Sovremennyy podkhod k vyboru gormonal'nogo preparata dlya terapii klimaktericheskikh rasstroystv: opyt primeneniya klimodiena

Full Text

Введение В настоящее время наиболее эффективным методом терапии климактерических расстройств признана заместительная гормональная терапия (ЗГТ) [1]. При этом смысл и задачи гормональной терапии в пре- и постменопаузальном периоде имеют некоторые различия. В период "менопаузального перехода" (пре- и перименопаузы) идея терапии заключается в восполнении дефицита половых гормонов, хотя и не до уровня репродуктивного периода. Это позволяет несколько "сгладить" гормональную перестройку, уменьшить флюктуации уровней половых и тропных гормонов, а также стабилизировать симпатико-адреналовую систему. Благодаря этому ЗГТ не только эффективно купирует климактерический синдром, но и обеспечивает защиту сердечно-сосудистой системы. У женщин в постменопаузе цели ЗГТ несколько шире: не только устранение климактерических расстройств и проявлений урогенитальной атрофии, но также коррекция метаболических нарушений и замедление потери костной массы. В идеале препарат также должен иметь антипролиферативный эффект в органах-мишенях – эндометрии и молочной железе. Эти эффекты реально достижимы, поскольку половые гормоны обладают множественными биологическими эффектами в отношении различных органов и тканей. Именно в этом состоит существенное преимущество ЗГТ перед другими методами терапии климактерических расстройств. В настоящее время в распоряжении врача имеется большой арсенал гормональных препаратов для терапии климактерических расстройств в различные периоды климактерия. Основное различие между ними состоит в свойствах гестагенного компонента, что дает возможность индивидуального подбора препарата для конкретной женщины. Следует подчеркнуть, что разделение препаратов на "традиционные" и "современные" достаточно условно. Оно базируется на современных данных о преимуществах и недостатках отдельных типов эстрогенов и гестагенов для заместительной терапии и рекомендациях международных экспертных групп по выбору препаратов. Исследования последних лет показали, что именно гестаген определяет метаболические эффекты препарата, а также долговременную безопасность с точки зрения влияния на эндометрий и молочную железу. Известно, что гестагены с андрогенными свойствами (особенно в больших дозах) могут негативно влиять на липидный и углеводный обмен и, в ряде случаев, на функцию эндотелия, вследствие чего уменьшается благоприятное влияние эстрадиола. Поэтому в настоящее время преимущество отдается так называемым метаболически нейтральным гестагенам, которые не противодействуют эффектам эстрадиола. Это особенно важно для монофазных эстроген-гестагенных препаратов, применяемых в период постменопаузы, поскольку продолжительность приема и доза гестагена в таких случаях выше, чем при циклическом режиме. Одним из наиболее современных препаратов для терапии климактерических расстройств у женщин в постменопаузе является климодиен (28 драже по 2 мг эстрадиола валерата и 2 мг диеногеста). Климодиен содержит низкую дозу натурального эстрогена (2 мг эстрадиола валерата соответствуют 1,53 мг 17b-эстрадиола), необходимую и достаточную для женщин в постменопаузе. Гестагенным компонентом климодиена является диеногест – новый "гибридный" гестаген, объединяющий преимущества производных нортестостерона и прогестерона. Подобно 19-норстероидам, диеногест оказывает сильное трансформирующее влияние на эндометрий, имеет высокую биодоступность при пероральном применении, короткий период полувыведения из крови и не кумулирует в организме [2]. В отличие от гестагенов, содержащих этинильный радикал (рис. 1), диеногест не влияет на цитохромзависимые ферменты печени и не нарушает окислительный метаболизм [3, 4]. Для ЗГТ особенно важно отсутствие у диеногеста антиэстрогенной активности. В экспериментах было показано, что диеногест в отличие от норэтистерона не препятствует прямому вазодилатирующему действию эстрадиола [5]. Диеногест меньше влияет на агрегацию тромбоцитов и коагуляцию [6]. Важнейшим преимуществом диеногеста является отсутствие андрогенных свойств, благодаря чему он является "метаболически нейтральным". Более того, наличие у диеногеста антиандрогенного эффекта (около 40% активности ципротерона ацетата) усиливает благоприятное влияние эстрадиола на липидный профиль крови, препятствует формированию висцерального ожирения и метаболического синдрома у женщин в постменопаузе. Результаты доклинических исследований, включая эксперименты in vivo, свидетельствуют об антипролиферативном действии диеногеста в отношении эпителиальных клеток молочной железы и эндометрия [5, 7, 8]. В клинических исследованиях, по данным аспирационной биопсии молочной железы, показано, что климодиен вызывает минимальную пролиферацию эпителия по сравнению с комбинацией эстрадиол+норэтистерон, а также меньше влияет на маммографическую плотность [9, 10]. Эти данные свидетельствуют о высокой безопасности климодиена в отношении молочных желез. Материал и методы На базе Центра планирования семьи и репродукции ГУ "Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н.Городкова" МЗ и СР РФ проведено клиническое исследование эффективности и переносимости препарата "Климодиен" у женщин в постменопаузе. Под наблюдением находились 30 женщин с менопаузальным синдромом в возрасте от 45 до 58 лет (средний возраст 52,2±2,7 года). Средний возраст наступления менопаузы 47,6±0,8 года, продолжительность менопаузы на момент исследования была от 2 до 8 лет. Продолжительность исследования составила 6 мес. Пациентки принимали климодиен в течение 168 дней. До приема препарата, через 3 мес и в конце исследования женщины проводили субъективную оценку своего состояния при помощи дневника наблюдения, врачи оценивали эффективность и переносимость препарата, заполняя клиническую карту пациентки. У всех женщин перед началом приема климодиена и после 6 мес терапии оценивали анамнестические данные, проводили общий и гинекологический осмотр, ультразвуковое исследование молочных желез и гениталий трансабдоминальным и влагалищным доступом с определением М-эха, оценивали модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) и индекс массы тела (ИМТ), в периферической крови исследовали фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), эстрадиол, уровень глюкозы. Исследовали мазки с шейки матки на атипические клетки. Рис. 1. Химическая структура гестагенов. Рис. 2. Влияние терапии климодиеном на тяжесть климактерического синдрома. Рис. 3. Влияние терапии климодиеном на ИМТ. Табл. 1. Гормональные препараты для терапии климактерических расстройств Торговое название препарата в России Международное непатентованное название Фармакологическая группа по системе АТХ* Общая характеристика Препараты для применения в пре- и перименопаузе Климонорм Левоноргестрел и эстроген Прогестаген и эстроген Современный двухфазный препарат. Содержит низкие дозы гормонов. Климен Ципротерон и эстроген Антиандроген и эстроген Современный двухфазный препарат с антиандрогенным эффектом Цикло-Прогинова Норгестрел и эстроген Прогестаген и эстроген Традиционный двухфазный препарат. Гестаген имеет слабую андрогенную активность Трисеквенс Триаклим Норэтистерон и эстроген Прогестаген и эстроген “Традиционные” трехфазные препараты. Гестаген имеет слабую андрогенную активность Дивина Медроксипрогестерон и эстроген Прогестаген и эстроген слабую андрогенную активность Традиционный двухфазный препарат. Гестаген имеет Фемостон Дидрогестерон и эстроген Прогестаген и эстроген Современный двухфазный препарат. Гестаген метаболически нейтрален. Препараты для применения в постменопаузе Климодиен Диеногест и эстроген Прогестаген и эстроген Современный монофазный препарат. Диеногест – инновационный “гибридный” гестаген с антиандрогенным эффектом, метаболически нейтрален Индивина Медроксипрогестерон и эстроген Прогестаген и эстроген Традиционный монофазный препарат. Гестаген имеет слабую андрогенную активность Фемостон 1/5 Дидрогестерон и эстроген Прогестаген и эстроген Современный монофазный препарат. Гестаген метаболически нейтрален Клиогест Норэтистерон + эстроген Эстроген-гестагенный препарат Традиционный монофазный препарат. Гестаген имеет слабую андрогенную активность Паузогест Ливиал Тиболон Прогестаген Препарат с андрогенным, гестагенным и слабым эстрогенным эффектом * АТХ - Международная Анатомо-Терапевтическо-Химическая система классификации лекарственных средств (Anatomical Therapeutic Chemical classification Index with Defined Daily Doses”, WHO Collaborating Centre for Drugs Statistics Methodology in Oslo, 2004) Разработана ВОЗ, принята Минздравом РФ (“Государственный реестр лекарственных средств”, МЗ РФ, Москва, 2002) Табл. 2. Влияние терапии климодиеном на лабораторные параметры Параметр Исходные значения Через 6 мес терапии среднее диапазон колебаний среднее диапазон колебаний ФСГ, моль/л 101,06 ±4,78 98,03 ±5,42 Эстрадиол, нг/мл 14,33 ±2,18 18,38 ±3,10 Глюкоза, ммоль/л 4,42 ±0,72 4,61 ±0,48 Тенденция к увеличению уровня эстрадиола объясняется приемом экзогенного эстрогена. Результаты и обсуждение Гинекологические заболевания в анамнезе были у 21 (70,0%) пациентки. Хронические воспалительные процессы матки и придатков были у 7 (23,3%) женщин, эрозия шейки матки – у 5 (16,7%), миома матки – у 8 (27,6%), из них 2 пациентки оперированы, полип цервикального канала – у 1(3,3%) и пузырный занос, после которого были своевременные роды, – у 1(3,3%) женщины. Все пациентки имели в анамнезе беременности: • одни роды – 12 (40%) женщин, • двое родов – 15 (50%) женщин, • трое родов – 1 (3,3%) пациентка, • медицинские аборты – 29 (96,7%) женщин, • самопроизвольные аборты – 6 (20%) пациенток. Ни один из этих факторов в группе обследованных нами женщин не определял тяжести состояния и времени наступления менопаузы. Средняя величина М-эха составила 2,64±0,41 мм. У всех пациенток при исследовании мазков с шейки матки на атипические клетки патологии не выявлено. При ультразвуковом исследовании молочных желез у 3 (10%) женщин выявлена диффузная дисгормональная мастопатия без очаговых изменений, что не является противопоказанием к назначению ЗГТ. Перед началом терапии 20 (66,7%) женщин имели артериальную гипертонию I степени. У 5 (16,7%) женщин артериальная гипертензия сочеталась с хроническим пиелонефритом, у 4 (13,3%) – с холециститом, в том числе у 2 (6,7%) – с калькулезным; у 4 (13,3%) – с остеохондрозом, у 2 (6,67%) – с варикозным расширением вен голеней. ММИ в начале исследования составлял от 18 до 64 баллов. Его снижение произошло у всех пациенток (в среднем до 8,29±0,35 через 3 мес и до 3,43±0,13 – после 6 циклов приема климодиена). ММИ по окончании исследования составлял от 0 до 8 баллов. Распределение пациенток по этому показателю до и после терапии представлена на рис. 2. Эффективность препарата пациентками и врачом была оценена одинаково: • у 25 (83,3%) женщин климодиен был высокоэффективен (исчезновение субъективных признаков в течение первого цикла приема препарата), • у 5 (16,7%) – эффективен (исчезновение субъективных признаков в последующие циклы приема препарата). Наиболее высока была эффективность климодиена по отношению к нейровегетативным и психоэмоциональным симптомам. Все пациентки отметили исчезновение приливов, потливости, головокружений. Отметили улучшение сна, настроения, повышение работоспособности 28 (93,3%) женщин. Исчезли симптомы диспареунии почти у половины (42,9%) женщин, страдавших этой патологией. ИМТ, являющийся одним из объективных показателей тяжести метаболического постменопаузального синдрома и риска сахарного диабета типа 2, достоверно не изменился за время терапии (рис. 3). Можно отметить благоприятное влияние климодиена у 2 пациенток, которые перешли из группы с повышенным ИМТ в группу с нормальным значением ИМТ. Климодиен благоприятно влиял на уровень артериального давления (АД). У 29 (96,6%) пациенток систолическое АД снизилось (в среднем на 15,7±0,4 мм рт. ст.). При этом у большинства женщин (83,3%) этот эффект усиливался в течение лечения: чем дольше принимался препарат, тем ниже был уровень систолического АД. Диастолическое АД не изменилось. Смогли отказаться от приема гипотензивных препаратов 4 (13,3%) пациентки (после консультации с терапевтом). Данные гормонального обследования представлены в таблице 1. Среднее значение М-эха после терапии составило 3,63±0,72 мм (от 3 до 7,7 мм), что достоверно не отличалось от аналогичного показателя перед началом терапии (2,64±0,41 мм). Все пациентки отметили хорошую переносимость климодиена. На фоне приема 2-го блистера препарата умеренные менструальноподобные выделения (до 5 дней) отметили 6 (20,0%) пациенток. Дополнительных назначений для прекращения кровянистых выделений не потребовалось. Следует отметить, что кровянистые выделения появились у пациенток с более высоким содержанием эстрадиола (в среднем 22,3±1,4 нг/мл) и не зависели от длительности менопаузы. У 5 (16,7%) пациенток было отмечено напряжение молочных желез во время приема 1-го блистера климодиена. Обострение фурункулеза, который был до наступления менопаузы, отметила 1 (3,3%) женщина. Ни одна из пациенток не отказалась от применения климодиена во время исследования. По объективным причинам (переезд в другой город) 1 женщина выбыла в конце исследования. Выводы Климодиен является высокоэффективным и безопасным препаратом для лечения менопаузального синдрома. Климодиен быстро устраняет все проявления климактерического синдрома и улучшает состояние мочеполовой сферы. Терапия климодиеном способствует нормализации АД. Климодиен хорошо переносится, редко вызывает побочные эффекты, не увеличивает массу тела. Климодиен не увеличивает толщину эндометрия, по данным УЗИ (М-эхо).

About the authors

L V Posiseeva

I K Bogatova

E A Bukina

References

Supplementary files