Kandidoznyy vul'vovaginit: vzglyad na problemu

Abstract

Кандидозный вульвовагинит (КВВ) – инфекционное поражение слизистой оболочки вульвы и влагалища, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. Как у нас в стране, так и во многих странах мира КВВ занимает одно из ведущих мест в структуре акушерско-гинекологической заболеваемости и является одной из наиболее частых причин обращения женщин за медицинской помощью. Частота КВВ за последние 10 лет почти удвоилась и составляет 30–45% в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища. При беременности заболеваемость возрастает примерно на 10–20% и является одной из причин развития осложнений беременности (увеличиваются в 1,5 раза число самопроизвольных выкидышей на ранних сроках беременности и угроза прерывания беременности, в 2,4 раза – инфицирование плода и новорожденного). КВВ обнаруживают у 30% онкологических больных и 64% больных с различными эндокринными нарушениями. По данным J.Bingham (1999 г.), 75% женщин репродуктивного возраста имеют по крайней мере один эпизод КВВ в течение жизни, 5% женщин планеты страдают рецидивирующим КВВ.

Full Text

Кандидозный вульвовагинит (КВВ) – инфекционное поражение слизистой оболочки вульвы и влагалища, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. Как у нас в стране, так и во многих странах мира КВВ занимает одно из ведущих мест в структуре акушерско-гинекологической заболеваемости и является одной из наиболее частых причин обращения женщин за медицинской помощью. Частота КВВ за последние 10 лет почти удвоилась и составляет 30–45% в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища. При беременности заболеваемость возрастает примерно на 10–20% и является одной из причин развития осложнений беременности (увеличиваются в 1,5 раза число самопроизвольных выкидышей на ранних сроках беременности и угроза прерывания беременности, в 2,4 раза – инфицирование плода и новорожденного). КВВ обнаруживают у 30% онкологических больных и 64% больных с различными эндокринными нарушениями. По данным J.Bingham (1999 г.), 75% женщин репродуктивного возраста имеют по крайней мере один эпизод КВВ в течение жизни, 5% женщин планеты страдают рецидивирующим КВВ. Этиология и патогенез Возбудителем КВВ являются дрожжеподобные грибы рода Candida – условно-патогенные микроорганизмы. В настоящее время описано более 170 биологических видов дрожжеподобных грибов, среди которых в подавляющем большинстве случаев (85–90%) возбудителем является C. albicans (J.Sobel, 1998). Среди остальных видов Candidaклиническое значение имеют преимущественно C. glabrata, по старой классификации – C. torulopsis (5–10%), C. tropicalis(3–5%), C. parapsilosis (3–5%), C. krusei (1–3%), С. guilliermondi, значительно реже – C. pseudotropicalis и Saccharomyces cerevisiae (V.Redondo-Loper, 1990). У лиц, не инфицированных ВИЧ, C. albicans практически всегда чувствительна к препаратам группы азолов. Однако возрастает распространенность C. glabrata. Для нее более характерно развитие устойчивости к лечению. Ее этиологическое значение возрастает при сахарном диабете, возможно сочетание с бактериальным вагинозом. C. krusei свойственна резистентность к флуконазолу, при этом эффективными могут быть другие препараты. К флуконазолу могут быть устойчивы и Saccharomyces cerevisiae. Значительное учащение случаев КВВ обусловлено действием ряда предрасполагающих факторов, таких как длительный (а иногда и бесконтрольный) прием антибиотиков, кортикостероидов, цитостатиков, оральных контрацептивов, лучевая терапия; нарушение обмена веществ и функции эндокринной системы (гипо- и диспротеинемия, гипергликемия, грубые длительные погрешности в питании, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, дисфункция щитовидной и половых желез, надпочечников и т. д.); гипо- и авитаминозы, нарушение витаминного баланса; дисбактериоз на фоне хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, нарушений диеты; иммунодефициты, развившиеся на фоне инфекционного или гематологического заболевания, онкологического процесса, интоксикации и т.д. При назначении антибиотиков широкого спектра действия необходимо учитывать, что они подавляют не только патогенные бактерии, но и находящиеся во влагалище лактобациллы, являющиеся физиологическими антагонистами дрожжеподобных грибов (лактобациллы подавляют прикрепление Candida к клеткам эпителия и их размножение). В результате рН влагалищного содержимого увеличивается и процесс самоочищения влагалища нарушается. Кроме того,Candida обладают способностью использовать антибиотики в качестве источников питания. При этом создаются благоприятные условия для активного размножения Candida в половых органах женщины. Увеличению рН влагалищного секрета способствуют также гормональные препараты. Значительное увеличение в последние годы частоты КВВ связано главным образом с применением оральных контрацептивов (преимущественно комбинированных). Выявлено, что при приеме оральных контрацептивов (с высоким содержанием эстрогенов) повышается концентрация гликогена и воды в клетках вагинального эпителия, происходит его разрыхление и снижение резистентности, рН сдвигается в щелочную сторону. У 20% женщин, принимающих оральные контрацептивы, изменяется толерантность к глюкозе, что может свидетельствовать о возникновении благоприятных условий для развития кандидозной инфекции (M.Leegard, 1984). Существуют данные о том, что длительное ношение внутриматочных контрацептивных средств (более 5 лет) является одним из факторов, приводящих к развитию КВВ. При сахарном диабете отмечается не только увеличение уровня глюкозы в моче и клетках влагалищного эпителия, но и дистрофия последнего. Это способствует размножению дрожжеподобных грибов, их внедрению в клетки эпителия и его разрушению с формированием эрозий. Отмечено, что при КВВ на фоне сахарного диабета значительно чаще выделяется C. glabrata. Иммунодепрессивные препараты способны изменять биологические свойства грибов. Доказано, что преднизолон усиливает патогенные и антигенные свойства Candida, тогда как азатиоприн и циклофосфамид угнетают их, но при этом повышают устойчивость микроорганизмов к противогрибковым препаратам. На фоне иммунодепрессивной терапии частота обсемененности грибами возрастает в 2–3 раза. Хорошо известен и факт развития КВВ при беременности. Первый эпизод КВВ отмечается у многих женщин именно во время беременности. Частота КВВ у беременных достигает 40–46% (B.Horowitz, 1991). Такая высокая частота обусловлена изменениями гормонального баланса во время беременности: увеличение уровня эстрогенов ведет к более интенсивной пролиферации эпителия влагалища Ж к увеличению содержания гликогена в эпителиальных клетках Ж к возрастанию степени колонизации лактобактериями и дрожжеподобными грибами. О связи КВВ с беременностью свидетельствует резкое уменьшение (на 60%) частоты положительных результатов при исследовании на Candida в послеродовом периоде по сравнению с дородовым. Это подтверждается также тем, что КВВ беременных часто ликвидируется в первую неделю послеродового периода. Имеются сведения о связи между сроком беременности и частотой возникновения КВВ: чем больше срок беременности, тем выше процент его возникновения. Наиболее высокая степень колонизации отмечается в последнем триместре и у первородящих. КВВ – одна из болезней современной цивилизации. Развитию КВВ способствует ношение белья из синтетических тканей, плотно облегающего тело, в результате чего создается микроклимат с повышенной влажностью и температурой, что приводит к мацерации рогового слоя кожи, возникновению термостатных условий для развития местной микрофлоры, в том числе и кишечной, в которой среди грибов рода Candida наиболее частый возбудитель КВВ C. albicans составляет свыше 95% (А.А.Антоньев, 1985). Вирулентность C. albicans увеличивается в условиях повышенной влажности (потливости). Поэтому ношение тесного синтетического нижнего белья, подмывание душем под напором, использование спреев, применение прокладок являются триггером развития реакции гиперчувствительности и предрасполагают к колонизации Candida. Грибы рода Сandida могут быть выделены из влагалища практически здоровых женщин при отсутствии клинических признаков КВВ (носительство). При определенных условиях под действием экзогенных и/или эндогенных факторов эти грибы становятся патогенными, вызывая заболевание. Однако четкие критерии разграничения носительства и стертых форм патологии отсутствуют. По мнению некоторых авторов, при наличии существенных факторов риска, например при беременности, всякое обнаружение во влагалище грибов рода Candida свидетельствует о наличии КВВ, а не о носительстве. Это подтверждается результатами исследования, в котором только у 2% беременных с высевами C. albicans из влагалища было установлено отсутствие каких-либо патологических изменений (C.Саrrol, 1973). Несмотря на наличие многочисленных исследований, способ заражения и пути передачи возбудителя при КВВ остаются предметом дискуссии. Дрожжеподобные грибы попадают в половые пути женщины из кишечника, при контакте с экзогенными источниками инфекции, через бытовые предметы. Существуют данные, что при рецидивирующем КВВ постоянным резервуаром грибов и источником реинфекции влагалища служит желудочно-кишечный тракт. В тех случаях, когда грибы высеваются из влагалища, они почти всегда обнаруживаются и в фекалиях, причем у большинства и влагалищные, и интестинальные штаммы идентичны. Обычно кандидоз возникает эндогенно как следствие дисметаболических расстройств и дисфункции иммунной системы. Возможно также заражение половым путем, хотя эта точка зрения все еще остается дискутабельной. Повреждение во время полового сношения, особенно если ему предшествует длительное воздержание, может также предрасполагать к возникновению инфекции. Однако несмотря на то что партнеры могут быть носителями одного и того же штамма возбудителя, половой путь передачи заболевания в настоящее время не считается значимым. Патогенез КВВ сложен и недостаточно изучен. Учитывая тот факт, что штаммы C. albicans, выделенные у больных КВВ и носителей, существенно не различаются по ряду биохимических характеристик, можно сделать заключение о ведущей роли состояния макроорганизма в развитии КВВ, а не свойств возбудителя. Триггером развития заболевания является не изменение свойств гриба, а снижение резистентности организма хозяина. В развитии кандидозной инфекции различают следующие этапы: адгезия грибов к поверхности слизистой оболочки Ж колонизация грибами слизистой оболочки Ж инвазия в эпителий, преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки, попадание в соединительную ткань собственной пластинки, преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов Ж проникновение в сосуды и гематогенная диссеминация с поражением различных органов и систем. При КВВ инфекционный процесс затрагивает чаще только поверхностные слои эпителия влагалища. В силу существующего на этом уровне динамического равновесия между микроорганизмами (грибами), которые стремятся, но не могут проникнуть в более глубоко расположенные слои слизистой оболочки, и макрорганизмом, который пытается, но не способен полностью элиминировать возбудитель, инфекция может персистировать десятки лет. А сдвиги этого равновесия могут привести либо к обострению заболевания, либо к ремиссии или выздоровлению. На поверхности слизистой оболочки влагалища грибы рода Сandida вступают во взаимодействие с различными представителями микрофлоры. Бактерии в большинстве случаев тормозят рост грибов и их прикрепление к эпителиоцитам влагалища за счет секреции антифунгальных веществ и конкуренции за рецепторы на эпителиоцитах влагалища. Огромную роль играют лактобациллы. Они вырабатывают вещества, тормозящие рост грибов и их прикрепление к эпителиоцитам влагалища. Клинические проявления В настоящее время различают 3 клинические формы КВВ: 1) кандидоносительство, 2) острая форма кандидозного вульвовагинита, 3) хронический (рецидивирующий) кандидозный вульвовагинит. Кандидоносительство характеризуется отсутствием симптомов заболевания. Однако при микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища в небольшом количестве (<104 КОЕ/мл) обнаруживаются почкующиеся формы дрожжеподобных грибов рода Сandida при отсутствии псевдомицелия. Бессимптомное носительство Сandida отмечается у 15–20% небеременных женщин репродуктивного возраста. При бессимптомном носительстве большинство из дрожжеподобных грибов находится в фазе бластоспоры. Клинические проявления заболевания связаны с переходом в гифальную фазу. Острая форма КВВ характеризуется ярко выраженной клинической картиной: гиперемия, отек, обильные или умеренные творожистые выделения из половых путей, высыпания в виде везикул на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища. При микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища дрожжеподобные грибы рода Сandida присутствуют в высоком титре (>104 КОЕ/мл). Длительность заболевания острой формой кандидоза не превышает 2 мес. Хронический КВВ характеризуется длительностью заболевания более 2 мес. На коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, лихенизации и атрофичности тканей. После завершения курса лечения, несмотря на отрицательные результаты культурального исследования, эрадикация микроорганизма может быть неполной. Это может привести к возникновению рецидивов, причем этиологическую роль в их развитии обычно играет тот же штамм. Рецидивирующий КВВ определяется как четыре обострения заболевания или более, доказанные микологически, в течение 12 мес. Развивается примерно у 5% пациенток с КВВ. При этом у 50% женщин с рецидивирующим КВВ симптомы заболевания появляются в интервале от нескольких дней до 3 мес после успешного излечения острой формы. Клинические проявления кандидоза разнообразны и зависят от характера предшествующих заболеваний, стадии патологического процесса, сопутствующей микробной флоры и т.д. Для генитального кандидоза характерны следующие клинические симптомы: обильные или умеренные творожистые выделения из влагалища, зуд и жжение в области наружных половых органов, усиление зуда во второй половине дня, во время сна, после водных процедур, полового акта, длительной ходьбы, во время менструации, неприятный запах, усиливающийся после половых контактов. Возникновение зуда при кандидозе можно объяснить следующим образом: активная ферментативная деятельность больших масс Сandida при наличии избытка углеводов в клетках эпителия слизистой оболочки влагалища и моче, орошающей слизистую оболочку преддверия, приводит к избыточному образованию уксусной, муравьиной и пировиноградной кислот, а, как известно, даже слабые растворы этих кислот способны вызвать зуд и чувство жжения при попадании их на слизистую оболочку. Особенно сильный зуд в области вульвы объясняется тем, что именно здесь располагаются окончания большого количества чувствительных нервов. Хроническое и рецидивирующее течение объясняется некоторыми авторами глубоким проникновением гриба в клетки многослойного эпителия и образованием фагосом, в которых морфологически не измененные кандиды могут длительное время существовать и даже размножаться, будучи защищенными от действия лекарственных препаратов. По мнению некоторых авторов, причиной рецидива кандидаинфекции может быть снижение чувствительности грибов Сandida к противогрибковым препаратам. Несмотря на то что в кишечнике обнаруживаются те же штаммы Сandida, в настоящее время считается, что этот источник не имеет значения в развитии реинфекции. По мнению J.Bingham (1999 г.), причинами рецидивирующего КВВ являются изменения в локальном и клеточном иммунитете на уровне слизистой оболочки влагалища. Существуют ситуации, когда происходит инвазия паренхиматозных органов псевдогифами с развитием в них микроабсцессов. В этом случае наступает диссеминированный или генерализованный кандидоз. Для генерализованной формы характерно гематогенное инфицирование различных органов с формированием вторичных метастатических очагов, из которых выделяется культура грибов рода Сandida. Эта форма кандидоза отличается торпидностью течения и характеризуется выраженной реакцией со стороны всех систем организма, вовлеченных в процесс. Принципы диагностики Диагностика КВВ должна быть комплексной. Ведущая роль в диагностике КВВ наряду с клиническими симптомами принадлежит микробиологическим методам исследования, диагностическая ценность которых достигает 95% (А.С.Анкирская, 1995). Для получения более достоверных данных наиболее целесообразно проведение микроскопии мазков вагинального отделяемого в комплексе с культуральным методом исследования. Микроскопическое исследование является одним из наиболее доступных и простых методов диагностики. Исследование проводят в нативных и окрашенных по Граму препаратах. Наиболее информативна окраска вагинальных мазков по Граму, которая позволяет выявить наличие псевдомицелия и бластоспор дрожжеподобных грибов, а также определить общее количество микроорганизмов и соотношение различных морфотипов бактерий в исследуемом материале. Использование 10% раствора гидроокиси калия при микроскопии влажного препарата вагинального отделяемого улучшает распознавание дрожжеподобных грибов, так как 10% раствор гидроокиси калия разрушает клеточный материал и способствует лучшей визуализации мазка. Культуральный метод – посев материала на питательную среду – позволяет определить количество, родовую и видовую принадлежность грибов, их чувствительность к антифунгальным препаратам, а также определить характер и степень микробной обсемененности другими условно-патогенными бактериями. В последние годы применяют методы экспресс-диагностики, которые в минимально короткие сроки, с довольно высокой точностью позволяют выявить штаммы гриба при помощи готовых тест-систем с благоприятными средами для роста грибов. При тяжелых, рецидивирующих формах КВВ, сопровождающихся нарушениями в иммунной системе, возможно определение титров антител к грибам рода Candida в сыворотке крови. Но этот метод исследования практически не применяется из-за высокой частоты ложноотрицательных и ложноположительных результатов. Кольпоскопический метод диагностики не является специфическим. Он выявляет изменения эпителия, характерные для воспалительного процесса, но не позволяет определить этиологию заболевания. В зависимости от концентрации дрожжеподобных грибов рода Candida и характера сопутствующей микрофлоры в вагинальном биотопе выделяют 3 формы кандидаинфекции влагалища: бессимптомное носительство, истинный кандидоз (высокая концентрация грибов сочетается с высокой концентрацией лактобацилл), сочетанная форма бактериального вагиноза с КВВ (грибы вегетируют при подавляющем преобладании облигатных анаэробов). Такая нозологическая дифференциация целесообразна с точки зрения выбора рациональной этиотропной терапии. Принципы терапии Терапия КВВ зависит от клинической формы заболевания. Основной целью лечения КВВ является прежде всего эрадикация возбудителя. Арсенал средств специфической терапии грибковых поражений человека разнообразен и включает препараты, действующие на различные этапы жизнедеятельности и метаболизма возбудителей. Обычно диагноз КВВ устанавливается достаточно легко, и большая часть пациенток излечиваются местным применением противогрибковых препаратов. Однако у 5–25% пациенток возникают рецидивы приблизительно через 1–3 мес после окончания лечения (H.Carcio, 1992). В дальнейшем кандидозная инфекция приобретает хронический характер. В то же время надо учитывать, что в период развития клинических проявлений КВВ кандидная колонизация кишечника достоверно выше. Для эрадикации кишечного резервуара могут быть использованы неабсорбируемые пероральные антимикотики, среди которых таблетированная форма пимафуцина отличается наибольшей эффективностью. Таким образом, для уменьшения вероятности развития рецидивов врач должен всегда применять системный подход к диагностике и лечению заболевания с воздействием одновременно как на возбудитель, так и на все возможные резервуары дрожжеподобных грибов. Из всего арсенала антимикотиков, существующих на сегодняшний день, широкое применение в лечении КВВ нашли препараты, относящиеся к новому классу триазольных соединений и содержащие в своем составе флуконазол. К ним относятся: дифлюкан, флюкостат, микосист, микомакс, форкан, дифлазон. Флуконазол (a-2,3-дифлуорофенил)-a-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-этанол], 150 мг. Флуконазол высокоактивен в отношении Candida albicans, и лишь около 3–5% штаммов Candida albicans резистентны к флуконазолу или имеют промежуточную чувствительность. Candida krusei и отдельные штаммы Candida glabrata резистентны к флуконазолу. К флуконазолу могут быть устойчивы и Saccharomyces cerevisiae. Флуконазол угнетает синтез стеролов (важной составной части клеточной стенки гриба), оказывает высокоспецифичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р-450, в результате чего ингибируется рост грибов. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его уровни в плазме крови (и относительная биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме крови при внутривенном введении. Концентрация в плазме крови достигает пика через 0,5–1,5 ч после приема натощак, период полувыведения флуконазола составляет около 30 ч. Концентрация в плазме крови находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Максимальная концентрация флуконазола через 2 ч после перорального приема 150 мг составляет 2,44–3,8 мг/л. Хорошо растворяется в воде. В отличие от других противогрибковых препаратов группы азолов для флуконазола характерна низкая степень связывания с протеинами плазмы крови (около 11%), поэтому его основное количество находится в свободном виде. Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Флуконазол проникает в ткани репродуктивной системы в количестве, сопоставимом с его содержанием в сыворотке крови. Флуконазол быстро проникает из крови в ткани. Концентрация препарата в плазме крови и тканях репродуктивной системы даже через 50 ч после приема превышает минимальную подавляющую концентрацию на патогенные дрожжевые грибы. Таким образом, флуконазол проникает в ткани женской репродуктивной системы в количестве, достаточном не только для лечения системных грибковых инфекций, но и для лечения КВВ. Флуконазол выводится в основном почками. Примерно 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. В отличие от других антимикотических препаратов флуконазол избирательно действует на клетку гриба, не оказывает влияние на метаболизм гормонов, не изменяет концентрацию стероидов в крови женщин. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Длительный период полувыведения из плазмы (30 ч) позволяет использовать однократное назначение препарата при вагинальном кандидозе. После однократного перорального приема 150 мг во влагалищном секрете создается терапевтическая концентрация, которая сохраняется достаточно долго, позволяя получить терапевтический эффект при КВВ. Флуконазол оказывает хороший профилактический эффект при рецидивирующем кандидозе. Он хорошо переносится. Возможное осложнение – легкий, быстро проходящий желудочно-кишечный дискомфорт (менее 2%), еще реже наблюдаются головная боль и кожные высыпания. Применение флуконазола у беременных и кормящих женщин нецелесообразно для лечения КВВ, так как возможный риск для плода превышает показания. Учитывая особенности кандидозной инфекции, а также фармакодинамики и фармакокинетики антимикотиков, нами была разработана приведенная ниже схема лечения КВВ и оценена ее клиническая эффективность. Предлагаемая схема включает применение дифлазона (флуконазол, фирма “KRKA”) в дозе 150 мг однократно при острой форме КВВ, а при хроническом рецидивирующем – сочетание дифлазона (150 мг) с последующим 7-дневным курсом дифлазона (50 мг) ежедневно. Нами проведено клинико-микробиологическое обследование 69 пациенток в возрасте от 19 до 52 лет с КВВ, подтвержденным микроскопическим и культуральным методами исследования. Улучшение состояния большинство пациенток отметили уже на 3–4-й день лечения. Микологическая санация и полное клиническое выздоровление были достигнуты у 65 (94%) пациенток. В данной схеме флуконазол воздействует на возбудитель КВВ, а также на все возможные системные резервуары дрожжеподобных грибов. Предложенная схема лечения КВВ имеет высокую эффективность, быстро купирует симптомы, уменьшает процент рецидива, способствует повышению эффективности терапии этого широко распространенного гинекологического заболевания. Частое рецидивирование заболевания после проведения антимикотического лечения различными препаратами позволяет рекомендовать данную антимикотическую терапию для лечения как острого, так и хронического рецидивирующего КВВ у небеременных и некормящих женщин. При наличии у полового партнера баланита, болезненности до и после коитуса, рекомендовано применение дифлазона в дозе 150 мг однократно в сочетании с местными антимикотиками в виде крема, который наносится тонким слоем на поверхность слизистых оболочек и кожи 2–3 раза в сутки. Вопросы лечения генитального кандидоза представляют собой большие трудности и вследствие того, что чаще всего кандидоз – это не заболевание, передаваемое половым путем, а маркер неблагополучия в организме (иммунодефицитные состояния, дисгормональные нарушения и др.). В связи с этим параллельно с антимикотической терапией необходимо проводить коррекцию состояний, приводящих к развитию КВВ. Несмотря на предложенные схемы лечения КВВ, выбор лекарственного средства в каждом конкретном случае должен зависеть от тяжести клинического течения заболевания, наличия микстинфекции и сопутствующих заболеваний. Только такой комплексный подход к данной проблеме позволит повысить эффективность лечения КВВ, снижая частоту и процент рецидивирования данного заболевания.