Primenenie nizkodizirovannoy zamestitel'noy gormonal'noy terapii v klimaktericheskom periode

Full Text

Тот факт, что заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является эффективным способом лечения климактерических расстройств и профилактики отдаленных состояний, связанных со снижением гормональной активности репродуктивной системы, не вызывает сомнения. Проспективные исследования последних лет показывают, что применение ЗГТ уменьшает как проявление нейровегетативных и психоэмоциональных расстройств, так и уменьшает выраженность атрофических изменений кожи, слизистых оболочек и соединительной ткани, снижает скорость потери костной ткани, риск развития коронарного атеросклероза у сравнительно молодых женщин путем положительного влияния на соотношение подфракций липопротеинов. Однако результаты, полученные в исследованиях HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) и WHI (Women's Health Initiative), говорят о том, что применение ЗГТ увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при назначении ее с целью вторичной профилактики. Это вероятно связано с повышением уровня триглицеридов, С-реактивного белка, снижением уровня антитромбина III и повышением протромбина 1 и 2. По данным разных авторов, до 60% женщин прекращают прием ЗГТ в течение первых двух лет их использования. Приверженность заместительной терапии не высока из-за прорывных маточных кровотечений и нагрубания молочных желез. Стоит отметить при этом, что для достижения остеопротективного эффекта длительность применения ЗГТ должна быть не менее 1 года. Таким образом, современная ЗГТ представляет собой эффективный вид лечения климактерических нарушений, имеющий, однако их ряд побочных эффектов, делающих ее применение ограниченным. А отказ от лечения в первый год приема ЗГТ не позволяет реализовать весь набор ее профилактических эффектов. Логично было предположить, что поиск наименьших эффективных доз гормонов может уменьшить частоту побочных эффектов и повысить приверженность терапии. Полученные в последних исследованиях данные свидетельствуют о сопоставимости эффективности применения стандартных доз гормонов и низкодозированной ЗГТ (НД-ЗГТ). Нейровегетативные симптомы Speroff L и соавт. (1) показали, что применение комбинации этинилэстрадиола и норэтиндрона ацетата в дозах 0,2 мг/1 мкг, 0,5 мг/2,5 мкг, 1 мг/5 мкг и 1мг/10 мкг эффективно и дозозависимо снижает частоту приливов у женщин в постменопаузе. Например, в группе, получавшей данную комбинацию в сочетании 1мг/10 мкг, частота приливов снизилась на 84%. U.Baerug и соавт. (2) показали, что применение комбинация эстрадиола валерата 1мг + норэтистеронацетата 0,25 мг в течение 12 нед ведет к улучшению вазомоторных симптомов в 71% случаев, что сопоставимо с показателем в группе, получавшей эстрадиола валерата 1мг + норэтистеронацетата 0,5 мг, и составившим 85%. В исследовании C. Quereux и соавт. было показанно снижение частоты и выраженности проявления климактерических симптомов на фоне приема 1 мг 17 β -эстрадиола в сочетании с дидрогестероном в дозах 2.5, 5, 10 и 20 мг. Не зависимо от дозы прогестагена, через 12 мес лечения частота приливов снизилась на 86%. В исследовании влияния данных комбинаций на качество жизни, по результам ответов на опросник по оценке качества жизни женщин в менопаузе (Quality of Life Questionnaire for the Menopause), улучшения были выявлены у большинства женщин (3). Клинически доказано достоверное уменьшение и острых климактерических симптомов через 12 нед терапии комбинацией 1 мг микронизированного 17 β -эстрадиола и 5 мг дидрогестерона – Фемостон 1/5 (5). Сердечно-сосудистая система При применении конъюгированных эквин-эстрогенов в стандартной суточной дозе – 0,625 мг/сут (группа 1) и низкой дозе, 0,3 мг/сут (группа 2) в сочетании с микронизированным прогестероном в дозе 100 мг/сут, как показал Kwang Kon Koh и соавт. (6), уровень холестерина снизился в первой группе на 6±2% ( p <0,001), а во второй на 2±2% ( p =0,038) , уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 18±3% ( p <0,001) и 6±3% ( p =0,003) соответственно, уровень триглицеридов возрос на 35±7% ( p =0,001) и 34±11% ( p =0,047) в первой и второй группах соответственно, а уровень липопротеинов высокой плотности ЛПВП на 10±2% и 6±2%,( p <0,001 и p =0,060) соответственно. По сравнению с НД-ЗГТ, стандартная ЗГТ статистически значимо снизила уровни ЛПНП ( p =0,005); в остальном различий выявлено не было. Уровень С-реактивного белка при применении стандартных доз ЗГТ возрос на 149±27% ( p <0,001), а при применении НД-ЗГТ значимых изменений этого показателя выявлено не было ( p =0,874). Уровень антитромбина III снизился на 11±2 и 3±2% ( p <0,001 и p =0,042) в первой и второй группе, соответственно, причем НД-ЗГТ в меньшей степени снижала содержание антитромбина III ( p <0,001). Ни один из видов ЗГТ не оказывал статистически значимого влияния на уровень фибриногена. По данным Akihiko Wakatsuki и соавт. (7) уровень триглицеридов при применении конъюгированных эстрогенов в дозе 0,3125 мг/сут в течение 3 мес не оказал влияния на концентрацию триглицеридов в крови. Как показало исследование Pornel В. и соавт. (8), дидрогестерон в любой дозе (от 2,5 до 20 мг) не снижает кардиопротективный эффект 1 мг 17 β -эстрадиола. Результаты лечения 112 женщин 17 β -эстрадиолом (1 мг) в сочетании с непрерывным приемом дидрогестерона (5 мг), полученные авторами, свидетельствуют о повышении уровня ЛПВП на 8%, апопротеина А 1 на 10% и снижении концентрации ЛПНП на 9%, общего холестерина на 7%, липопротеина- α на 12%. Остеопороз и минеральная плотность костной ткани S.R.Weiss и соавт. (9) показал, что при трансдермальном применении эстрадиола в течение 24 мес в дозах 0,025; 0,05; 0,06 и 0,1 мг/сут минеральная плотность костной ткани в области поясничных позвонков возрастает на 2,37; 4,09; 3,28 и 4,70% соответственно, а в области бедренной кости на 0,26; 2,85; 3,05 и 2,03% соответственно. В работе J. Stevenson и соавт. в однолетнем, двойном слепом рандомизированном контролированном исследовании состояния костной ткани у 214 здоровых женщин в постменопаузе при применении комбинации 1 мг 17 β -эстрадиола в сочетании с 5, 10, и 20 мг дидрогестерона (10) показатели минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в области поясничного отдела позвоночника возрасли на 2,4% ( р <0,01) через 6 мес и на 3,6% ( р <0,01) через год лечения (4). Проведенное Ettinger и соавт. (11) проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование также показало, что 17 β -эстрадиол в дозе 1 мг в сутки является надежным средством профилактики остеопороза, дидрогестерон не меняет защитного действия эстрогенов на метаболизм костной ткани. Плотность костной ткани в различных зонах до лечения и на фоне приема 17 β -эстрадиола (1 мг) в сочетании с дидрогестероном в непрерывном режиме с тремя различными дозами (5, 10 и 20 мг) через 6, 12, 26 и 52 нед после начала ЗГТ определялась в двойном слепом исследовании (10). Во всех трех группах пациенток было отмечено одинаково значимое повышение костной плотности всех исследовавшихся зон. Эндометрий и НД-ЗГТ По данным I. Chantler и M. Davie (12) при применении 25 мкг эстрадиола трансдермально в сочетании с 700 мкг норэтиндрона в течение 1,5 лет толщина эндометрия составила в среднем 4,3 мм, что статистически не отличалось от значений, полученных в группе, принимавшей 2 мг эстрадиола перорально в сочетании с 700 мкг норэтиндрона, и составивших 3,8 мм. U. Baerug и соавт. (2), оценивавшие применение комбинаций эстрадиола валерата 1 мг + норэтистеронацетата 0,25 мг и эстрадиола валерата 1мг + норэтистеронацетата 0,5 мг в течение 12 нед, показала, что частота прорывных кровотечений у женщин в постменопаузе в обеих группах сопоставима. Хотя у женщин в позднем периоде перименопузы более оправданным было применение комбинации с 0,5 мг норэтистеронацетата. При обследовании нескольких сотен женщин в постменопаузе выявлено, что через 6 месяцев лечения комбинацией 1 мг микронизированного 17 β -эстрадиола и 5 мг дидрогестерона (Фемостон1/5) аменорея наблюдается в 80–90% случаев (13). С. Bergeron и А. Ferenczy в 2000 г. изучали реакцию эндометрия у женщин в постменопаузе, получавших 1 или 2 мг 17 β -эстрадиола в сочетании с непрерывным приемом разных доз дидрогестерона (от 2 до 20 мг), и обнаружили, что минимальная доза дидрогестерона, обеспечивающая надежную защиту эндометрия, составляет 5 мг (10). При лечении 1 мг 17 β -эстрадиола в сочетании с 5 мг дидрогестерона атрофическая или неактивная слизистая обнаружена авторами у 97,1% женщин, случаев гиперплазии эндометрия не наблюдалось. В открытом многоцентровом исследовании аналогичные результаты получены С.Quereux (10) при лечении данной комбинацией в течение года 290 женщин в постменопаузе: адекватная реакция эндометрия выявлена у 94,8% из 248 женщин, которым была произведена биопсия, отмечен всего один случай гиперплазии эндометрия (0,4%). Метаболические эффекты Как показали предварительные результаты клинического исследования, проведенного De Jonge и соавт. (14), на фоне приема 17 β -эстрадиола в сочетании с дидрогестероном (монофазный режим) прироста жировой массы не происходит, средний показатель массы тела в течение года терапии остается стабильным. Было показано, что дидрогестерон не влияет на углеводный обмен и не противостоит положительному эффекту 17 β -эстрадиола (15,20), что делает оптимальным его применение у женщин, страдающих сахарным диабетом (21). Обсуждение Широко применявшиеся до настоящего времени дозы эстрогенов и прогестагенов в составе ЗГТ считались минимально эффективными. Однако проведенные в последние годы исследования показывают, что снижение доз гормонов позволяет добиваться сопоставимых со стандартно дозированной ЗГТ клинических эффектов на сердечно-сосудистую, костную, нейровегетативную системы. Несмотря на снижение концентрации гормонов, удается уменьшить частоту проявления побочных эффектов, а также эффективно контролировать менструальный цикл. Более того, наличие комбинаций с различным содержанием гормонов (например, Фемостон1/10 и Фемостон1/5) позволяет подобрать наиболее подходящий препарат для женщин в пери- и постменопаузе. Все это должно повысить комплаентость пациенток при применении менопаузальной гормональной терапии.

About the authors

N M Podzolkova

V V Korennaya

References

Supplementary files