Profilaktika papillomavirusnoy infektsii i raka sheyki matki

Abstract

Проблема диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ), становится все более актуальной в связи с резким ростом инфицированности, контагиозностью и способностью данного возбудителя вызывать злокачественную патологию. Отмечено, что ВПЧ может передаваться от матери к плоду, вызывая папилломатоз гортани, и способен поражать клетки трофобласта, приводя к спонтанным абортам. ВПЧ считается инициирующим фактором в генезе рака шейки матки (РШМ) и рассматривается в качестве причины дистрофических и злокачественных заболеваний вульвы и влагалища у женщин.

Full Text

Проблема диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ), становится все более актуальной в связи с резким ростом инфицированности, контагиозностью и способностью данного возбудителя вызывать злокачественную патологию. Отмечено, что ВПЧ может передаваться от матери к плоду, вызывая папилломатоз гортани, и способен поражать клетки трофобласта, приводя к спонтанным абортам. ВПЧ считается инициирующим фактором в генезе рака шейки матки (РШМ) и рассматривается в качестве причины дистрофических и злокачественных заболеваний вульвы и влагалища у женщин. Папилломавирусная инфекция (ПВИ) гениталий характеризуется полиморфными многоочаговыми поражениями кожи и слизистых оболочек генитального тракта. По данным исследований, ПВИ гениталий в виде клинической, субклинической и латентной форм встречается у 30,3% населения и у 44,3% пациенток, обращающихся в гинекологическую клинику. Инфицированность ПВИ превалирует у молодых женщин (15–25 лет), уменьшаясь с возрастом. Отмечено, что у них происходит более быстрое самопроизвольное очищение от ВПЧ и регрессия имеющейся патологии, чем у женщин позднего возраста. Так, при наблюдении группы молодых женщин с ПВИ персистенция ВПЧ через 1 год выявлялась только у 30% женщин, а через 2 года – всего лишь у 9%. При этом клиническая регрессия произошла у 80% пациенток. Регрессия плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени (LSIL) происходит у 90% подростков, в то время как у взрослых женщин – в 50–80% случаев (ACS, 2002). Подсчитано, что среднее время элиминации ВПЧ у подростков составляет 8 мес (CDC, 1999). Наше наблюдение за женщинами 18–25 лет показало прекращение ВПЧ-носительства в среднем за 1,5–2 года. Поэтому большинство рекомендаций призывает к более щадящей тактике ведения подростков, инфицированных ВПЧ, с предпочтением наблюдения, а не деструктивного лечения. Поскольку регрессия заболевания у женщин более старшего возраста наблюдается реже, рекомендуется более активная тактика их ведения, с предпочтением лечения, а не наблюдения. Свыше 30 типов вирусов папиллом поражают эпителиальные покровы нижних отделов гениталий, причем ВПЧ типов 6, 11, 42, 43 и 44 классифицированы как типы низкого риска, а 16, 18, 31, 33, 35, 39, 48, 51, 52, 58 – как типы более высокого риска развития рака, самыми онкогенными признаны типы 16 и 18. Передача ВПЧ осуществляется через непосредственный контакт кожных покровов или слизистых оболочек, преимущественно при половом акте, в том числе нетрадиционном (гомосексуальный, орогенитальный, аногенитальный и др.), передается от матери детям, через руки и медицинский инструментарий. Наиболее значимыми факторами риска ПВИ являются: раннее начало половой жизни и наличие многочисленных половых партнеров, наличие других инфекций, вредные привычки и др. Профилактика ПВИ и РШМ должна осуществляться следующими путями: выявление факторов риска распространения инфекции и их искоренение, т.е. предотвращение заболеваемости; раннее выявление РШМ и предраковых заболеваний с помощью цитологического и других специальных методов; своевременное излечение и снижение рецидивов болезни, разработка вакцин. Вакцина против ВПЧ типа 16 уже разработана, первые результаты по ее использованию обнадеживающие, но в практику она войдет, по оценкам экспертов, не ранее чем через 5 лет. Главная роль в первичной профилактике отводится так называемым интервенционным программам, направленным наповышение образования населения, снижение числа сексуальных партнеров, использование барьерной контрацепции, улучшение здоровья за счет использования адекватных пищевых добавок. Внедрение такой программы в Англии позволило повысить возраст начала половой жизни, в США – снизить заболеваемость СПИДом. Обоснованно в качестве профилактики ПВИ рекомендуется обследование и лечение всех партнеров, с которыми пациентка имела половые контакты в последние 6 мес. Большие надежды в профилактике ПВИ связывают с применением антиоксидантных препаратов. Ряд исследований предпринят, чтобы оценить целесообразность приема витаминов, b-каротина, витамина А, С, Е, фолиевой кислоты и других пищевых добавок. Действительно, в некоторых работах с помощью применения ретиноидов и витамина Е был доказан положительный эффект в отношении регрессии CIN, подавления пролиферации клеток, индукции апоптоза. Учитывая наличие доказанной в ряде работ недостаточности многих витаминов в нашей популяции, следует рекомендовать их прием в зависимости от специфики регионов. Важное значение придается интимной гигиене, в частности обмываниям наружных половых органов. Известно, что кислотность влагалищной среды в норме колеблется между рН 3,8–4,2, т.е. имеет выраженный устойчивый баланс в кислую сторону, что создает один из барьеров для распространения патогенной микрофлоры во влагалище. Вульварная рН составляет 5,2, она менее кислая по сравнению с влагалищной, однако стойко сохраняется и тем самым способствует защите наружных половых органов от посторонних воздействий и заражения. При нарушении кислотно-щелочного баланса вульвы риск активизации любой, в том числе и вирусной инфекции, возрастает. Процесс обмываний наружных половых органов для профилактики вирусных инфекций рекомендуется осуществлять с применением немыльных средств. Последние ощелачивают вульварную среду и способствуют возникновению или поддержанию бактериального вагиноза и возможному обострению вирусных инфекций. Поэтому лучше использовать те средства, которые нормализуют или по крайней мере не влияют на нормальный кислотно-щелочной баланс. Эти средства содержат молочную кислоту и более физиологически обеспечивают защиту половым органам от микробов. Ведущее место в профилактике инфекций, передаваемых половым путем, занимают барьерные методы контрацепции. Однако в отличие от заболеваний, вызванных бактериями, однозначных доказательств пользы кондомов в профилактике вирусных инфекций и в частности ПВИ нет. Анализ 46 иностранных публикаций за период 1966–2000 гг. обобщающих результаты современных клинических испытаний по применению презерватива при ПВИ, показал разноречивые данные. Однако большинство авторов пришли к выводу о том, что кондом все-таки уменьшает риск клинически значимых последствий касательно РШМ и экзофитных кондилом. Лабораторные данные доказывают способность кондома снижать пенетрацию ВПЧ (C.Lytle и соавт.,1997). Доказана также эффективность применения микробицидов-спермицидов в профилактике ПВИ (СDС, 1999). При лечении заболеваний, обусловленных ПВИ, мы всем пациенткам обычно рекомендуем применять барьерную контрацепцию на протяжении как минимум 12 мес после лечения и ограничение числа половых партнеров. Анализ данных показал, что к концу периода наблюдения общее число рецидивов после лечения у пациенток, регулярно применявших кондом, ниже, чем у женщин, применявших кондом нерегулярно или совсем не применявших (относительный риск составил 0,43 при 95% ДИ 0,21–0,96); персистирующее ВПЧ-носительство и появление новых штаммов ВПЧ выявлялось, соответственно, достоверно реже (относительный риск появления новых серотипов ВПЧ составил 0,48 при 95% ДИ 0,31–1,32). Все полученные показатели свидетельствуют о статистически значимом защитном эффекте применения регулярной контрацепции кондомом после терапии ПВИ для снижения риска рецидивирования/реинфекции ПВИ. Обобщая опыт коллег и наш собственный опыт, следует считать целесообразной пропаганду барьерной контрацепции для профилактики ПВИ, а практическому врачу следует настоятельно напоминать об этом своим пациенткам. Еще один путь профилактики ПВИ включает в себя раннее выявление различных форм ПВИ, предрака и РШМ и своевременное излечение. РШМ был одной из ведущих причин смертности еще несколько десятилетий назад во многих странах. Внедрение цитологического метода скрининга (Пап-теста) в США, Европе, Австралии в частности, за последние 40–50 лет позволило снизить заболеваемость раком на 80–90%. Считают, что если все меры профилактики и лечения предпринять своевременно, то при РШМ может быть достигнута 90% выживаемость. Но даже в такой богатой стране, как США, это очень трудно осуществить, где по последним данным 18% женщин не подвергались осмотру и Пап-тесту в течение последних 3 лет. По данным Международной организации по исследованиям рака (IARC, 2004), в США в основном существует оппортунистический скрининг, т.е. женщина осуществляет его по желанию, при этом оплата исследований проводится страховыми компаниями или самими пациентками. Только 1% популяции покрывается правительственной программой. В Канаде последующая оплата за обследование осуществляется в рамках районных программ. В некоторых провинциях согласно программе женщин активно вызывают в клинику, при этом новые канадские рекомендации включают использование жидкостной цитологии и ВПЧ-теста (мазка из цервикального канала для выявления ДНК вируса и определения его серотипа). Последние данные свидетельствуют о вовлечении в скрининг 79% популяции женщин в возрасте 20–69 лет. В Австралии и Новой Зеландии внедрены национальные программы скрининга шейки матки на рак, в Корее (с 20-летнего возраста) и на Тайване (начиная с 30 лет) – только начаты. В Японии такие программы существуют с 1983 г. и контролируются районными органами управления (с 30-летнего возраста). Во Франции ВПЧ-тест не включен в программу и оплачивается только самой пациенткой. В странах Восточной Европы после перестройки отмечается рост заболеваемости и смертности от РШМ ввиду отсутствия государственных скрининговых программ. Оптимальные сроки начала обследования и величина интервала между посещениями пациенток в широкомасштабных скринингах в разных странах варьируются. В среднем программы включают обследование женщин после 3 лет, прошедших с начала половой жизни, каждые 3 года, после 50 лет – каждые 5 лет и после 65–70 лет обследование прекращают при условии нескольких нормальных результатов подряд. В 2004 г. Международное Агентство по исследованиям рака на основании самых последних мировых исследований рекомендует проводить скрининг населения для выявления РШМ, начиная с 25 лет, каждые 3 года до 50 лет, затем каждые 5 лет – до 65 лет. В нашей стране существует цитологический скрининг, который можно назвать оппортунистическим ("по возможности"), поскольку чаще всего для взятия цервикального мазка обращаются женщины по собственному желанию или случайно, при обращении к гинекологу по другому вопросу. В целом он пока доступен для женщин бесплатно по месту жительства. В некоторых регионах в зависимости от районных программ женщин активно вызывают участковые гинекологи на осмотр. ВПЧ-тест (выявление ДНК ВПЧ в цервикальном содержимом и определение его серотипа) доступен не во всех регионах и оплачивается пациентками или страховыми компаниями. Для достижения регулярности посещения пациенткой врача важное значение имеют их взаимоотношения. Гинекологу следует настойчиво рекомендовать скрининговые осмотры шейки матки и назначать сроки следующего визита. Программа скрининга для выявления РШМ должна отвечать двум основным требованиям: быть эффективной и недорогой по стоимости. Повышение эффективности профилактики связывают с возможным привлечением к обследованию большого числа женщин, а также с внедрением новых технологий (жидкостная цитология, ВПЧ-тестирование, компьютерная диагностика и др.). Включение ВПЧ-теста или кольпоскопии в широкомасштабный скрининг в качестве дополнения к Пап-тесту или его возможного замещения во многих странах пока является предметом дискуссии, поскольку значительно повышает стоимость такого комплексного обследования. Сегодня дискуссии в отношении методов скрининга населения для диагностики РШМ включают 3 основные направления: Пап-тест (большой опыт и много исследований), Пап-тест вместе с ВПЧ тестом (утверждено FDA для женщин старше 30 лет в США, но не принято в других странах, во Франции, к примеру) и ВПЧ тест вместе с кольпоскопией (отдельные исследования в некоторых странах). Цитологический метод является наиболее распространенным в скрининговых программах по выявлению РШМ. Информативность цитологического метода определяется несколькими факторами: уровнем подготовки цитолога, полноценным взятием мазка с использованием специальных инструментов и правильно выбранной локализацией. Мазок для цитологического исследования следует брать с поверхности экзоцервикса, влагалища и вульвы с помощью шпателя, из эндоцервикса – с помощью щетки-эндобраша. Наносить материал следует тонким слоем на специально обработанное обезжиренное стекло. Допустимо два образца (с экзоцервикса и эндоцервикса) наносить на одно стекло. Мазок не следует брать ранее 48 ч после полового контакта, кольпоскопии, гинекологического осмотра, спринцеваний или в период лечения от воспалительных заболеваний. Важно помнить, что для получения адекватного результата мазок немедленно должен быть обработан специальным составом во избежание высыхания клеток, поскольку их структура может необратимо деформироваться и трактовка такого материала будет неправильной. Например, мазки после нанесения на стекло могут фиксироваться в смеси Никифорова (спирт и эфир в соотношении 1:1) в течение 20 мин, путем погружения в него стекла с нанесенным материалом. Препараты окрашиваются разными способами, но окраска по Папаниколау считается классической и во всем мире носит название Пап-тест (Pap-smear test). При изучении препаратов, окрашенных этим методом, наиболее точно определен специфический комплекс признаков, характеризующих ядро и цитоплазму клеток. Наиболее специфичным морфологическим признаком ПВИ считается койлоцитоз, который характерен для продуктивной фазы жизнедеятельности ВПЧ. Считается, что при прогрессировании CIN выраженность койлоцитарной атипии уменьшается и появляются признаки озлокачествления: изменение ядерно-цитоплазматического отношения в сторону увеличения ядра; появление плеоморфизма; анаплазии клеточных элементов; появление незрелых эпителиоцитов и т.д. Другими словами, появляется дискариоз. При оценке результатов цитологического исследования долгое время пользовались классификацией Папаниколау. В настоящее время более активно внедрена новая классификация, которую считают более информативной – система Бетесда, и используют 90% лабораторий США и других развитых стран. Трактовка цитологических мазков в настоящее время затруднена для практического врача ввиду путаницы в терминологии, поскольку в мировой практике одновременно используются несколько классификаций. Для лучшего понимания соотношения терминов, применяемых в различных классификационных схемах, мы приводим их в виде таблицы. Сегодня широко дискутируется вопрос ведения пациенток с выявленными цитологическим методом состояниями шейки матки типа LSIL и ASCUS (по классификации Бетесда). Так, метаанализ 62 исследований, изучающих информативность использования обычного Пап-теста в выявлении РШМ в отношении LSIL (цервикального интраэпителиального поражения низкой степени), показал широкий разброс данных: чувствительность колеблется от 11 до 99% при специфичности 14–97%. Не определена тактика в отношении результатов неопределенной значимости ASCUS, поскольку считается, что из них большинство женщин здоровы, 6–11% имеют CIN II–III, а 1 женщина из 1000 больна РШМ. Обобщенная схема (данные рекомендаций IARC, Франция и США), принятая в мире по ведению женщин с абнормальными Пап-тестами типа LSIL с использованием ВПЧ-теста для обнаружения онкогенных типов в скрининговых программах, приведена на рисунке. При цитологических признаках типа LSIL (цервикальные интраэпителиальные поражения низкой степени или признаки ПВИ и CIN I) врач имеет право поступить по 3 путям, в зависимости от клинических возможностей. Первый путь – произвести повторное цитологическое исследование через 3 мес. Затем, при нормальном мазке (негативе) – повторить еще раз через 6 мес, через 1 год и через 2 года. При повторных результатах LSIL (позитив) – направить женщину на кольпоскопию. Второй путь – при возможности сразу произвести кольпоскопию. При отсутствии аномальных кольпоскопических признаков (норма) следует повторить цитологическое исследование через 6 или 12 мес (в зависимости от того, присутствует или нет онкогенный тип ВПЧ). При показаниях проводится биопсия и диагностическое выскабливание слизистой оболочки цервикального канала. При неудовлетворительных результатах кольпоскопии (когда нельзя сделать адекватное заключение) следует назначить терапию сопутствующей патологии (возможна противовоспалительная или эстрогеновая терапия) и повторить кольпоскопию. Третий возможный путь – провести ВПЧ-тест с помощью метода гибридного захвата (ВПЧ Digene-тест) или ПЦР. При наличии онкогенных типов ВПЧ показана кольпоскопия, при отсутствии – повторный цитологический анализ через 6 мес. Современные морфологические и цитологические классификации Морфологические Цитологические Морфологическая оценка CIN system Папаниколау Бетесда (1991) Норма, изменения отсутствуют Норма Class I Негатив Незначительные клеточные изменения Незначительные клеточные изменения Class II Доброкачественные клеточные изменения, воспаление Признаки различных инфекций Радиационные изменения, преактивные, репаративные Плоскоклеточная атипия плюс полиморфные изменения (воспаление, инфекция и т.п.) Плоскоклеточная атипия плюс полиморфные изменения (воспаление, инфекция и т.п.) Class II ASCUS (АПНЗ) плюс полиморфные изменения Папилломавирусные изменения (койлоцитоз) Папилломавирусные изменения (койлоцитоз) Class II LSIL (Н-ПИП) Слабая дисплазия CIN 1 Class III LSIL(Н-ПИП) Дисплазия средней степени CIN 11 Class III HSIL (В-ПИП) Дисплазия высокой степени CIN III Class III HSIL (В-ПИП) Carcinoma in situ (CIS) CIN III Class IV HSIL (В-ПИП) Инвазивный РШМ Инвазивный РШМ Class V Инвазивный РШМ Атипия клеток железистого Атипия клеток железистого Атипия клеток железистого (эндоцервикального) эпителия (эндоцервикального) эпителия (эндоцервикального) эпителия (AGUS) Adenocarcinoma Adenocarcinoma Adenocarcinoma CIN (cervical intraepithelial neoplasia); ASCUS (atypical squamous cells of undetermined significance) или АПНЗ (атипия плоскоклеточная неопределенной значимости); LSIL (Low-Grade Squamous Intraepitelial Lesions) или Н-ПИП (плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени выраженности), HSIL (High-Grade Squamous Intraepitelial Lesions) или В-ПИП (плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени выраженности). Цитология LSIL (цервикальные интраэпителиальные поражения низкой степени или наличие признаков ПВИ и CIN I). При цитологических признаках типа ASCUS (атипические клетки плоского эпителия неопределенной значимости, включая воспаление) врач также имеет право поступить тремя путями, в зависимости от клинических возможностей. Первый путь – провести повторное цитологическое исследование через 3–6 мес. При отсутствии отрицательной динамики или отсутствии ASCUS (негативе) рекомендуется повторить мазок еще через 6 мес, затем перейти на рутинный скрининг. При повторном мазке типа ASCUS или его ухудшении (позитиве) следует направить женщину на кольпоскопию. Второй путь – при возможности сразу произвести кольпоскопию. При отсутствии аномальных кольпоскопических признаков (норме) рекомендуется повтор цитологического исследования через 12 мес при условии выявления онкогенных типов ВПЧ, при их отсутствии можно перейти к рутинному скринингу. При показаниях (наличии атипических кольпоскопических признаков) производится биопсия и диагностическое выскабливание слизистой оболочки цервикального канала. При неудовлетворительных результатах кольпоскопии, когда имеются сложности в ее проведении, следует назначить лечение сопутствующей патологии (возможна противовоспалительная терапия или терапия эстрогенами), после чего повторить кольпоскопию. Третий возможный путь – взять мазок из цервикального канала на ПЦР для выявления онкогенных типов ВПЧ. При выявлении онкогенных типов ВПЧ показана кольпоскопия, при их отсутствии можно провести повторное цитологическое исследование через 12 мес, в некоторых случаях на всех этапах обследования возможно проведение противовоспалительной терапии в зависимости от данных обследования. Актуальность адекватного выбора программы скрининга В нашей стране в настоящее время активно внедряется практика семейной медицины, когда общее обследование женщины осуществляется не специалистом-гинекологом, а врачом общей практики, как это делается во многих развитых странах. Активно развивается также и страховая медицина. Поэтому очень важно уже сегодня определиться, какая программа обследования будет предпочтительна, поскольку такой специализированный высокоинформативный метод обследования, как расширенная кольпоскопия, не будет доступен для врача общей практики, так как метод требует особой длительной подготовки врача-гинеколога и определенного опыта работы. Вместе с тем врач общей практики легко может научиться тому, как правильно взять мазок для цитологического исследования с шейки матки и выявления ВПЧ. А трактовка полученных при обследовании результатов и последующая тактика ведения женщины с ПВИ и CIN должна быть дифференцированной с обязательным учетом возраста, сопутствующих заболеваний и мотивации пациентки.