Kombinirovannya terapiya urogenital'nykh infektsiy v ambulatornoy praktike

Full Text

Воспалительные заболевания органов урогенитальной системы у женщин, обусловленные патогенными и условно-патогенными микроорганизмами, являются серьезной проблемой в связи с высокой частотой заболеваемости в популяции и возможностью развития осложнений, связанных с репродуктивной функцией. На сегодняшний день достаточно изучен вопрос о состоянии вагинального микроценоза здоровых женщин и патогенетических механизмах колонизационной резистентности вагинального биотопа. Достоверно установлено, что в состав микроценоза влагалища здоровых женщин репродуктивного возраста входят грамположительные и грамотрицательные аэробные, факультативно-анаэробные и облигатно-анаэробные микроорганизмы. Общее количество бактерий микроценоза влагалища составляет 106–108 КОЕ/мл отделяемого, при этом 95–98% всех микроорганизмов представлено лактобациллярной микрофлорой. Основное значение в поддержании оптимального состояния вагинальной микрофлоры имеют перекисьпродуцирующие лактобактерии, которые при взаимодействии с пероксидазой из цервикальной слизи и галоидными соединениями подавляют размножение многих видов бактерий, в частности G.vaginalis, Candida albicans, Mobiluncus spp. и анаэробов, и препятствуют адгезии и инвазии патогенных микроорганизмов на слизистой оболочке половых органов [1, 2]. Оставшиеся 2–5% микроценоза влагалища приходится на более чем 20 видов бактерий, одними из представителей которых являются грибы рода Candida. К настоящему времени описано более 100 разновидностей биологических видов грибов, среди которых наиболее важное клиническое значение имеют C. albicans, C. parapsillosis, C. pseudotropicalis, C. quilliermondii, C. glabrata, C. crusei. Являясь сапрофитными представителями нормальной вагинальной микрофлоры женщин, грибы рода Candida при действии определенных экзогенных и эндогенных факторов приобретают способность к реализации патогенных свойств, что характеризуется повышением адгезивной способности гриба. В результате адгезии и колонизации грибов Candida на поверхностном слое слизистой оболочки влагалища с дальнейшей инвазией в эпителий происходит разрушение эпителиальной клетки. Поражению эпителиоцитов слизистой оболочки влагалища способствует и продуцирование грибами эндотоксина, протеолитических и сахаролитических ферментов [3, 4]. Согласно современным классификациям различают две клинические формы кандидозного вульвовагинита: первичный эпизод кандидозного вульвовагинита и рецидивирующий кандидозный вульвовагинит (при наличии 4 эпизодов заболевания и более в течение одного года). Исследователями установлено, что в течение жизни около 75% женщин имеют хотя бы единичный эпизод заболевания кандидозным вульвовагинитом, при этом у 5% женщин патологический процесс приобретает рецидивирующий характер течения [5]. Основными клиническими симптомами урогенитального кандидоза у женщин являются: • густые, белые, творожистые выделения; • зуд в области вульвы и влагалища; • гиперемия, отечность и сухость слизистой оболочки вульвы и влагалища, иногда мелкие пузырьки, эрозии и трещины; • у части больных наблюдаются диспареуния, дизурические симптомы. Наряду с клиническими признаками диагноз устанавливается на основании микроскопического и культурального исследований: • микроскопическое исследование позволяет не только выявить наличие Candida с преобладанием вегетирующих форм гриба – мицелия и почкующихся дрожжевых клеток, но и оценить состав микрофлоры влагалища (патогенных и условно-патогенных микроорганизмов) и выраженность лейкоцитарной реакции; • культуральное исследование дает возможность для определения видовой принадлежности выделенной культуры гриба и сопутствующих микроорганизмов, а также необходимо для постановки тестов на чувствительность к лекарственным препаратам. Диагностически значимым является рост колоний грибов в количестве более 103 КОЕ/мл. Бессимптомное носительство Candida отмечается у 15–20% женщин в репродуктивном и пременопаузальном периоде [6]. Одним из наиболее значимых факторов риска в развитии и последующем рецидивировании кандидаинфекции является инфицирование возбудителями инфекций, передаваемых половых путем (ИППП). Многие авторы, исследовавшие патогенетические особенности кандидозного вульвовагинита, подчеркивают, что грибы рода Candidaнередко участвуют в различных микробных ассоциациях и могут являться маркерами воспалительных заболеваний мочеполовых органов, вызванных возбудителями ИППП. В настоящее время наиболее распространенным возбудителем бактериальных ИППП является C. trachomatis. Урогенитальный хламидиоз приобрел в последние годы несомненную эпидемиологическую значимость вследствие высоких показателей заболеваемости, отсутствия специфических клинических проявлений и недостаточно разработанной клинико-лабораторной базы. Основной мишенью для возбудителя хламидийной инфекции являются клетки цилиндрического эпителия. В результате прохождения хламидиями своего жизненного цикла происходит разрушение эпителиальной клетки, однако воспалительный процесс в большинстве наблюдений протекает с минимальными клиническими проявлениями. Клиническая симптоматика, как правило, характеризуется наличием слизисто-гнойного, фолликулярного эндоцервицита, гипертрофической эктопии или эктропиона с усиленной васкуляризацией и в ряде случаев – с диффузным или очаговым экзоцервицитом [7]. До настоящего времени одним из наиболее чувствительных и высокоспецифичных методов лабораторной диагностики хламидийной инфекции является культуральное исследование на клетках L-929, McCoy, HeLa-920. Кроме того, используются и другие методы: прямые (реакция прямой иммунофлюоресценции, полимеразная цепная реакция – ПЦР, лигазная цепная реакция – ЛЦР, а также ДНК-гибридизация и ее варианты) и непрямые (серологические исследования – определение специфического антительного ответа макроорганизма на возбудитель – ИФА, РСК и др.) [8, 9]. Отличительной особенностью C. trachomatis является способность возбудителя к персистенции, характеризующаяся появлением и длительным сохранением в макроорганизме жизнеспособных атипичных форм возбудителя, способных к реверсии в обычные формы с последующим рецидивом заболевания. Цитотоксическое действие C. trachomatis не только способствует развитию воспалительного процесса, но и приводит к нарушению колонизационной резистентности вагинальной микрофлоры с последующей активацией условно-патогенных микроорганизмов, в частности грибов Candida. В то же время установлено, что наличие дисбиоза вагинального биотопа в форме кандидаинфекции способствует более легкой адгезии и колонизации на слизистой оболочке вульвы и влагалища патогенных микроорганизмов, в том числе и C. trachomatis. Фармакотерапия урогенитальных инфекций на амбулаторном этапе имеет ряд особенностей, основной из которых является невозможность полного контроля врачом за выполнением пациентом терапевтических рекомендаций. Для успешного лечения урогенитальных инфекционных заболеваний необходимо соблюдение комплекса условий, важнейшим из которых является применение наиболее эффективных методов лечения. Несмотря на большой ассортимент современных лекарственных средств, сохраняется потребность в антибактериальных препаратах, не только показывающих высокую эффективность, но и обладающих низкой токсичностью, удобством лекарственных форм и медленным развитием резистентности к ним возбудителей инфекции. В настоящее время в клинической практике для терапии кандидозного вульвовагинита применяют различные группы антимикотических препаратов: производные полиенового ряда, имидазола, триазольные производные и пр. Препараты группы имидазола, к которым относятся миконазол, клотримазол, эконазол и др., применяются специалистами в форме местно-действующих препаратов. Однако стоит отметить, что значительная часть пациенток предпочитают использованию последних пероральные препараты с пролонгированным действием. Согласно проведенным исследованиям при режиме дозирования препарата 1 раз в сутки рекомендации врача выполняются 74–99% больных, 2 раза в сутки – 57–70%, 3 раза в сутки – 50–52%, 4 раза – 40–42% [10]. Одним из наиболее известных представителей системных антимикотических средств является флуконазол, входящий в класс триазольных соединений. По мнению большинства исследователей, флуконазол является препаратом первого выбора при лечении кандидаинфекции. Неоспоримым преимуществом флуконазола перед другими препаратами, применяемыми в терапии кандидаинфекции, является отсутствие его действия на гормональное звено макроорганизма, что значительно снижает частоту побочных реакций. Основное действие препарата заключается в угнетении синтеза стеролов мембраны грибов, связывании группы фермента ланостерол-14-диметилазы грибковой клетки, в результате чего нарушается синтез фекостерола, эпистерола и эргостерола и ингибируется рост грибов. Биодоступность флуконазола достигает 94%, а его длительный период полувыведения из плазмы крови (30 ч) позволяет использовать однократное назначение препарата при кандидозном вульвовагините. Наиболее применяемой схемой терапии первичного эпизода кандидозного вульвовагинита является однократное пероральное назначение препарата в дозе 150 мг, при рецидивирующих формах – использование двух доз препарата 150 мг 1 раз в сутки с интервалом 2 дня. Многими исследователями подчеркивается, что важным фактором, способствующим активации адгезивных свойств и повышению вирулентности грибов Candida, является антибактериальная терапия урогенитальных инфекционных заболеваний, в том числе хламидийной инфекции. Ряд антибактериальных препаратов обладает способностью подавлять не только патогенные микроорганизмы, но и представителей нормальной микрофлоры влагалища (Lactobacillus spp.). Кроме того, в ряде работ отмечено, что антимикробные средства группы тетрациклина и стрептомицин оказывают стимулирующее действие на рост и размножение грибов рода Candida, при этом грибы используют их в качестве источников питания. Таким образом, после проведенной антимикробной терапии урогенитального хламидиоза и других ИППП грибы рода Candida обнаруживают в 5,3–14,4% случаев [11]. В настоящее время в клинической практике для лечения хламидийной инфекции используют антибактериальные препараты трех групп: тетрациклины, фторхинолоны и макролиды. Последние широко применяются в терапии урогенитального хламидиоза в связи с высокой антибактериальной эффективностью, а также способностью к иммуномодулирующему и противовоспалительному действию на макроорганизм. Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (хламидии, кампилобактеры, легионеллы). Кроме того, макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков, что делает их незаменимыми для использования в амбулаторной практике. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин). Антибактериальный эффект препаратов группы макролидов достигается путем нарушения синтеза белка рибосомами микробной клетки. Таблица 1. Клинические проявления заболевания Клинические признаки Подгруппа 1а Подгруппа 1б Подгруппа 2а Подгруппа 2б абс. % абс. % абс. % абс. % Гиперемия слизистой оболочки наружных половых органов 13 86,7 9 60,0 3 20,0 8 53,3 Зуд и/или жжение в области наружных половых органов 12 80,0 11 73,3 5 33,3 10 66,7 Дизурия 4 26,7 3 20,0 9 60,0 9 60,0 Диспареуния 11 73,3 9 60,0 6 40,0 9 60,0 Вагинальные выделения слизисто-гнойные 1 6,7 – – 8 53,3 5 33,3 белые, творожистые 13 86,7 9 60,0 – – 2 13,3 Гиперемия слизистой оболочки шейки матки 2 13,3 1 6,7 9 60,0 7 46,7 Эктопия/эрозия шейки матки 2 13,3 1 6,7 11 73,3 8 53,3 Таблица 2. Клиническая эффективность терапии Клинические признаки Подгруппа 1а Подгруппа 1б Подгруппа 2а Подгруппа 2б абс. % абс. % абс. % абс. % Гиперемия слизистой оболочки наружных половых органов 2 13,3 4 26,7 – – 1 6,7 Зуд и/или жжение в области наружных половых органов 1 6,7 2 13,3 1 6,7 3 20,0 Дизурия 1 6,7 – – 2 13,3 2 13,3 Диспареуния 3 20,0 2 13,3 1 6,7 2 13,3 Вагинальные выделения слизисто-гнойные 1 6,7 – – 2 13,3 2 13,3 белые, творожистые 2 13,3 2 13,3 1 6,7 1 6,7 Гиперемия слизистой оболочки шейки матки – – – – 1 6,7 2 13,3 Эктопия/эрозия шейки матки 1 6,7 1 6,7 5 33,3 3 20,0 Таблица 3. Микробиологическая эффективность терапии Клинические признаки Подгруппа 1а Подгруппа 1б Подгруппа 2а Подгруппа 2б абс. % абс. % абс. % абс. % Мицелий и почкующиеся дрожжевые клетки при микроскопическом исследовании 2 13,3 3 20,0 1 6,7 2 13,3 Рост колоний грибов в количестве более 103 КОЕ/мл в культуре 1 6,7 2 13,3 1 6,7 1 6,7 Обнаружение C. trachomatis при культуральном и/или ПЦР исследовании – – – – 1 6,7 – 13,3 Одним из основных препаратов этой группы является кларитромицин, который превосходит другие 14-членные макролиды (эритромицин, рокситромицин), а также азитромицин по действию на C. trachomatis. Благодаря способности к растворению в липидах препарат хорошо распределяется в органах и тканях организма, достигая максимальной концентрации через 1–2 ч в зависимости от дозы препарата. Особенно важно, что кларитромицин является самым уроселективным макролидом и создает самые высокие концентрации в моче из всех макролидов. Еще одной важной особенностью кларитромицина являются его иммуномодулирующие свойства. При использовании кларитромицина повышается фагоцитарная активность нейтрофилов и макрофагов, увеличивается дегрануляция фагоцитов, бактерицидная активность лейкоцитов, а также увеличивается активность Т-киллеров. Таким образом, кларитромицин является одним из самых перспективных антимикробных препаратов группы макролидов, используемых в терапии урогенитального хламидиоза. Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности препаратов медофлюкон (флуконазол) и клеримед (кларитромицин) фирмы “Medochemie Ltd.”. В исследование были включены 60 пациенток в возрасте от 25 до 40 лет, которые были условно разделены на 2 группы: группа 1 – пациентки с кандидозным вульвовагинитом (30 женщин), группа 2 – пациентки с урогенитальной хламидийной инфекцией (30 женщин). В свою очередь 1-ю группу составили женщины с первичным эпизодом кандидозного вульвовагинита (подгруппа 1а – 15 женщин) и рецидивирующей кандидаинфекцией (подгруппа 1б – 15 женщин). Во 2-ю группу вошли пациентки с урогенитальным хламидиозом, представленным моноинфекцией (подгруппа 2а – 15 женщин) и в ассоциации с кандидозным вульвовагинитом (подгруппа 2б – 15 женщин). Всем пациенткам проведено комплексное клинико-микробиологическое обследование, включающее микроскопическое исследование клинического материала, бактериологическое исследование патогенных и условно-патогенных микроорганизмов (в том числе грибов Candida с их количественным определением). У всех пациенток с кандидозным вульвовагинитом диагноз был верифицирован бактериологически: выявлено наличие грибов Candida с преобладанием вегетирующих форм – мицелия и почкующихся дрожжевых клеток при микроскопическом исследовании и получен рост колоний грибов в количестве более 103 КОЕ/мл в культуре. Диагноз урогенитального хламидиоза устанавливали на основании проведения культурального и/или ПЦР-метода диагностики. С целью оценки безопасности терапии исследуемыми препаратами проводили биохимическое исследование крови до и после проводимой терапии. Основные клинические проявления заболевания у пациенток 1 и 2-й групп представлены в табл. 1. Всем пациенткам проведена терапия по следующим схемам: подгруппа 1а – медофлюкон (флуконазол) 150 мг однократно перорально; подгруппа 1б –медофлюкон (флуконазол) 150 мг перорально 1 раз в сутки 2 дозы с интервалом 2 дня; подгруппа 2а – клеримед (кларитромицин) по 250 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней; подгруппа 2б – клеримед (кларитромицин) по 250 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней в сочетании с приемом медофлюкона (флуконазол) 150 мг перорально 1 раз в сутки 2 дозы с интервалом 2 дня. Контрольное клинико-лабораторное обследование пациенток 1а, 1б и 2б подгрупп проводили через 1 и 4 нед после окончания терапии, 2а подгруппы – через 4 нед после окончания терапии. Результаты проведенной терапии представлены в табл. 2, 3. Таким образом, в результате проведенной терапии клиническое излечение достигнуто в 86,7% наблюдений у пациенток подгруппы 1а, в 73,3% – 1б подгруппы, в 86,7% – 2а и в 80,0% – 2б. В 93,3 и 86,7% наблюдений у пациенток подгрупп 1а и 1б соответственно показатели вагинального микроценоза после проведенной терапии медофлюконом соответствовали норме. У пациенток 2а и 2б эрадикация C. trachomatis достигнута в 93,3 и 86,7% соответственно. При оценке безопасности медофлюкона и клеримеда отмечено повышение показателей печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) в 1 (6,7%) наблюдении при применении медофлюкона не более 100% от нормального исходного значения. В остальных случаях клинически значимых изменений показателей биохимического анализа крови не выявлено. У 1 пациентки после лечения медофлюконом диагностирован бактериальный вагиноз, у 1 пациентки в результате монотерапии урогенитального хламидиоза наблюдали развитие урогенитального кандидоза. У 1 (6,7%) пациентки подгруппы 1а и 2 (13,3%) пациенток подгруппы 2б отмечены побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в эпигастральной области, диарея), которые исчезли через 1 день после приема препарата. Остальные пациенты переносили препарат хорошо, побочных явлений не отмечено. Таким образом, в настоящем исследовании получены данные о высокой клинической и микробиологической эффективности препаратов медофлюкона (93,3% при первичном эпизоде кандидозного вульвовагинита и 86,7% при его рецидивирующей форме) и клеримеда (86,7%), что в совокупности с хорошей переносимостью и низкой частотой побочных эффектов дает возможность реомендовать их в терапии урогенитальных заболеваний.

About the authors

V I Kisina

References

Supplementary files