшения гипоэстрогенных эффектов аналогов ГнРГ состоит в добавлении к прогестинам небольших доз эстрогенов. Несмотря на разногласия среди экспертов, применение агонистов ГнРГ представляется наиболее перспективным в лечении ЭБ. Это направление продолжает усиленно развиваться. Агонисты ГнРГ выпускаются в следующих формах: 1) эндоназальный аэрозоль (нафарелин, бузерелин); 2) ежедневные подкожные инъекции (трипторелин, бузерелин); 3) депо – одна инъекция в 1 или 3 мес (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин). Орально препараты не применяются, так как легко расщепляются и инактивируются в желудочно-кишечном тракте. В виде эндоназального аэрозоля используется нафарелин ацетат (в дозе 400–800 мг/день, каждая инсуфляция содержит 200 мг). Агонисты ГнРГ в 100–200 раз эффективнее естественного ЛГ-РГ. Рецидивы симптомов заболевания через 4–12 мес после окончания лечения агонистами ГнРГ возникают у 15–20% женщин. Частота наступления беременности колеблется от 24 до 52%. Из агонистов ГнРГ внимание клиницистов в последнее время привлекает декапептил (трипторелин), который может вводиться в виде подкожных инъекций или депо-формы. Основное фармакологическое действие антигонадотропное и цитостатическое, что способствует наступлению быстрого эффекта при лечении эндометриоза. Блокируя гонадотропную функцию гипофиза и подавляя либерацию ЛГ и ФСГ, декапептил приводит к уменьшению в крови половых стероидов до посткастрационного уровня и тем самым к снижению пролиферативной активности в очагах эндометриоза и их частичному регрессу. Препарат вводится в депо-форме по 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 4 нед в течение 3–6 мес. После окончания лечения менструальная функция восстанавливается через 2–3 мес. Декапептил, как и другие агонисты ЛГ-РГ, не способствуют увеличению массы тела. Препарат не вызывает сдвига в системе гемостаза в сторону гиперкоагуляции, поэтому его назначение не противопоказано при наличии варикозной болезни ног. Изучение других препаратов, таких как гозерелина ацетат (золадекс), бусерелина и др., показало, что они уменьшают размеры эндометриоидных очагов и выраженность спаечного процесса, снижают манифестацию клинических проявлений эндометриоза. Большинство побочных эффектов агонистов ГнРГ обусловлено развитием гипоэстрогенного состояния: приливы, потливость, головная боль, сухость во влагалище, изменение либидо, смена настроения, депрессия, изменение размеров молочных желез, остеопороз. За исключением изменения уровня в сыворотке крови щелочной фосфатазы (как ответ на снижение костной массы), декапептил и гозерелин не оказывают существенного влияния на биохимические параметры, такие как мочевина, электролиты, печеночные ферменты. Кроме того, золадекс не влияет на липиды сыворотки крови, чем положительно отличается от даназола. В результате исследований выяснилось, что эффективность терапии агонистами ГнРГ выше, чем даназолом, причем частота прекращения лечения из-за побочных реакций составляет для даназола 9,7–20%, а для агонистов ГнРГ – 1–8%. Следует отметить, что в отличие от даназола на фоне приема агонистов ГнРГ практически отсутствуют побочные эффекты андрогенного характера (В.П.Баскаков и соавт., 2002). Наш опыт применения всех зарегистрированных в России зарубежных и отечественных агонистов ГнРГ свидетельствует об их высокой эффективности в комплексном лечении эндометриоза. Отличаются они в некоторой степени друг от друга выраженностью побочных эффектов и стоимостью. Из синтетических стероидов успешным препаратом в лечении ЭБ является даназол – изоксазольное синтетическое стероидное производное 17a-этинилтестостерона. До появления агонистов ГнРГ даназол считался "золотым стандартом" в терапии эндометриоза. Механизм его действия отличается большой сложностью и включает ингибирование стероидогенеза (в половых железах и надпочечниках) и взаимодействие с рецепторами андрогенов, прогестерона и глюкокортикоидов, а также с глобулином, связывающим половые гормоны, и глобулином, связывающим кортикостероиды (кортизол). Взаимодействие стероидных препаратов с внутриклеточной рецепторной системой показало наличие трех возможных результатов: 1) стероиды могут давать эффекты аналогов (агонистов) естественных гормонов; 2) способны оказывать противоположные биологические эффекты, выступая в качестве антагонистов; 3) могут наблюдаться варианты смешанных агонистических и антагонистических эффектов. Андрогенные эффекты даназола – одно из главных его фармакологических свойств. Механизм действия даназола индуцирует гипоэстрогенное и гиперандрогенное состояния, которые ухудшают условия роста эндометриоидных имплантатов. Фармакологический эффект даназола проявляется в развитии искусственной псевдоменопаузы. Антигонадотропное действие препарата заключается в блокировании пиковых выбросов ФСГ и ЛГ при сохранении их базального уровня секреции. Даназол тормозит стероидогенез в яичниках, связывает андроген- и прогестеронозависимые рецепторы в эндометрии и подавляет пролиферативную и секреторную активность эндометриоидных (или эндометриоподобных) желез. Взаимодействие даназола с глюкокортикоидными рецепторами подчеркивает принадлежность данного лекарственного средства к глюкокортикоидным агонистам. Возможно, что даназол при определенных условиях стимулирует секреторные изменения в эндометрии, которые свидетельствуют о том, что даназол – агонист прогестерона. В других случаях даназол, напротив, способен блокировать действие прогестерона, выступая в таких ситуациях как антипрогестерон. Эти противоречивые данные о разнообразных эффектах биологической активности даназола позволяют классифицировать данный препарат как смешанный агонист-антагонист относительно рецепторной системы к прогестерону. За счет андрогенных свойств даназола происходит подавление эндометриоидных клеток в очагах поражения и клеток эндометрия. Отсутствие эстрогенового влияния потенцирует это действие. Даназол в значительной степени снижает тяжесть клинических симптомов ЭБ, включая дисменорею, боли в области малого таза и диспареунию. Его лечебное действие связано с выключением функции яичников путем подавления овуляторного пика ЛГ и ФСГ без заметного снижения уровня базальной секреции гонадотропных гормонов. При дозировке 200 мг/день и более значительно уменьшается интенсивность болевого синдрома, а начиная с 400 мг/день может наблюдаться стойкая аменорея. Даназол применяют по 200 мг 2–3 раза в сутки непрерывно в течение 6–12 мес. При тяжелом эндометриозе возможно назначение препарата по 200 мг 4 раза в день. В зависимости от переносимости препарата после 6 мес его приема можно сделать перерыв на 1–2 мес. На фоне приема даназола в указанных дозах у большинства больных наступает аменорея и снижение уровня эстрадиола в сыворотке крови, что является объективными критериями для мониторинга лечения. Улучшение общего состояния уже с первого месяца приема препарата наблюдают у 43–73% больных. Частота наступления беременности после окончания лечения колеблется от 30 до 83%. Рецидив признаков заболевания наблюдается у 10–60% пациенток. Наиболее частые побочные действия даназола – это увеличение массы тела (от 2 до 10 кг), отеки, уменьшение размеров молочных желез, появление прыщей, жирности кожи, гирсутизм, головные боли, грубость голоса, приливы, снижение либидо и увеличение мышц. Все побочные эффекты, за исключением изменения голоса, обратимы и исчезают примерно в течение 6 мес после отмены препарата. При использовании эстроген-гестагенных препаратов клиническое улучшение отмечается в 36–93% случаев, частота наступления беременности колеблется от 29 до 72%. Рецидив проявлений заболевания через год после окончания лечения встречается у 12–34% больных. Прогестины (прогестагены) – синтетические аналоги прогестерона – обычно назначают женщинам, которым препараты эстрогенов противопоказаны. Применение гестагенных препаратов способствует децидуализации стромы, фиброзу и атрофии ткани эндометриоидных гетеротопий. Длительное применение прогестагенов приводит к гипоэстрогении и формированию гипергестагенного состояния, что в свою очередь вызывает сначала децидуализацию ткани эндометрия, а затем ее атрофию. Предложены различные режимы терапии прогестагенными средствами, отличающиеся дозировками и продолжительностью лечения. Терапия низкими дозами прогестагенов часто не обеспечивает необходимой нормализации циклов и может сопровождаться внезапными сильными кровотечениями. При назначении высоких доз прогестагенных препаратов по окончании эндокринной терапии отмечалась задержка нормализации циклов с признаками аменореи и ановуляции, что составляет основной недостаток подобного лечения, если его главной целью является индукция беременности. Наблюдения показывают, что терапия прогестагенами наиболее целесообразна при необходимости облегчения болей. Лечение прогестинами проводят обычно в непрерывном режиме в течение 6–18 мес в суточной дозе 10–30 мг. Улучшение клинического состояния наблюдается у 90–96% больных, частота наступления беременности при применении гестагенов колеблется от 5 до 90%, а частота рецидивов отмечается у 9–40% больных. Подавление гонадотропной функции гипофиза под влиянием высоких концентраций гестагенов приводит к снижению уровня эстрогенов и последующему снижению концентрации рецепторов к прогестерону. В результате этого снижается эффект воздействия гестагенов, что в свою очередь приводит к появлению ациклических кровянистых выделений – почти постоянному побочному эффекту при применении этого вида терапии. В ходе лечения может наблюдаться резистентность к гормонотерапии, что свидетельствует о вторичной резистентности к гормональным препаратам. Кроме вторичной резистентности к гормональной терапии существует и первичная резистентность, которая наблюдается при избыточном прогестероновом влиянии и усилении роли дисфункции иммунной и антиоксидантной систем. При первичной резистентности целесообразно назначитьгестринон (неместран), обладающий одновременно андрогенным, прогестагенным, антипрогестероновым и антиэстрогенным эффектами. Механизмы лечебного действия гестринона остаются неясными, однако установлено, что действуя в основном через центральные структуры, препарат снижает уровень эстрадиола, блокирует появление овуляторного пика ЛГ и снижает средний уровень ЛГ в течение цикла, увеличивает содержание свободного тестостерона в плазме крови. Воздействие гестринона выражается в возникновении атрофических процессов в гетеротопиях и эндометрии. На периферическом уровне гестринон подавляет рост фолликулов, что, естественно, приводит к угнетению синтеза эстрогенов. Препарат полностью блокирует стимуляцию эндометрия и эндометриоподобных структур, вызывая в них атрофические процессы и как следствие псевдоменопаузу. Его побочные эффекты: андрогенного характера – акне, себорея, прибавка массы тела, гирсутизм, изменение тембра голоса; гипоэстрогенные воздействия – изменение объема молочных желез, приливы, пигментация кожи; общего характера – головная боль, тошнота, судороги нижних конечностей. Аменорея на фоне приема гестринона в дозе 5 мг в неделю развивается у 69% больных. Частота наступления беременности после его применения составляет 30–57%. В настоящее время не подвергается сомнению тот факт, что медикаментозное лечение указанными препаратами приводит к уменьшению или субъективному исчезновению проявлений заболевания у большинства пациенток с ЭБ. К сожалению, постепенный возврат симптомов, характерный для заболевания, наблюдается практически сразу после окончания лечения, что требует проведения многократных курсов терапии. Больным ЭБ в возрасте 40 лет и старше при недостаточном эффекте от терапии или при наличии противопоказаний к приему указанных препаратов можно рекомендовать парентеральное введение андрогенов в сочетании с гестагенами. Доза андрогенов зависит от массы тела, выраженности вирилизующего действия и профессии больной. Назначению больным ЭБ гормонмодулирующей терапии требует строго учета всех возможных побочных эффектов, к которым она может привести: диспепсические (тошнота, анорексия) и нейровегетативные явления (депрессия), склонность к полноте, задержка жидкости, отеки, обострение варикозной болезни, холецистита, нарушение менструальной функции (прорывные кровотечения) и др. Побочные действия, связанные с гормонотерапией, должны быть устранены назначением соответсвующей вспомогательной (синдромной) терапией. При наличии фиброзно-кистозной мастопатии у больных ЭБ не рекомендуется применять гормональные препараты, содержащие эстрогенный компонент, что вызывается онкологической настороженностью. Таблица 1. Стратегия гормонального лечения эндометриоза Гормональная стратегия Примеры Концентрация эстрадиола, pg/ml Нежелательные эффекты Низкий эстроген, низкий андроген Агонисты ГнРГ 20 Вазомоторные признаки, потеря костной ткани Билатеральная оофорэктомия 20 Необратимое бесплодие, вазомоторные признаки, потеря костной массы, изменения липидов Низкий эстроген, высокий андроген Даназол 40 Увеличение массы тела, акне, жирная кожа, гирсутизм, изменения голоса Таблица 2. Основные гормональные препараты, применяемые в терапии ЭБ Препараты Генерическое наименование МНН Коммерческое наименование Суточная доза Продолжитель- ность лечения Эффектив- ность, % Побочное действие Эстроген- гестагены: Монофазные комбинированные препараты** ЭЭ/НГ ЭЭ/ДГ Силест * Марвелон* Мерцилон* Фемоден* Минизистон* Диане-35 Экслютон* 0,035/0,25 мг# 0,03/0,15 мг 0,02/0,15 мг 0,03/0,075 мг 0,03/0,125 мг 0,035/0,25 мг 0,035/0,2 мг 0/0,5 мг## 3–6 мес 46–75 Диспепсия, нагрубание молочных желез, пигментация лица, тошнота, головокружение, увеличение массы тела, нарушения функции печени Прогестагены Дидрогестерон Линестренол Норэтистерон Медроксипрогестерона ацетат Дюфастон Оргаметрил Примолют-нор Норколут Провера Депо-провера 150* 17-ОПК 10 мг 3 pаза в день 5 мг 5 мг 10 мг 3 раза в день 50 мг/нед 100 мг/2 нед 12,5% по схеме 6–9 мес >6 мес Непрерывно 90 дней >6 мес 84–94 66–88 Побочных эффектов не выявлено. Кровотечения прорыва, изменение либидо, увеличение массы тела, мигрень Антигестагены Гестринон Неместран 2,5 мг 2 раза в неделю 6 мес 84–92 Антигонадо- тропины Даназол Данон Дановал Даноген 200–400 мг 6 мес в непрерывном режиме 68–86 Тошнота, приливы, гирсутизм, снижение тембра голоса, увеличение массы тела, отеки, головные боли, чувство жара, снижение либидо, мышечные боли, себорея, уменьшение молочных желез, гепатоцеллюлярная недостаточность, остеопороз Агонисты ГнРГ Гозерелин Бузерелин Трипторелин Трипторелин Нафарелин Золадекс Супрефакт-депо Декапептил Декапептил-депо 3,6 мл 1 раз в 26 дней 478,1 мкг ежедневно 7 дней, с 8-го дня по 95,6 мкг ежедневно 3,75 мг 1 раз в 28 дней внутримышечно 6 мес 6 мес 88–94 Эффект менопаузы, гипоэстрогения,остеопороз Возможны приливы с профузным потоотделением, сухость влагалища, боли во время полового акта, снижение либидо, увеличение массы тела, появление мажущих выделений из влагалища, уменьшение плотности костной ткани Антиэстрогены Тамоксифен Зитазониум Нолвадекс 20–40 мг <9–12 мес Тошнота, рвота, депрессия, головная боль, головокружение, ретинопатия, тромбоцитопения, анемия, приливы, периферические отеки, гиперкальциемия Анаболические стероиды Нандролон Метандриол Ретаболил Неробол Нероболил 10 мг 5 мг 2 раза в день 25–100 г в 3 нед 25–50 мг в неделю 4 раза в неделю Меньшее вирилизирующее действие по сравнению с андрогенами, усиление либидо Андрогены Метилтестостерон Сустанон-250 Омнандрен 5–100 мг 1 мл в 3 нед 1 мл в 4 нед 6–12 мес 80 Вирильный синдром, головокружение, тошнота, повышение полового возбуждения, отеки, маскулинизация Примечание. * – нет прямых показаний; ** – применяются как в непрерывном, так и в циклическом режимах; # – в числителе количество эстрогенового компонента, в знаменателе – гестагенового; ## – ЭЭ – этинилэстрадиол, НГ – норгестримат, ДГ – дезогестрел, ГД – гестоден. Вспомогательная терапия Очевидно, что в ряду консервативных методов лечения гормональная терапия ЭБ занимает главное, но не единственное место. В этом отношении, добиваясь в конечном итоге противорецидивного эффекта лечения, мы считаем целесообразным проведение так называемой вспомогательной терапии, т.е. такой, которая, с одной стороны, потенцирует результативность гормонотерапии, а с другой – снижает ее неблагоприятные эффекты. К ней относятся методы как медикаментозного (иммуномодуляторы, антипростагландины, седативные, антигистаминные, симптоматические препараты и др.), так и разнообразные способы гомеопатического, физиотерапевтического, бальнеологического лечения. Иммунотерапия Важным компонентом консервативной терапии является нормализация нарушенного иммунного статуса. С этой целью применяются такие препараты, как левамизол (декарис), спленин, тималин, тимоген, пентаглобин, циклоферон. Выраженным иммуномодулирующим действием обладает аппаратная стимуляция вилочковой железы и внутрисосудистое лазерное облучение крови. С учетом аутоиммунных процессов в патогенезе эндометриоза оправдано проведение системной энзимотерапии, так как энзимы являются посредниками сложного взаимодействия эндокринных органов, иммунной и антиоксидантной систем организма. Оральная энзимотерапия назначается в сочетании с гормональными препаратами и другими компонентами комплексного лечения для облегчения регресса рубцово-спаечных изменений, а также в качестве патогенетического средства с целью предотвращения активизации макрофагов и генерации ими некоторых цитокинов при распространении эндометриоидных имплантатов. Влияние энзимотерапии на рубцово-спаечную ткань усиливается действием антиоксидантов, вызывающих размягчение зрелого коллагена, составляющего основу рубцовой соединительной ткани. Кроме того энзимы усиливают эффект антибактериальной терапии. Вобэнзим и флогэнзим оказывают нормализующее действие на реологические свойства крови, что весьма важно в связи с активизацией системы гемостаза под влиянием гормональных препаратов, применяемых для лечения больных ЭБ. Одной из важных составляющих комплексной терапии ЭБ является применение ингибиторов эндогенных простагландинов, к которым относятся нестероидные противовоспалительные препараты (бруфен, флугалин, индометацин и др.). Их назначают прежде всего с целью купирования болевого синдрома и противовоспалительной терапии. Препараты принимают внутрь или используют в виде ректальных свечей в стандартных дозировках с учетом индивидуальной переносимости и противопоказаний (за 3–4 дня до начала менструации, на всем ее протяжении и в течение 3 дней после окончания). Уменьшение болевого синдрома помимо применения нестероидных противоболевых средств достигается назначением спазмолитиков и анальгетиков (баралгин или сочетание галидора, но-шпы, анальгина). Неврологические проявления и последствия эндометриоза устраняются рефлексотерапией в сочетании с транквилизаторами и седативными препаратами. С учетом лабильности нервной системы и развития неврозоподобных состояний у больных ЭБ целесообразно применение психофармакологических средств. В последние годы для устранения проявлений депрессии используется леривон. Препарат оказывает седативное действие и устраняет чувство тревоги, не вызывая антихолинергических побочных эффектов. Эффективным в разбираемом аспекте является препарат "Грандаксин". Он снимает чувство беспокойства, вегетативные нарушения, устраняет депрессию, лишен миорелаксирующего действия. Элементом комплексного лечения больных ЭБ является терапия, направленная на лизис спаек (исключение составляет эктоцервикальный эндометриоз при отсутствии очагов другой локализации). С этой целью применяют физиотерапевтические методы воздействия: вводится тиосульфат натрия путем электрофореза или фонофореза или в виде теплых микроклизм (1% раствор по 50 мл через день, 20 раз). Применение тиосульфата натрия основано на его противовоспалительном и десенсибилизирующем действии, а также способности к размягчению коллагена. Возможно использование электрофореза или фонофореза с сернокислым цинком и некоторыми другими препаратами. Лизирующим свойством по отношению к тканям спаек и рубцов также обладает и йодистый калий, который применяют в виде микроклизм 1% раствора по 50 мл или электрофореза (20 сеансов по 20 мин). Ранее было показано положительное действие ферментных препаратов (лидаза, террилитин, трипсин, химотрипсин и др.) и биогенных стимуляторов (пелоидин, плазмол, экстракт алоэ, ФиБС, стекловидное тело, солкосерил и др.). В комплексной терапии используются радоновые воды в виде общих ванн, влагалищных орошений и кишечных клизм (концентрация радона до 180 нКл, температура воды 36°С, продолжительность процедур 15 мин, курс лечения 12–14 процедур). Применение тепловых процедур, в том числе озокерита и грязей, больным ЭБ противопоказано. Лучевая терапия в настоящее время применяется редко. Показания к ней при ЭБ ограничены. Ее назначают неоперабельным пациенткам с выраженными проявлениями эндометриоза, а также при сохранении симптомов эндометриоза после произведенной радикальной операции, в частности после операции по поводу синдрома резецированного яичника (Х.Хирш и соавт., 1999). Лучевая терапия применяется в виде близкофокусного облучения очага эндометриоза (при позадишеечном эндометриозе влагалища, поражении ректовагинальной перегородки с целью локального воздействия на узлы эндометриоза). Комбинированное лечение больных ЭБ На сегодняшний день не существует унифицированной тактики терапии больных ЭБ. Отсутствуют конкретные рекомендации относительно применения различных гормональных препаратов в зависимости от локализации эндометриоза, степени распространенности процесса и функциональной активности эндометриоидных очагов. Существовавшее десятилетиями представление о том, что больные эндометриозом подлежат преимущественно радикальному хирургическому лечению, сменилось тенденцией к комбинированной терапии этого контингента больных (органосберегающая операция, противорецидивная гормональная терапия). Многие исследователи сегодня считают, что при распространенном и тяжелом течении эндометриоза целесообразно комбинированное лечение (хирургическое удаление очага в сочетании с гормональной терапией) с целью профилактики рецидивов заболевания. Данная тактика подразумевает проведение оперативного лечения (по показаниям) на принципах минимизации хирургической травмы в комплексе с гормональной коррекцией и различными видами вспомогательной терапии. Это связано с тем, что в ходе оперативного вмешательства по поводу эндометриоза удаляются или уничтожаются (выпариваются) лишь видимые и доступные очаги, а микроскопические и атипически расположенные имплантаты могут остаться незамеченными и, следовательно, персистировать. Еще более возрастает возможность рецидива при выполнении органосохраняющих операций. Вышеуказанное является основанием для проведения комбинированной терапии больных ЭБ: хирургического лечения и гормональной терапии.

About the authors

E F Kira

I I Ermolinskiy

A I Mel'ko

Supplementary files