Novyy oral'nyy kontratseptiv s antimineralokortikoidnymi i antiandrogennymi svoystvami: effektivnost' i perenosimost' (rezul'taty mnogotsentrovogo 6-mesyachnogo nablyudeniya na Ukraine)

Full Text

Введение Сегодня общепризнано, что комбинированные оральные контрацептивы (КОК) относятся к наиболее эффективным из обратимых методов предупреждения нежелательной беременности [1]. Использование КОК также привлекательно их неконтрацептивными профилактическими, лечебными и косметическими эффектами. С каждым годом увеличивается число женщин, отдающих предпочтение именно этому методу планирования семьи, но в разных странах частота обращений к оральной контрацепции различается весьма значительно. В таких странах, как Германия, Голландия, Франция, США, противозачаточные таблетки являются наиболее популярным методом контрацепции и используются в разные периоды жизни 75–80% женщин [2, 3]. В менее развитых странах этот метод контрацепции применяется реже, в частности, на Украине его использует только каждая десятая женщина [4]. Основными причинами низкой частоты применения КОК являются недостаточная информированность о преимуществах оральной контрацепции и необоснованные предубеждения, основанные на информации о побочных эффектах, возникающих при использовании самых первых, еще несовершенных комбинаций. Нередко причиной, приводящей к прекращению приема КОК еще до истечения периода адаптации, является плохая переносимость некоторых препаратов. Так, европейские женщины прекращают прием КОК чаще всего в следующих случаях: увеличение массы тела, наличие головных болей, мастодиния и недостаточный контроль цикла [5]. Как известно, применение современных низкодозированных препаратов практически не влияет на массу тела, тем не менее некоторые женщины все же отмечают увеличение на 1–2 кг в течение первых месяцев приема традиционных КОК за счет задержки жидкости, обусловленной влиянием эстрогенного компонента. Опасаясь поправиться еще больше, женщины прекращают прием КОК еще до истечения периода адаптации, что приводит к существенному увеличению частоты возникновения нежелательной беременности [5]. Приведенные данные демонстрируют необходимость внедрения новых КОК, характеризующихся улучшенной переносимостью при сохранении высокой контрацептивной надежности и положительных неконтрацептивных эффектов. Новые возможности перед врачами-гинекологами и женщинами открывает создание инновационного орального контрацептива “Ярина”, содержащего этинилэстрадиол (30 мкг) в комбинации с дроспиреноном (3 мг). 30 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) является наиболее часто используемой во всем мире дозой эстрогенного компонента в составе КОК, обеспечивающей достаточное ингибирование роста фолликулов, хороший контроль цикла и ряд дополнительных неконтрацептивных эффектов. Но главные особенности нового контрацептива обусловлены свойствами его гестагенного компонента – дроспиренона, обладающего подобно натуральному прогестерону гестагенным, антиминералокортикоидным и антиандрогенным эффектами [6]. Дроспиренон был создан для снижения возможных нежелательных эффектов, возникающих при применении КОК. Подобно спиронолактону (антагонисту альдостерона) он блокирует минералокортикоидные рецепторы и способствует усилению натрийуреза. Антиминералокортикоидное действие дроспиренона нивелирует эстрогензависимую задержку жидкости во внеклеточных пространствах и тем самым предупреждает развитие таких симптомов, как увеличение объема циркулирующей плазмы, увеличение массы тела и артериального давления (АД), развитие мастодинии [6, 7]. С целью оценки влияния новой комбинации на массу тела, АД, состояние кожи и волос, а также контроля менструального цикла, частоты возникновения нежелательных эффектов было проведено многоцентровое 6-месячное наблюдение с участием 195 женщин, принимающих ярину. Материал и методы В 7 научно-исследовательских центрах Украины под руководством проф. В.И.Пироговой (Львов), проф. Л.Б.Маркина (Львов), акад. В.И.Грищенко (Харьков), проф. З.М.Дубоссарской (Днепропетровск), проф. В.К.Чайки (Донецк), проф. Н.Н.Низовой (Одесса) и проф. И.Б.Вовк (Киев) проведено клиническое наблюдение 195 женщин, принимающих оральный контрацептив “Ярина” (30 мкг ЭЭ + 3 мг дроспиренона). Фаза наблюдения составляла 6 мес (всего 1160 циклов). В группу наблюдения включены женщины, нуждающиеся в контрацепции, которым не противопоказано назначение низкодозированных КОК согласно критериям ВОЗ. В ходе наблюдения заполняли клинические протоколы, включающие анамнестические данные и результаты клинического обследования. До начала наблюдения проводили оценку демографических данных и состояния здоровья женщин, включаемых в группу наблюдения. Контрольный осмотр с измерением массы тела, АД, оценкой контроля менструального цикла и состояния кожи и волос проводили через 3 и 6 мес приема препарата “Ярина”. Дизайн наблюдения разработан в отделе медицинских исследований компании “Йспафарм” (подразделение “Шеринг АГ”, Германия) г-ном Х.Дитрихом. Наблюдение на Украине проведено под руководством проф. И.Б.Вовк, главного специалиста МОЗ Украины, руководителя Центра планирования семьи и отделения планирования семьи Института педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины. Статистическая обработка данных и их графическое представление обеспечено д-ром К.Миттман (компания “Йспафарм”, подразделение “Шеринг АГ”, Германия). Благодарим за помощь в разработке дизайна наблюдения, обработке полученных данных и их представления, а также консультативную поддержку д-ра Т.Циммермана, руководителя отдела медицинских исследований компании “Йспафарм” (подразделение “Шеринг АГ”, Германия). Исходные данные Демографические данные до начала наблюдения (среднее значение ± среднее отклонение): • возраст 26,9±6,0 лет; • рост 166,0±7,0 см; • масса тела 60,6±9,2 кг; • индекс массы тела 22,1±3,7 кг/м2. Распределение наблюдаемых по возрасту представлено на рис. 1. Индекс массы тела (ИМТ) соответствовал норме у 72,8% наблюдаемых женщин, у 15,4% наблюдаемых определена масса тела ниже нормы, у 9,2% отмечена избыточная масса тела, а 2,6% (5) женщин страдали ожирением I степени. Средние показатели АД составили: систолическое АД – 111,7±9,0 мм рт. ст., диастолическое АД – 70,0±7,8 мм рт. ст. Среди наблюдаемых никогда не использовали КОК 98 (50,3%) женщин, 67 принимали КОК в прошлом, и 27 женщин перешли на ярину с других КОК. До начала приема препарата в целом в группе наблюдения почти у каждой 5-й женщины документированы нарушения меструального цикла: гиперменорея (9,2%), гипоменорея (2,1%), скудные менструации (8,2%). У 5,1% женщин на протяжении менструального цикла наблюдали кровомазания, у 5,1% – кровотечения “прорыва” и у 9,2% – оба вида межменструальных кровянистых выделений, у 11,8% женщин до начала наблюдения отмечена дисменорея. Следует подчеркнуть, что полученные данные свидетельствуют о высокой частоте различных нарушений менструального цикла в группе наблюдения исходно, так как контроль менструального цикла является одним из наиболее важных критериев приемлемости КОК. До начала приема ярины у многих женщин имели место предменструальные симптомы, головные боли и мастодиния (рис. 2). Как известно, себорея является одним из симптомов гиперандрогении у женщин и коррелирует с частотой мытья волос. В данном наблюдении отсутствие себореи документировано до начала приема ярины только у 35,9% женщин. У 23,1% женщин определена себорея средней или тяжелой степени, у 40,0% – легкой степени. У 6,2% женщин до начала приема препарата отмечена тяжелая степень жирности волос, у 30,3% – средняя степень жирности волос, у 35,9% – легкая степень, у остальных (27,6%) наблюдаемых избыточной жирности волос не отмечено. Результаты наблюдения Контрацептивная эффективность У 1 пациентки до начала приема ярины не была диагностирована беременность в сроке 3–4 нед. Пациентка не проинформировала врача о возможной беременности после незащищенного полового акта (повреждение презерватива), при этом кровянистые выделения в период ожидаемой менструации были приняты за менструальное кровотечение. Диагноз беременности установлен только в сроке 17 нед, после чего прием препарата был прекращен и пациентка была исключена из группы наблюдения. Беременность завершилась срочными родами, ребенок здоров. Ни одного случая наступления беременности на фоне приема препарата “Ярина” на протяжении 6 циклов не наблюдали. В связи с тем что для расчета индекса Перля требуется значительно большее количество циклов, сделать выводы относительно контрацептивной эффективности в ходе данного наблюдения (1160 циклов) не представляется возможным. Влияние на характер менструальноподобного кровотечения и контроль менструального цикла На протяжении применения препарата “Ярина” снизилась частота как скудных, так и обильных менструаций на 27,3 и 88,9% соответственно (см. таблицу). У подавляющего большинства женщин (89,6%) к 6-му циклу применения комбинации отмечен нормальный характер менструации. Отсутствие менструации наблюдали только в 1 случае, на протяжении 3-го цикла приема препарата. Рис. 1. Распределение участниц наблюдения по возрасту. Рис. 2. Частота различных симптомов до приема препарата “Ярина”. Рис. 3. Частота межменструальных кровянистых выделений до приема ярины, на протяжении периода адаптации (1–3-й цикл) и после его истечения (4–6-й цикл). Рис. 4. Зависимость частоты межменструальных кровянистых выделений от курения. Рис. 5. Частота межменструальных кровянистых выделений у женщин с нормальной, пониженной и избыточной массой тела. Рис. 6. Влияние приема ярины (6 циклов) на среднюю массу тела. Оценка в 4 подгруппах в зависимости от исходной массы тела. Рис. 7. Изменение систолического АД на протяжении 6 циклов приема ярины. Оценка в 3 подгруппах в зависимости от исходных показателей АД. Кровотечения отмены (менструальноподобные кровотечения) у обследованных женщин (n=195) Цикл Число женщин отсутствуют скудные нормальные обильные нет данных 1 0 22 164 9 0 2 1* 22 168 2 2 3 1 25 164 1 4 4 0 17 171 4 3 5 0 16 174 2 3 6 0 16 173 1 5 * В связи с беременностью. Рис. 8. Частота мытья волос до приема, после 3 и 6 циклов приема ярины. Рис. 9. Переносимость препарата “Ярина”, 6 циклов применения. На протяжении приема ярины отмечен очень хороший контроль менструального цикла, сопоставимый с таковым при использовании других КОК, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола. На протяжении периода адаптации (циклы 1–3) суммарная частота межменструальных кровянистых выделений в группе наблюдения в 3 раза превышала их частоту до начала приема препарата (за счет кровомазаний, но не кровотечений “прорыва”). В циклах 4–6 частота межменструальных кровянистых выделений существенно снизилась (в 5,4 раза по сравнению с периодом адаптации и в 1,8 раза в сравнении с их частотой до начала приема ярины) и наблюдалась у 5,1% женщин (рис. 3). Интересно заметить, что межменструальные кровянистые выделения несколько чаще наблюдали у курящих женщин, чем у некурящих, как до начала наблюдения, так и на фоне приема ярины (рис. 4). У женщин с массой тела ниже или выше нормы межменструальные кровянистые выделения чаще всего отмечены на протяжении первого цикла приема ярины. Тем не менее уже во 2-м цикле приема препарата их частота резко снижалась и практически не отличалась в группах сравнения (рис. 5). Влияние на массу тела На протяжении 6 циклов приема ярины средняя масса тела уменьшилась на 0,5 кг, сохраняясь у подавляющего большинства женщин стабильной или незначительно снижаясь у некоторых из них. При анализе динамики показателей в подгруппах обнаружено, что у женщин пониженного питания (ИМТ<20 кг/м2) средняя масса тела увеличилась на 0,4 кг, в подгруппе с нормальной массой тела наблюдали уменьшение средней массы тела на 0,4 кг. При этом средняя масса тела в подгруппе с избыточной массой тела уменьшилась на 1 кг. Более выраженное уменьшение средней массы тела обнаружено у женщин с ожирением I степени (рис. 6). Тем не менее следует учесть, что в данном наблюдении группа женщин с ожирением была очень малочисленной – всего 5 женщин, что не является достаточным для каких-либо выводов. Кроме того, следует обратить внимание, что ожирение является фактором риска при назначении КОК, поэтому их нельзя рассматривать как контрацептивы выбора для женщин с ожирением. АД Средние показатели АД при применении ярины не изменились. У женщин с исходной гипотонией отмечена тенденция к незначительному повышению АД до показателей нормотонии. В группе с исходной нормотонией изменения АД отсутствовали. Наблюдали 1 случай повышения АД до начала наблюдения (140 мм рт. ст.). На фоне приема ярины дальнейшего повышения АД не документировано ни в одном случае (рис. 7). Эффективность при себорее До начала приема ярины у большой части женщин наблюдали себорею, что коррелировало с частотой мытья волос. При приеме препарата “Ярина” отмечена тенденция к нормализации состояния кожи и волос. При этом частота мытья волос достоверно снизилась только у женщин с выраженной себореей (рис. 8). Различие в степени жирности волос до использования и после 3 и 6 циклов применения ярины не было достоверным в связи с недостаточным количеством наблюдаемых циклов. Тем не менее четко прослеживалась тенденция к нормализации состояния кожи и волос у женщин с себореей. Влияние на предменструальные симптомы У большинства женщин (62,1%) до начала приема ярины наблюдали какие-либо предменструальные симптомы, причем у 5,1% из них отмечены проявления предменструальных симптомов тяжелой степени. Уже после 3 циклов приема ярины симптоматика сохранялась только у 30,2% женщин, а предменструальные симптомы тяжелой степени отсутствовали. К 6-му циклу их частота снизилась более чем в 2 раза, при этом предменструальные симптомы отсутствовали у 81,0% наблюдаемых в сравнении с 37,9% на начало периода наблюдения. Переносимость Переносимость препарата оценена наблюдаемыми женщинами как хорошая или очень хорошая (рис. 9). Побочные эффекты наблюдали очень редко, они имели преходящий характер. Особенно высоко оценили переносимость ярины женщины, которые перешли с других КОК, что связано с отсутствием симптомов задержки жидкости. О высокой оценке влияния ярины на общее самочувствие наблюдаемых свидетельствует уровень приемлемости препарата (97,9% на протяжении периода наблюдения и около 88,2% после завершения наблюдения). Выводы Применение орального контрацептива “Ярина”, содержащего инновационный прогестин с антиминералокортикоидной активностью, у 195 женщин (1160 циклов) продемонстрировало очень хороший контроль менструального цикла, низкую частоту побочных эффектов, положительное влияние на кожу и волосы при себорее, эффективность при расстройствах предменструального и менструального периодов, а также отсутствие негативного влияния в отношении массы тела и АД. Сходство дроспиренона с прогестероном в их эндокринных эффектах обусловливает хорошую или очень хорошую переносимость ярины и более высокую приемлемость использования препарата женщинами.

About the authors

I B Vovk

L N Novik

O V Trokhimovich

T Tsimmerman

S V Sergienko

References

Supplementary files