Формирование метаболического синдрома после гистерэктомии и возможность его профилактики

Полный текст

Гистерэктомия (ГЭ) остается наиболее частым оперативным вмешательством в практике акушера-гинеколога [1]. С 70-х годов прошлого века отдаленные последствия ГЭ стали предметом многочисленных дебатов. В настоящее время большинство исследователей признают, что матку не следует рассматривать исключительно как "плодовместилище". В репродуктивном и пременопаузальном возрасте ее удаление влечет за собой множество проблем – от психоэмоциональных до серьезного риска увеличения заболеваний различных органов и систем, в первую очередь сердечно-сосудистой. Предполагается, что эти нарушения являются следствием дефицита эстрогенов, возникающего после ГЭ [2]. Эстрогендефицитные состояния приводят к сложным обменным нарушениям, многократно увеличивая риск появления и прогрессирования атеросклероза [3], остеопороза, инсулинорезистентности [4]. В 1988 г. G.Reaven впервые описал метаболический синдром Х (МС), объединив в этом понятии нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), или сахарный диабет типа 2, гиперинсулинемию (ГИ), артериальную гипертензию (АГ), ожирение, дислипидемию, гиперурикемию [5]. В настоящее время очевидно, что патогенетической основой формирования МС является инсулинорезистентность (ИР). В генезе ИР лежит нарушение эффективности действия инсулина на уровне рецепторов, клеток-мишеней и внутриклеточных звеньев при его нормальном уровне в крови [6]. Целью исследования явилось изучение этапов формирования МС после ГЭ и влияния гормональной терапии (ГТ) на отдельные его компоненты. Материалы и методы Обследованы 126 женщин, которым по поводу аденомиоза или миомы матки в сочетании с аденомиозом была выполнена ГЭ без придатков. В зависимости от длительности времени после операции и характера проводимой терапии были сформированы четыре группы. В 1-ю группу включили 26 женщин через 1 год после ГЭ, 2-ю – 39 пациенток через 3 года, в 3-ю – 39 женщин через 5 лет после операции. В 4-ю вошли 22 женщины с избыточной массой тела (индекс массы тела – ИМТ>30, I–II степень ожирения по классификации ВОЗ), которым через 1,5–2 мес после ГЭ без придатков с целью профилактики метаболических нарушений сроком на 6 мес была назначена терапия препаратом "Климодиен" (2 мг эстрадиола валерата и 2 мг диеногеста, "SCHERING AG", Германия). Все обследованные сопоставимы по возрасту: средний возраст женщин 1-й группы составил 43,38±3,9 года; 2-й – 43,308±4,6 года; 3-й – 44,2±4 года; 4-й – 45,6±1,5 года. Таблица 1. Характеристика изменений показателей ИМТ, систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) Показатель 1 2 3 D% ИМТ 5,17 8,49 10,03 D% САД 4,29 5,52 7,69 D% ДАД 2,13 2,7 5,32 Примечание. D% – разница в % между показателями в группе до и после операции, p<0,05 при сравнении во всех группах. На первом этапе обследования у всех пациенток 1–3-й группы провели анкетирование, при котором особое внимание уделяли динамике появления психоэмоциональных и нейровегетативных симптомов, свойственных климактерическому периоду, характеру изменения артериального давления (АД) и ИМТ. Полученные результаты сравнивали с аналогичными показателями на момент операции (по историям болезни). Таблица 2. Показатели липидного, углеводного обмена и гормонального профиля у женщин после ГЭ Показатель 1а (1 год после операции) 2а (3 года после операции) 3а (5 лет после операции) Норма ИРИ1, мкед/мл 19,3±4,4 20,2±4,9 22,2±2,1 2–25 ИРИ2, мкед/мл 32,5±10,3 32,8±3,7 33,8±3,4 <28 С-п1, нг/мл 1,4±0,7 1,8±0,2 2,4±0,4 ·p 0,5–2,5 С-п2, нг/мл 2,0±0,8 2,2±0,5 7,2±1,7 ·* <2,9 Эстрадиол (Е2), пг/мл 116,7±28,6 69,4±23,9 Ё 93,6±26,8 25–220 Прогестерон (Пг), нг/мл 4,2±2,2 0,9±0,7 Ё 4,0±2,2 0,09–28,8 ЛГ, МЕ/мл 6,0±3,2 15,9±5,9 Ё 20,4±6,4 n* 0,79–10,3 ФСГ, МЕ/мл 6,9±3,5 32,7±12 Ё 56,6±17,5* 3–20 Общий ХС, мг/дл 201,9±30,8 210,3±12,3 219,3±28,8 150–250 ЛПНП, мг/дл 164,7±35,2 174,4±24,8 232,7±45,8np 100–160 ЛПВП, мг/дл 45,4±9,5 49,1±4,6 47,9±10,8 35–75 ТГ, мг/дл 58,9±10,7 56,5±7,5 59,9±10,5 50–150 Примечание. Ё – p<0,05 при сравнении групп 1 и 2; · – p<0,001 при сравнении групп 2 и 3; n – p<0,05 при сравнении групп 2 и 3; * – p<0,001 при сравнении групп 1 и 3; p – p<0,05 при сравнении групп 1 и 3. Таблица 3. Динамика показателей углеводного и липидного обмена в 4-й группе Показатель До операции (n=22) Через 6 мес приема климодиена (n=22) ИРИ1 12,9±4,6 11,5±3,4 ИРИ2 30,5±11,0 35,7±14,4 Общий ХС 204,5±15,0* 182,3±17,1* ЛПНП 159,8±15,1* 134,1±15,7* ЛПВП 39,5±4,6 38,3±4,2 ТГ 116,1±19,4* 90,2±24,8* Примечание. * – p<0,05. Кроме этого, 79 женщин 1–3-й группы методом случайной выборки прошли углубленное клинико-лабораторное обследование (группа 1a – 21, группа 2а – 30, группа 3а – 28 пациенток). У них в плазме крови определяли уровень яичниковых (эстрадиол, прогестерон) и гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) методом иммуноферментного анализа с применением тест-систем фирмы "Амерлайт". Исследование иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида производили натощак (ИРИ1, С-п1) и через 120 мин (ИРИ2, С-п2) после глюкозотолерантного теста (ГТТ). Гиперинсулинемией считали повышение уровня инсулина натощак свыше 25 мкед/мл (160 пмоль/л) и/или свыше 28 мкед/мл (180 пмоль/л) через 120 мин после ГТТ [7]. Критерием МС также считали повышение уровня С-пептида выше 1,2 нмоль/л (>2,5нг/мл) натощак и/или выше 1,4 нмоль/л (>2,9 нг/мл) через 120 мин после ГТТ [7]. Содержание общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) определяли в сыворотке крови, взятой после 12-часового голодания, с помощью тест-систем фирмы "BioSystems" (Испания) на автоматическом биохимическом анализаторе SPECTRUM фирмы "ABBOTT" (США). Пациенткам 4-й группы перед назначением ГТ (климодиен, "SCHERING AG", Германия) проводили маммографию в двух проекциях, биохимическое исследование крови и коагулограмму. До операции и через 6 мес приема препарата "Климодиен" у всех женщин данной группы определяли ИМТ, ИРИ, изучали липидный спектр крови. Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с использованием компьютерных программ "Biostat", Microsoft Excel. Результаты исследования Клинический, метаболический и эндокринный статус женщин после ГЭ (1–3-я группа пациенток) На основании статистической обработки 104 анкет 1–3-й группы установлено, что легкую степень климактерического синдрома (КС) имели 37 (35,58%) пациенток, КС средней степени был выявлен у 56 (53,85%), тяжелой степени – у 11 (10,58%). Основными его проявлениями были приливы, потливость, сердцебиения. Также констатирована тенденция к увеличению ИМТ в зависимости от времени, прошедшего после операции. Через 1 год после операции ИМТ увеличился в среднем на 5%,через 5 лет после операции – на 10%. Аналогичная динамика отмечена и в отношении АД. Перед операцией все женщины имели нормальный уровень АД [8]. К пятому году после операции наблюдали постепенный, прогрессирующий прирост систолического АД и в меньшей степени диастолического АД (табл. 1). Это свидетельствует о формировании у пациенток АГ одного из кардинальных компонентов МС. Базальные уровни ИРИ и С-п были нормальными во всех трех группах женщин независимо от времени, прошедшего после операции. После проведения ГТТ уровни ИРИ2 в 1а–3а группе недостоверно превысили верхнюю границу нормы. Вместе с тем показатель С-п2, оставаясь нормальным в первых двух группах, увеличивается в 2,5 раза (p<0,01) к пятому году после операции (табл. 2). С течением времени после ГЭ у женщин увеличивается уровень атерогенных фракций липидов (ЛПНП). Таким образом, к пятому году после ГЭ без придатков у женщин в возрасте 44,2±4,0 года формируется симптоматика, характерная для классического варианта МС: ИР/гиперинсулинемия + НТГ + АГ + дислипидемия + ожирение. Все перечисленные биохимические нарушения выявляются только при использовании нагрузочных тестов. Особого внимания заслуживает динамика тропных и периферических половых стероидных гормонов. При высоком уровне ЛГ и ФСГ, полученных в 2a и 3a группах, содержание эстрадиола и прогестерона в плазме крови на протяжении всего периода наблюдения оставалось в пределах нормы. Эффективность терапии климодиеном у женщин после ГЭ (4-я группа) У 22 женщин, перенесших ГЭ 1,5–2 мес назад, с целью профилактики метаболических нарушений была назначена терапия климодиеном. Перед назначением климодиена 17 пациенток не предъявляли никаких жалоб, 5 пациенток имели легкие проявления КС. Климодиен эффективно устранял начальные психоэмоциональные и нейровегетативные проявления. Побочных реакций выявлено не было. В течение 6 мес терапии климодиеном нами не отмечено изменений ИМТ (30,3±2,1 против 30,1±2,2 после курса лечения). При нормальном уровне базального инсулина (ИРИ1) после нагрузки глюкозой до и после лечения климодиеном уровень ИРИ2 оставался недостоверно увеличенным. Особенно следует отметить, что показатели общего ХС, ЛПНП, ТГ после курса терапии климодиеном достоверно снижались (табл. 3). Таким образом, климодиен купировал начальные проявления постгистерэктомического синдрома, не оказывал влияния на показатели углеводного обмена и улучшал липидный профиль крови у пациенток с I–II степенью ожирения (по классификации ВОЗ) и доклиническими проявлениями МС. Обсуждение В настоящее время показано, что дефицит эстрогенов является важнейшей, но далеко не единственной причиной развития менопаузального метаболического синдрома. При наличии генетической предрасположенности (дефект на уровне инсулиновых рецепторов и/или наследственная дислипопротеинемия) любой стрессогенный фактор, в том числе ГЭ, способны спровоцировать развитие МС. Результаты данного исследования показали, что у женщин через год после ГЭ ИМТ увеличивается в среднем на 5,17%, возрастает уровень ЛПНП. Через три года имеется тенденция к росту гонадотропных гормонов, но при этом концентрация овариальных гормонов по-прежнему остается в пределах нормы. По мнению M.Chu и соавт. [9], имеется непосредственная связь повышения концентрации тропных гормонов гипофиза с риском развития атеросклероза. Авторы показали достоверную связь высокого уровня ФСГ с увеличением ЛПНП вне зависимости от содержания в крови женских половых гормонов. По нашему мнению, широко распространенная гипотеза о нарушении кровоснабжения оставленных гонад [10, 11] не объясняет повышение уровней гонадотропинов при нормальной концентрации эстрадиола. Ряд авторов приписывают особую роль в возникновении подобных изменений после удаления матки отсутствию афферентной импульсации с эндометрия в ЦНС. Косвенным подтверждением этой точки зрения являются полученные нами данные, согласно которым начальные проявления менопаузальных изменений, в первую очередь повышение ФСГ и ЛГ, у оперированных женщин возникают на 3–4 года раньше, чем в общей популяции. Таким образом, можно констатировать, что к пятому году после ГЭ у большинства обследуемых женщин имелось сразу несколько компонентов МС: тенденция к развитию АГ, абдоминальное ожирение, дислипидемия, ГИ в виде повышения уровней ИРИ2 и С-п2. Выявленный у наших пациенток нормальный уровень общего ХС и ТГ нередко встречается при МС, в то время как гиперхолестеринемия и уровень ТГ на верхней границе нормы отражают наследственную дислипидемию. Фактором, вызывающим развитие МС, является, по нашему мнению, не столько эстрогенная недостаточность, сколько ГЭ сама по себе, так как некоторые исследователи полагают, что матка может обладать неустановленной гормональной функцией. Известна ее роль в секреции простагландинов, которые предотвращают развитие атеросклероза и прогрессирование возможных метаболических нарушений [12]. Таким образом, после ГЭ наблюдается поэтапное формирование компонентов МС: ожирение → АГ → ИР → дислипидемия. Вопрос о возможностях применения ГТ с целью профилактики менопаузального МС и как следствие сердечно-сосудистых заболеваний окончательно не решен. Метаанализ анамнестических популяционных исследований, оценивающих кардиопротективные свойства ГТ, продемонстрировал снижение сердечно-сосудистого риска на фоне приема эстрогенов и эстроген-гестагенных комбинаций, что не согласуется с данными клинических исследований [13]. Учитывая все накопившиеся к настоящему моменту замечания по методологии наиболее известных рандомизированных исследований (HERS, ERA, WHI), можно предположить, что ГТ целесообразно использовать только с целью первичной профилактики МС и тесно связанных с ней сердечно-сосудистых заболеваний. В первую очередь это касается женщин с хирургической менопаузой, у которых дефицит эстрогенов развивается в более раннем возрасте, чем при естественной менопаузе. Препарат для ГТ у женщин после ГЭ следует выбирать, учитывая его влияние на компоненты МС. В соответствии с современными рекомендациями Международного общества по менопаузе [14] после ГЭ следует использовать монотерапию эстрогенами. Однако после хирургического вмешательства по поводу эндометриоза предпочтительно использовать комбинированные препараты для того, чтобы подавить активность во внешних очагах эндометриоза. При этом гестагенный компонент комбинированного препарата должен обладать сильной антипролиферативной активностью в отношении эндометриоза и при этом быть "метаболически нейтральным". Именно такими свойствами обладает диеногест, входящий в состав климодиена. Полученные нами данные о метаболической нейтральности климодиена дают возможность применять этот препарат даже у женщин с уже имеющимися обменными нарушениями (ожирение, дислипидемия). Применение комбинации эстроген/гестаген после ГЭ у женщин старшего репродуктивного возраста в течение 6 мес позволяет нивелировать метаболические нарушения. Выводы • В течение 3–5 лет после ГЭ у женщин появляются типичные симптомы дефицита эстрогенов и формируется МС. • Климодиен может применяться в ранние сроки после ГЭ с целью профилактики метаболических нарушений, благодаря улучшению липидного профиля крови и отсутствию отрицательного влияния на показатели углеводного обмена.

Об авторах

Н М Подзолкова

РМАПО

Кафедра акушерства и гинекологии

В И Подзолков

ММА им. И.М.Сеченова

Кафедра факультетской терапии №1

Е В Дмитриева

РМАПО

Кафедра акушерства и гинекологии

Т И Никитина

РМАПО

Кафедра акушерства и гинекологии

Список литературы

Дополнительные файлы