Klinicheskie aspekty primeneniya oral'nykh kontratseptivov s antiandrogennym effektom

Abstract

В настоящее время около 100 млн женщин в мире используют оральные контрацептивы (ОК) в качестве одного из основных методов регуляции рождаемости. Однако контрацептивный эффект не является единственным достоинством таких препаратов, поскольку в настоящее время широко используются их лечебные возможности, в том числе и при гиперандрогении. Поиск и разработка тактических подходов к назначению комбинированных оральных контрацептивов с антиандрогенным и другими лечебными эффектами в индивидуальном режиме являются актуальными в настоящее время и требуют дальнейшего изучения.

Full Text

Внедрение в практику гормональных контрацептивных средств в середине 60-х годов стало эпохальным событием в истории человечества. В настоящее время около 100 млн женщин в мире используют оральные контрацептивы (ОК) в качестве одного из основных методов регуляции рождаемости [1]. Однако контрацептивный эффект не является единственным достоинством таких препаратов, поскольку в настоящее время широко используются их лечебные возможности, в том числе и при гиперандрогении. В эндокринологической гинекологии понятие гиперандрогения обозначает патологическое состояние, обусловленное продукцией избыточного уровня андрогенов в организме женщины. Являясь результатом серьезных нарушений в системе гипоталамус - гипофиз - яичники - надпочечники, данное состояние сопровождается патологией метаболических процессов, нарушением менструального цикла и репродуктивной функции [2]. Помимо этого, страдает и внешний облик таких пациенток, поскольку клиническими проявлениями гиперандрогении являются гирсутизм, себорея и угревая сыпь (acne). Даже легкая степень выраженности подобных явлений ведет к эмоциональным дистрессам. При выраженных косметических дефектах кожи у многих женщин развиваются невротические и депрессивные состояния [3, 4], которые усугубляют нарушения репродуктивной функции, создавая классический "порочный круг" патофизиологических изменений. Возникновение себореи и acne у женщин связано с изменением соотношений между андрогенами и эстрогенами, чаще всего имеет место сочетание гиперандрогении и гиперэстрогении. Важная роль в патогенезе себореи и acne принадлежит гормональным факторам, о чем указывают следующие анамнестические данные: 1) начало заболевания в период полового созревания, связь с менструацией; 2) связь с нарушениями менструального цикла; 3) развитие себореи и acne после беременности или после ее прерывания. Себорея - это болезненное состояние кожи, связанное с гиперсекрецией сальными железами кожного сала измененного химического состава. Acne vulgaris представляет собой мультифакторное заболевание, проявляющееся нарушением процесса ороговения в устье волосяного фолликула и поверхности кожи, с перифолликулярной воспалительной реакцией [5]. Основное значение в развитии acne придается нарушению функции половых желез с гиперандрогенией (овариального и/или надпочечникового генеза), увеличению количества гормональных рецепторов в коже, повышению чувствительности сальных желез к андрогенным стимулам. Это приводит к нарушению функции сальных желез с гиперсекрецией и изменением физико-химических свойств кожного сала, накоплению свободных жирных кислот, обладающих раздражающими свойствами и способствующих образованию комедонов. С началом андрогенной активности, примерно на 8-м году жизни, секреция сальных желез резко повышается. Основным гормоном, вовлеченным в регуляцию деятельности сальной железы, является тестостерон. Он влияет на пролиферативную активность сальной железы и липогенез. Указанные процессы достигают своего пика активности в возрасте от 12 до 25 лет. Это объясняется детерминизмом пубертатных сдвигов, когда первостепенное значение в развитии организма принадлежит андрогенам, определяющим пик роста, созревание длинных трубчатых костей, замыкание диафизарно-эпифизарных хрящей, появление оволосения по женскому типу. Андрогены в этот период являются основным источником эстрогенов, в последующем - со снижением чувствительности гипоталамуса к воздействию эстрогенов происходит постепенный рост уровня гонадотропин-рилизинг-гормонов с повышением секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, становлением гормонального гомеостаза. После 25 лет и далее признаки гиперандрогении наблюдаются у 5-30% женщин [6], и в последние годы ее частота возрастает. Поэтому проблема диагностики и коррекции андрогензависимых состояний является чрезвычайно актуальной в современных условиях. В настоящее время широко обсуждаются вопросы лечения себореи и угревой сыпи с помощью современных комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Основанием для этого служит тот факт, что: 1) обладая такой же эффективностью в устранении комедонов, папул и пустул, как и антибиотики, КОК не имеют характерных для антибиотиков побочных эффектов; их можно применять длительно; 2) КОК высокоэффективны в предупреждении незапланированной беременности; 3) КОК оказывают положительное не контрацептивное действие в отношении гинекологических заболеваний, включая рак женских половых органов, доброкачественные заболевания молочных желез, улучшают течение анемии и т.д. [7]. В России наиболее известным и широко применяемым в клинической практике препаратом является "Диане-35"("Sсhering", Германия), содержащий 35 мкг этинилэстрадиола + 2 мг ципротерона ацетата (ЦПА). Механизм действия ЦПА объясняется конкурентным вытеснением дигидротестостерона (ДГТ) молекулами антиандрогена из участков его связывания с цитоплазматическими рецепторами. Это предотвращает перемещение гормонорецепторного комплекса в ядро клетки и таким образом приводит к падению уровня ДГТ в нем. В результате этого ослабляется или прекращается стимулирующее влияние андрогенов половых желез или надпочечников на андрогензависимые органы-мишени, такие как кожа и ее дериваты [8]. Кроме того, в результате антигонадотропной активности ЦПА уровень циркулирующих андрогенов снижается, что также усиливает лечебный эффект [9]. Более того, подавление гонадотропной секреции ингибирует овуляцию в 3 раза сильнее, чем при действии прогестерона. Этот прогестагенный эффект приводит к изменению свойств цервикальной слизи и трансформации эндометрия, что усиливает контрацептивный эффект препарата. Клиническими исследованиями [10] доказано, что при приеме диане-35 отмечается чрезвычайно стабильный менструальный цикл, а также крайне низкий уровень прорывных кровотечений. Частота аменореи снижается до 0,2% и продолжительность менструального цикла стабилизируется с увеличением продолжительности приема препарата. Кроме того, диане-35 эффективно контролирует избыточные андрогенные эффекты, так как ЦПА конкурентно связывается с андрогенными рецепторами и значительно снижает уровень тестостерона в плазме. Более того, в результате совместного воздействия ЦПА и этинилэстрадиола значительно увеличивается уровень транспортного белка-глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС). За счет этого гормональные влияния на волосяные фолликулы и протоки сальных желез, которые играют важную роль в патогенезе acne и себореи, эффективно нормализуются при приеме диане-35. У 2/3 пациенток к 6-му месяцу терапии наблюдалось полное исчезновение acne [11]. Однако лечение гирсутизма является более трудоемким и длительным, чем acne, что во многом определяется физиологическим циклом роста волос. Диане-35 эффективно ослабляет выраженность симптомов гирсутизма, но в более тяжелых случаях рекомендуются высокие дозы ЦПА. Диане-35 в основном оказывает благоприятное воздействие на липидный обмен. Большинство исследований продемонстрировали благоприятное положительное влияние на уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Эстрогензависимое повышение уровня триглицеридов не имеет клинического значения. Кроме того, данный препарат не оказывает неблагоприятного влияния на функцию печени. Уровни биохимических показателей печени остаются в пределах нормальных значений. Печеночная переносимость оставалась хорошей даже при длительном применении препарата. Клинические исследования препарата "Диане-35" показали низкую частоту побочных эффектов и его хорошую переносимость. Так, S.Aydmlik и соавт. [12] продемонстрировали отсутствие значительных изменений массы тела, у 80% пациенток его колебания не превышали 2 кг в течение всего исследования. На уровень артериального давления (АД) препарат также оказывал незначительное влияние. В первые месяцы терапии отмечались тошнота и мастодиния, при долговременном лечении - появление хлоазмы. Несмотря на длительное использование препарата, только в 1,7% случаев пациентки отказались от его дальнейшего применения из-за побочных эффектов. Однако в 1994 г. в Германии развернулись споры относительно безопасности препаратов, содержащих ЦПА, после появления результатов исследований in vitro на гепатоцитах человека [13, 14]. Позже эти данные обсуждались вместе с имеющимися результатами эпидемиологических исследований, после чего прямая связь между заболеваниями печени и приемом ЦПА не была установлена. В настоящее время препарат "Диане-35" рекомендован для безопасного применения у женщин с гиперандрогенией. Помимо диане-35 в России довольно широко начали применять КОК с аналогичным антиандрогенным эффектом"Жанин" ("Sсhering", Германия), представляющий собой соединение 30 мкг этинилэстрадиола + 2 мг диеногеста. Диеногест, который является 19-норгестагеном, в своей биохимической структуре не имеет этинильной группы в положении 17a, что обусловливает ряд его исключительных свойств [13]. Преимуществом диеногеста является отсутствие кумуляции при ежедневном применении. Другим преимуществом является его относительно свободная фракция, которая является биологически активной. Диеногест не связывается со специфическими транспортными белками: ГСПС и кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ). Поэтому диеногест не вытесняет тестостерон из его связи с ГСПС или кортизол из связи с КСГ, а значит, не происходит увеличения их активных фракций и усиления биологических эффектов. Кроме того, диеногест не оказывает влияния на физиологические механизмы транспорта андрогенных стероидов. Данный компонент является "мягким" лекарственным средством, поскольку подвергается интенсивному метаболизму и быстро выводится из организма. Диеногест эффективно ингибирует овуляцию, имеет выраженное гестагенное действие на эндометрий, обладает антиандрогенным эффектом, препятствует положительному влиянию эстрогенов на метаболизм. Кроме того, у диеногеста не было выявлено никаких эстрогенных, андрогенных и минералокортикостероидных эффектов [14]. Более того, в дозе, ингибирующей овуляцию, не было выявлено влияние диеногеста на концентрацию ГСПС, КСГ, ренина и пролактина. Контрацептивная надежность жанина была подтверждена многочисленными исследованиями [15], в которых приняли участие 2356 женщин. В ходе исследования был определен индекс Перля, равный 0,24. Кроме того, применение жанина способствует стабилизации менструального цикла в 27-29 дней. Оказалось, что жанин очень хорошо переносится. Количество случаев проявления недомогания (головные боли, нагрубание молочных желез, тошнота или рвота, отеки, изменение полового влечения, депрессия) не отличалось от показателей, зафиксированных при применении других низкодозированных препаратов [16]. Широкомасштабные исследования подтвердили предположения, что благодаря исключительному профилю действия гестагенного компонента - диеногеста жанин не оказывает нежелательного влияния на концентрацию липидов и липопротеинов в сыворотке крови. В отличие от других 19-норгестагенов диеногест не противодействует положительным эффектам эстрогенов на метаболизм липидов, каковыми являются повышение уровня ЛПВП и снижение ЛПНП. Как уже было сказано, гестаген диеногест практически не связывается с ГСПС и потому не вытесняет тестостерон из связи с этим белком. Благодаря этому обеспечивается отсутствие андрогенных эффектов, которое в сочетании с антиандрогенными свойствами диеногеста оказывает положительное действие на кожу и ее дериваты [5]. Однако необходимо отметить, что его антиандрогенный эффект составляет около 30% от активности ЦПА [17]. Поиски идеального синтетического гестагена, приближенного к природному прогестерону, сосредоточились на разработке более избирательно действующих гестагенов, обладающих полезными свойствами и реже вызывающими нежелательные эффекты. Одним из таких оптимальных гестагенных компонентов явился дроспиренон, сочетание 3 мг которого с 30 мкг этинилэстрадиола представлено в новом контрацептивном препарате "Ярина" ("Sсhering", Германия). Дроспиренон - уникальный гестаген, по своим биологическим свойствам очень близкий к эндогенному прогестерону и являющийся производным спиронолактона. В отличие от других КОК с антиандрогенным эффектом ярина обладает еще и антиминералокортикоидным действием [18]. Антиминералокортикоидные свойства дроспиренона подтверждены в клинических исследованиях на здоровых женщинах. Taк, W.Oelkers и соавт. [19] при изучении здоровых женщин, получавших с 8-го по 13-й день менструального цикла 2 мг дроспиренона в сутки, заметили, что прямые антиминералокортикоидные свойства дроспиренона преобладали над минералокортикоидным действием альдостерона, в результате чего наблюдалась общая потеря натрия и воды. Также имело место значимое увеличение по сравнению с исходными данными экскреции натрия и сопутствующее увеличение концентрации альдостерона в плазме и экскреции альдостерона с мочой в первую половину цикла. Благодаря этому свойству дроспиренон может предотвращать симптомы, связанные с задержкой натрия и воды (нагрубание молочных желез, повышение массы тела, отечность). Препарат "Ярина" является высокоэффективным средством контрацепции для молодых здоровых женщин, нуждающихся в предохранении от нежелательной беременности. В проводимых рандомизированных исследованиях [20] контрацептивная эффективность этого препарата составила 0,7-0,4 при приеме на протяжении 13 и 26 циклов соответственно. Индекс Перля составил 0,07 и 0 соответственно. Кроме того, ярина обеспечивает прекрасный контроль менструального цикла, редко вызывая межменструальные кровотечения и аменорею, оказывает положительное действие при лечении предменструального синдрома и в этом отношении сходен с другими КОК, содержащими 30 мг этинилэстрадиола. В отношении лечебных эффектов ярины также необходимо отметить, что благодаря антиандрогенным свойствам имеет место положительное влияние на угревую сыпь легкой и средней степени тяжести у молодых женщин. Суррогатные маркеры (концентрация свободного тестостерона и ГСПС) также свидетельствуют о благоприятных изменениях на фоне данной терапии. Помимо перечисленных КОК одним из современных и перспективных препаратов второго поколения является"Белара", в составе которого помимо этинилэстрадиола содержится новый гестагенный компонент - хлормадинона ацетат (ХМА). ХМА - производное природного прогестерона - 17a-ацетокси-6-хлор-6,7-дегидро-прогестерона. Он обладает всеми присущими этой группе прогестагенов свойствами: 1) выраженной прогестагенной активностью, 2) высоким сродством к рецепторам прогестерона, 3) полной секреторной трансформацией эндометрия, 4) отсутствием андрогенных эффектов [21]. В отличие от прогестерона выраженный прогестагенный и антиэстрогенный эффект ХМА не сопровождается андрогенным действием, а, напротив, обладает антиандрогенными свойствами без антиминералокортикоидного воздействия. Антиандрогенные свойства ХМА опосредуются: 1) конкурентным ингибированием андрогенных рецепторов, 2) блокированием 5a-редуктазы I типа, 3) снижением количества андрогенных рецепторов, 4) подавлением надпочечниковой и яичниковой секреции андрогенов. ХМА является антиандрогеном, который уменьшает кожные проявления андрогенизации. Антиандрогены конкурируют с андрогенами за связывание с рецепторами тестостерона клеток-мишеней, например волосяного фолликула, тем самым снижая себорею, acne, алопецию и гирсутизм. Кроме того, эстрогенный компонент препарата "Белара" вызывает повышение уровня белков, связывающих половые стероиды в плазме крови вследствие активации их синтеза в печени. Такое повышение уровня этих белков в плазме крови приводит к снижению количества свободного, биологически активного тестостерона. Помимо антиандрогенного эффекта белара обладает высокоэффективным контрацептивным действием у женщин фертильного возраста, стабилизирует менструальный цикл, хорошо переносится и не вызывает отрицательных влияний на обмен веществ и массу тела. Подводя итоги, очевидно, что основные различия в клинических и метаболических эффектах КОК определяются их прогестагенным компонентом [17]. При этом кажется сомнительным обсуждать вопрос о том, являются ли современные прогестагены агонистами или антагонистами рецепторов прогестерона. Все они оказывают выраженное прогестагенное действие. Вопрос заключается в том, какова степень влияния прогестагенов на эндометрий, степень взаимодействия с андрогенными, глюкокортикоидными рецепторами и т.д. Очевидно, что степень взаимодействия прогестагенов с рецепторами других стероидных гормонов и биологически активных веществ формирует в каждом случае индивидуальный профиль фармакологической активности. Поэтому терапевтическую коррекцию андрогензависимых состояний и нарушений менструального цикла, а также подбор контрацептивного препарата необходимо проводить с учетом индивидуальных потребностей пациенток. Таким образом, поиск и разработка тактических подходов к назначению комбинированных оральных контрацептивов с антиандрогенным и другими лечебными эффектами в индивидуальном режиме являются актуальными в настоящее время и требуют дальнейшего изучения.