Gormonal'naya terapiya klimaktericheskikh narusheniy u zhenshchin v perimenopauze s miomoy matki i vnutrennim endometriozom

Full Text

Проблеме климактерия посвящены многие работы не только гинекологов, но и других специалистов. Это не удивительно, поскольку в результате постепенного прекращения гормональной функции яичников в организме женщины происходят инволютивные процесса на системном уровне. Первыми симптомами, побуждающими женщину обратиться к врачу, являются вазомоторные проявления дефицита эстрогенов в перименопаузальном возрасте за 1,5–2 года до менопаузы. В перименопаузе отмечается наибольшая частота климактерического синдрома (КС) – более 70% [1–3]. Практикующим врачам хорошо известна триада симптомов КС – вегетососудистые, психоэмоциональные и обменно-эндокринные (поздние), поэтому считаем нецелесообразным подробно их излагать. Заместительная гормонотерапия (ЗГТ) относится к наиболее эффективным и патогенетически обоснованным методам лечения КС, что показано в многочисленных заключениях международных экспертных советов по менопаузе [1, 3, 4]. Показано, что использование ЗГТ именно в перименопаузальном возрасте наиболее эффективно в повышении качества жизни и является реальной профилактикой сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), снижая риск их возникновения на 25–40%. В то же время у женщин этого возраста отмечается наибольшая частота гинекологической патологии – миомы матки и/или внутреннего эндометриоза [2, 5]. По этой причине на фоне ЗГТ в перименопаузальном возрасте могут наблюдаться маточные кровотечения, обусловленные не только гиперпластическими процессами эндометрия, но и патологией матки. Последнее поколение препаратов для ЗГТ в качестве прогестагена содержит производные «натурального» прогестерона, который, обладая миорелаксирующим действием, способствует ациклическим кровянистым выделениям у женщин с миомой матки и/или внутренним эндометриозом. Известно, что эндогенный прогестерон способствует росту миоматозных узлов. Прогестагены норстероидного ряда стабилизируют рост миомы [5]. Таким образом, у женщин с миомой, внутренним эндометриозом очень важно выбрать препарат для ЗГТ, который должен не только купировать симптомы КС, но и надежно защищать эндометрий от пролиферативных процессов и не способствовать росту миомы. Такими свойствами обладают препараты, содержащие прогестагены норстероидного ряда. Цель исследования – оценить эффективность и приемлемость Климонорма при лечении КС у женщин перименопаузального возраста с миомой матки и/или внутренним эндометриозом. Материалы и методы В исследование включены 80 пациенток с КС в возрасте 47–52 лет (средний возраст 49,2±1,9 года). У всех пациенток имелась сопутствующая гинекологическая патология – миома небольших размеров (миоматозные узлы от 1,5 до 2,5 см в диаметре) в сочетании с эндометриозом (n=67) и внутрений эндометриоз II–III степени (n=13). Проводили общеклиническое и гинекологическое обследование, Рар-тест, трансвагинальную эхографию, маммографию и определение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови. Тяжесть симптомов КС оценивали по индексу Купермана исходно и в динамике через 3, 6 и 12 мес лечения. Все исследуемые пациентки были разделены на две группы, сопоставимые по возрасту и сопутствующей патологии матки. в 1-ю группу (основную) вошли 40 пациенток, которые получали Климонорм в циклическом режиме, во 2-ю (группа сравнения) – 40 пациенток, получавшие фитоэстрогены. Результаты и обсуждение Анализ данных клинического обследования показал, что все пациентки соматически были практически здоровы, индекс массы тела варьировал от 23 до 32, составляя в среднем 26,4±1,8. Избыточная масса тела наблюдалась у 11 (27,5%) и 14 (35%) пациенток 1 и 2-й групп соответственно. Причем прибавку массы тела пациентки отмечали на фоне появления симптомов КС, что можно расценивать как менопаузальный метаболический синдром. Известно, что на фоне дефицита эстрогенов в перименопаузе отмечается относительная гиперандрогения, обусловленная повышенной продукцией адренальных андрогенов и снижением уровня половых стероидов связывающего глобулина [1, 2]. Андрогены ответственны за висцеральное распределение жировой ткани, что на фоне физиологических процессов старения усугубляет инсулинорезистентность. По этой причине раннее назначение ЗГТ является профилактикой метаболического менопаузального синдрома, отрицательно влияющего на показатели метаболического гомеостаза и системы гемостаза. Анализ генеративной функции выявил большую частоту абортов (от 4 до 8), диагностических выскабливаний по поводу менометроррагий, гиперплазии и полипов эндометрия (3–5) в перименопаузальном возрасте, достоверно не различающуюся в обеих группах пациенток. Известно, что бЧльшая частота абортов, диагностических выскабливаний является фактором риска развития миомы и внутреннего эндометриоза. Кроме того, у 70,0 и 72,5% 1 и 2-й групп соответственно отмечена бЧльшая частота дисменореи, короткий менструальный цикл при средней длительности 25,1±1,4 дня (короче популяционных данных), что также может способствовать развитию гормонозависимых заболеваний эндо- и миометрия [2, 5]. У большинства пациенток в перименопаузе (75,0 и 67,5 в 1 и 2-й группах соответственно) менструальная функция характеризовалась удлинением цикла до 60–120 дней, меноррагиями. Лишь у небольшой части женщин отмечались сокращение длительности цикла, скудные длительные менструации по типу гипоменструального синдрома (15 и 17,5% в 1 и 2-й группах соответственно; см. таблицу). По результатам кольпоскопии, Рар-теста исключена патология шейки матки. Маммография диагностировала ФКМ у 40 и 37,5% пациенток 1 и 2-й групп соответственно. Следует отметить, что клинических проявлений мастопатии пациентки не отмечали, что указывает больше на физиологические изменения структуры молочных желез, соответствующие перименопаузе. Содержание ФСГ в сыворотке крови обследованных пациенток варьировало в пределах 34–56 МЕ/л, достоверно не отличалось по группам, в среднем составляло 42,1±2,3 и 38,4±1,9 МЕ/л в 1 и 2-й группах соответственно, что соответствует перименопаузе. Определение уровня эстрадиола в этом возрасте малоинформативно, поскольку имеются внегонадные источники синтеза эстрогенов (андрогены надпочечников и жировая ткань). При трансвагинальной эхографии у всех пациенток наблюдали эндометрий толщиной 3–5 мм, что указывает на дефицит эстрогенов, гестагеновая проба у всех пациенток была отрицательная. Размеры матки были увеличены за счет миоматозных узлов небольших размеров (от 1,5 до 2,5 см), расположенных интерстициально, в количестве от 1 до 3. В яичниках определялись единичные фолликулы диаметром 5–6 мм, объем яичников в среднем составил 3,1±0,2 см3, что достоверно было меньше нормативов. Трансвагинальная эхография проводилась в динамике наблюдения через 6 и 12 мес лечения. На рисунке представлена выраженность симптомов КС в динамике. Отмечена положительная динамика в купировании симптомов КС уже через 3 мес и максимально через 6 мес. При дальнейшей терапии ни одна пациентка 1-й группы (терапия Климонормом) не предъявляла вегетативно-сосудистых или психоэмоциональных жалоб. Кроме того, все пациентки 1-й группы отметили улучшение состояния кожи, настроения, работоспособности, личностных взаимоотношений на работе, в семье, что отразилось положительно на качестве жизни. Во 2-й группе пациенток симптомы КС незначительно уменьшились в первые 3–6 мес, а через 1 год наблюдались не только рецидив, но и ухудшение тяжести КС у 65% пациенток 2-й группы (см. рисунок). Больший интерес в этом исследовании представляют данные об изменении характера менструального цикла. Так, в 1-й группе все пациентки в период наблюдения отметили нормализацию менструального цикла, уменьшение интенсивности кровопотери, что обусловлено циклическим режимом приема Климонорма с 7-дневным перерывом. Контрольные эхографические исследования ни у одной пациентки не выявили патологию эндометрия, роста миоматозных узлов. Во время 7-дневного перерыва не отмечено рецидива симптомов КС, что можно объяснить депо-эффектом половых стероидов, а также эндокринологией перименопаузы, для которой характерно постепенное выключение гормональной функции яичников. Эстрогенный компонент Климонорма – эстрадиола валерат – в дозе 2 мг эквивалентен по эстрогенной активности 1,53 мг 17b-эстрадиолу, что соответствует современным принципам ЗГТ, – минимально эффективные дозы эстрогенов [4]. Прогестагенный компонент Климонорма – левоноргестрел (ЛНГ) относится к производным норстероидного ряда и оказывает наиболее выраженное защитное действие на эндометрий, стабилизирует рост миомы, что подтверждено результатами настоящего и других исследований [5–7]. ЛНГ – изомер норгестрела, один из наиболее изученных и используемых на практике прогестагенов, получил широкое применение в контрацепции и ЗГТ за счет высокого сродства к рецепторам прогестерона и выраженной прогестагенной активности, проявляющейся прямым влиянием на эндометрий в виде трансформации последнего в секреторную фазу и препятствии его дальнейшей пролиферации. Антиэстрогенный эффект ЛНГ проявляется в угнетении синтеза эстрогенных рецепторов в тканях-мишенях (в частности, в эндометрии) и следующим за этим снижении их чувствительности к эстрогенам и более слабом пролиферативном ответе эндометрия на введение эстрогенов. Клиническое проявление этого эффекта ЛНГ отчетливо подтверждают результаты измерения толщины эндометрия у пациенток с осложненным гинекологическим анамнезом (миомы, гиперплазия) на фоне приема Климонорма. Так, средняя толщина эндометрия у пациенток на фоне приема Климонорма имела тенденцию к уменьшению, составляя исходно 4,8±0,6 и 4,1±0,5 см. На фоне терапии Климонормом 3 (7,5%) пациентки отмечали ациклические скудные кровянистые выделения, которые не явились причиной для отмены препарата. Масса тела на фоне приема Климонорма в нашем исследовании достоверно не изменялась. Комбинация 150 мкг ЛНГ + 2 мг эстрадиола валерата не оказывает отрицательного влияния на метаболические параметры крови и систему гемостаза [6, 8, 9]. Ни одна из пациенток не прекратила лечение Климонормом за период наблюдения. Высокая приверженность лечению связана с правильным консультированием пациенток перед назначением ЗГТ, очень важно согласие и желание женщины использовать данный метод лечения, что и имело место в нашем исследовании. Во 2-й группе, как уже было отмечено, лечение КС фитоэстрогенами было малоэффективным (см. рисунок). Только 50% женщин, принимавших фитоэстрогены, отметили снижение симптомов КС. Однако больший интерес представляют данные о характере менструального цикла и частоте менометроррагий на фоне приема фитоэстрогенов. У 11 (27,5%) женщин гиперплазия эндометрия, диагностированная по данным эхографии на фоне лечения, была показанием к диагностическому выскабливанию. У женщин данной группы, имеющих в анамнезе раздельное диагностическое выскабливание по поводу патологии эндометрия, этот факт отрицательно отразился на приверженности лечению. Результаты гистологического исследования подтвердили простую гиперплазию эндометрия у 4 и полип эндометрия у 7 пациенток 2-й группы. Известно, что наиболее частой причиной менометроррагий в пери- и постменопаузе являются железисто-фиброзные и фиброзные полипы на фоне атрофичного эндометрия [2]. Гистологическое исследование диагностировало фиброзные полипы на фоне атрофичного эндометрия, что соответствует данным других исследований [2, 5]. У 4 пациенток причиной гиперплазии эндометрия явились функциональные кисты (персистирующие фолликулы диаметром 25–30 мм), что соответствует эндокринологии перименопаузы (гипергонадотропной стимуляции яичников). Кроме того, у 29,3% пациенток 2-й группы при эхографии отмечен недостоверно значимый рост миоматозных узлов. Полагаем, что это также обусловлено гипергонадотропной стимуляцией яичников, в которых могут периодически возникать персистирующие фолликулы, и относительной гиперэстрогенией, вызванной как физиологией периода перименопаузы, так и эстрогеноподобным действием фитоэстрогенов. В отличие от препаратов ЗГТ, содержащих аналоги натурального прогестерона, ЛНГ в составе Климонорма оказывает более выраженное прогестагенное и антигонадотропное действие и предотвращает подобные физиологические эффекты относительной гиперэстрогении, характерные для перименопаузы. Таким образом, в результате проведенного исследования показана эффективность Климонорма при лечении симптомов КС и улучшение качества жизни женщин перименопаузального возраста, а также надежная защита эндометрия от пролиферативных процессов, хороший контроль цикла, стабилизация роста миоматозных узлов. Назначение же препаратов фитоэстрогенов у женщин в перименопаузе с осложненным гинекологическим анамнезом должно быть ограничено. Климонорм в России до настоящего времени остается широко используемым и приемлемым препаратом ЗГТ, особенно при наличии сопутствующей патологии мио- и эндометрия, частота которой имеет тенденцию к увеличению.

About the authors

M A Gevorkyan

I B Manukhin

L B Studenaya

E I Manukhina

V V Kazenashev

K Z Fatalieva

References

Supplementary files