Sravnitel'naya otsenka effektivnosti i perenosimosti preparatov, soderzhashchikh flukonazol (Mikoflyukan i Diflyukan) pri lechenii khronicheskogo retsidiviruyushchego vul'vovaginal'nogo kandidoza

Full Text

Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) – одно из наиболее распространенных заболеваний в структуре инфекционной патологии нижних отделов гениталий. По данным разных авторов (А.С.Анкирская и соавт., 2000; Э.Э.Петерсен, 2007; M.Costa и соавт., 2004), от 15 до 45% инфекционных поражений вульвы и влагалища обусловлены дрожжеподобными грибами рода Candida. Влагалищные выделения являются симптомом инфекционных заболеваний разной этиологии и индикатором неблагополучия и риска перехода инфекции в верхние отделы репродуктивной системы женщины, поэтому чрезвычайно важно своевременное проведение дифференциальной диагностики с помощью клинико-лабораторных методов исследования с последующей адекватной этиотропной терапией. Наибольшую актуальность в последние годы прибрела проблема терапии хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза (ХРВК), который встречается у 5–20% женщин с вульвовагинальным кандидозом (А.К.Мирзабалаева, 2005; К.А.Роджерс и соавт., 2000). До настоящего времени обсуждается вопрос об изменении структуры возбудителей ХРВК и увеличении роли Candida non-аlbicans видов, некоторые из которых имеют природную (или приобретенную) устойчивость к антимикотикам азолового ряда. Согласно рекомендациям CDC Европейским стандартам диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем, терапия ХРВК предполагает назначение системных азольных или местно-действующих противогрибковых средств с последующей длительной поддерживающей терапией в течение 6 мес с целью предотвращения рецидивов заболевания. Однако следует отметить, что после проведения поддерживающей терапии антимикотическими препаратами в течение 6 мес в 30–40% отмечены рецидивы заболевания (J.Sobel и соавт., 2004). Остается спорным вопрос об эффективности применения и переносимости генериков по сравнению с оригинальными антимикотиками. В связи с этим представляется целесообразным проведение данного исследования. Цель исследования – оценить сравнительную клиническую и микробиологическую эффективность и переносимость препарата Дифлюкан (производитель "Пфайзер") в виде капсул и его генерика – Микофлюкана (производитель "Д-р Редди\'с Лабораторис Лтд.") в виде таблеток при лечении ХРВК. Материалы и методы В исследование включили 30 женщин в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 26,3 + 1,2 года) с ХРВК в стадии обострения, с клиническими проявлениями и микробиологической верификацией диагноза. Критерии включения (согласно протоколу): женщины в возрасте 18–45 лет с подтвержденным диагнозом ХРВК (в анамнезе за последние 12 мес у пациентки диагностированы 2 и более документированных эпизодов наличия симптомов ВВК); использование барьерной контрацепции (презерватива) в течение исследования; готовность пациентки соблюдать предписания врача и добровольное письменное согласие. Критерии исключения: больные с инфекциями, передаваемыми половым путем (гонорея, хламидиоз, трихомониаз, сифилис, ВИЧ, гепатиты В, С); женщины с установленным диагнозом цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) тяжелой степени или цервикальная карцинома; клинически подтвержденные сопутствующие хронические заболевания внутренних органов в стадии обострения или в стадии декомпенсации; пациентки, получающие заместительную гормональную терапию, стероиды в течение последних 2 мес или принимающие антибактериальные препараты в момент исследования (системные и/или местные); применение в течение последних 2 мес или в данный момент местной антимикотической терапии по поводу ВВК; пациентки, получавшие лечение исследуемыми препаратами в течение 3 мес, предшествующих данному исследованию, или участвовавшие в маркетинговом исследовании другого препарата за 1 мес до начала данного исследования; женщины в период беременности и лактации или имеющие индивидуальную непереносимость компонентов препарата. Для постановки диагноза ХРВК применяли клиническое и гинекологическое обследование: сбор анамнестических данных, жалоб пациентки, осмотр вульвы, слизистых оболочек влагалища и шейки матки в зеркалах, бимануальное гинекологическое исследование. Микробиологическая диагностика основывалась на оценке состояния микроценоза влагалища по результатам комлексного исследования: микроскопии вагинальных мазков, окрашенных по Граму, и культурального исследования влагалищного содержимого. При микроскопии оценивали: 1) лейкоцитарную реакцию (количество лейкоцитов в поле зрения); 2) характер вагинального эпителия (принадлежность к поверхностному, промежуточному или парабазальному слоям); 3) общую микробную обсемененность, морфологический состав микрофлоры и количественное соотношение микробных морфотипов. Культуральное исследование было направлено на выделение дрожжеподобных грибов, их видовую идентификацию, определение их чувствительности к антимикотикам, а также оценку фоновой микрофлоры. Посев вагинального отделяемого проводили на стандартный набор питательных сред: сахарный агар с добавлением 5% донорской крови, агаризованный вариант среды Сабуро и МРС, а также хромогенный агар Candi 4 ("Bio Rad"). Для идентификации дрожжеподобных грибов использовали микробиологический анализатор "АТВ Expression" (фирма "Bio Merieux"), а также дополнительные тесты, позволяющие оценить характер колоний, способность формировать ростковые трубки, псевдомицелий и хламидоспоры. Все штаммы грибов, выделенные при первичном исследовании, а также штаммы, выделенные из вагинального отделяемого в случае неэффективного лечения, тестировали на чувствительность к антимикотикам. Чувствительность грибов к антимикотическим препаратам оценивали с помощью тест-системы "Fungitest" ("Bio Rad"), являющейся модификацией стандарта M-27 и воспроизводящей стандарты NCCLS. При этом определяли чувствительность дрожжеподобных грибов к 6 антимикотикам: флуцитозину, амфотерицину-В, препаратам групп триазолов (итраконазолу, флуконазолу) и имидазолов (миконазолу, кетоконазолу). Согласно протоколу пациентки с подтвержденным диагнозом ХРВК были разделены на 2 группы (табл. 1): 1-я группа – 15 пациенток, получавших Микофлюкан (флуконазол) перорально в дозе 150 мг дважды с интервалом в 2 дня, затем однократно в дозе 150 мг в 1-й день менструации в течение 6 менструальных циклов; 2 группа – 15 пациенток, получавших Дифлюкан (флуконазол) перорально в дозе 150 мг дважды с интервалом в 2 дня, затем однократно в дозе 150 мг в 1-й день менструации в течение 6 менструальных циклов. Поэтапный контроль эффективности терапии на фоне применения препаратов оценивали в соответствии с протоколом исследования через 10–14 дней и в последующем через 1, 4, 7, 9 и 12 мес после начала лечения. Эффективность терапии оценивали на основании динамики жалоб пациентки, клинических признаков заболевания (наличие характерных выделений из влагалища, зуда, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки влагалища и вульвы). При микробиологическом исследовании лечение считали эффективным при отсутствии в динамике выраженной лейкоцитарной реакции. Клиническую эффективность используемых препаратов оценивали по следующим критериям: • хороший эффект – излечение: отсутствие субъективной симптоматики (зуд, боль, жжение) и лабораторных признаков основного заболевания, отсутствие рецидивов ВВК в течение 12 мес от начала терапии; • удовлетворительный эффект – улучшение: отсутствие лабораторных признаков основного заболевания, положительная динамика субъективной (зуд, боль, жжение) и объективной симптоматики, недостаточное для того, чтобы отнести эффект к категории "хороший эффект"; • неудовлетворительный эффект – отсутствие эффекта от проводимой терапии или ухудшение субъективной и объективной симптоматитки, неоднократные рецидивы ВВК в течение 12 мес после начала терапии. Результаты иследования Всем 30 пациенткам, включенным в исследование, диагноз ХРВК был поставлен на основании жалоб, гинекологического осмотра, клинических проявлений заболевания и подтвержден данными микроскопии вагинальных мазков и культурального исследования влагалищного содержимого. Клинические симптомы, отмеченные у пациенток до начала терапии, представлены в табл. 2. Большинство пациенток 24 (80%) предъявляли жалобы на зуд во влагалище. При этом зуд в области вульвы и перианальной области отмечен у 20 (66,7%) женщин, выделения из половых путей – у 16 (53,3%), жжение в области наружных половых органов – у 12 (40%); дизурические расстройства – у 13 (43,3%) пациенток. При гинекологическом осмотре у всех пациенток отмечены гиперемия и отек слизистой оболочки влагалища, шейки матки и вульвы, которые не носили выраженный характер. По данным микробиологического исследования у 24 (80%) женщин диагностирован классический вариант ВВК, у 6 (20%) – сочетанная форма бактериального вагиноза и ВВК. При идентификации дрожжеподобных грибов (табл. 3) установлено, что они были представлены родом Candida. У всех женщин дрожжеподобные грибы выделены в монокультуре. Всего идентифицировано 30 штаммов грибов: 28 (93,3%) штаммов Candida albicans, 2 (6,7%) штамма non-albicans видов – Candida parapsilosis и Candida tropicalis. Следует отметить, что дрожжеподобные грибы высевались в концентрации >105. Биохимическая идентификация дрожжеподобных грибов с использованием микробиологического анализатора "АТВ Expression" позволила установить биохимический профиль (биокод) выделенных штаммов грибов. Так, среди штаммов вида Candida albicans отмечено 4 варианта биохимического профиля. Основные отличия штаммов, имеющих соответствующие биокоды, были способны утилизировать D-трегалозу, калия глюконат и молочную кислоту. Не выявлено достоверной разницы в частоте встречаемости какого-либо варианта биокода. Тестирование грибов, выделенных при первичном исследовании, на чувствительность к антимикотикам (табл. 4) показало, что все 30 штаммов были чувствительны к 6 изученным препаратам. Таким образом, все штаммы грибов были чувствительны к флуконазолу, активной составляющей препаратов Микофлюкан и Дифлюкан. Оценку эффективности лечения рецидивирующего ВВК проводили при контрольном клинико-микробиологическом исследовании через 10–14 дней после I этапа лечения. Клинические симптомы, характерные для эпизода острого ВВК, отсутствовали в обеих группах, что было подтверждено данными лабораторных методов исследования. Установлено, что при I контрольном исследовании элиминация дрожжеподобных грибов из вагинального отделяемого достигнута у всех пациенток 1-й и 2-й групп и составила 100%. В процессе динамического наблюдения через 1 мес от начала терапии рецидив заболевания не выявлен ни в одном случае в обеих группах пациенток (табл. 5). Через 4 мес отмечено по 1 (6,6%) рецидиву ВВК в каждой группе. Важно подчеркнуть, что возобновление симптомов заболевания пациентки связывают в обоих случаях с острой респираторной вирусной инфекцией. Через 7–12 мес после начала терапии рецидив заболевания выявлен у 2 (13,3%) пациенток 1-й группы и у 1 (6,6%) пациентки 2-й группы. Через 9 мес динамического наблюдения рецидив заболевания выявлен у 1 (6,6%) пациентки 2-й группы на фоне применения Дифлюкана. При контрольном клинико-микробиологическом исследовании через 12 мес у наблюдаемых пациенток 1-й и 2-й групп не выявлено клинических проявлений ВВК и дрожжеподобных грибов в вагинальном отделяемом. Видовая идентификация возбудителей рецидива заболевания показала, что 5 штаммов гриба относились к Candida albicans и один – к Candida tropicalis. При сравнении биохимического профиля штаммов грибов, выделенных у пациенток с рецидивом ВВК при первичном исследовании и при рецидиве заболевания, установлено, что во всех 5 случаях рецидива, обусловленных Candida albicans, и 1 случае, ассоциированном с Candida tropicalis, подтверждена идентичность биокода с первичным возбудителем. В то же время не установлено доминирования какого-либо варианта биокода при рецидивировании ВВК. При тестировании чувствительности выделенных штаммов к антимикотикам установлено, что все 6 штаммов сохраняли, как и при исходном исследовании, чувствительность ко всем изученным препаратам, в том числе к флуконазолу. Идентичность биохимического профиля и чувствительности к антимикотикам штаммов грибов, выделенных при первичном исследовании и при рецидиве в каждом случае рецидива ВВК, позволяет предполагать возможность персистенции одного и того же штамма гриба. При изучении терапевтической эффективности в обеих группах пациенток оценивали безопасность и переносимость препаратов Микофлюкан и Дифлюкан на основе регистрации нежелательных явлений. Побочные реакции в виде легкой тошноты выявлены у 2 пациенток (по одной пациентке из каждой группы), что не потребовало отмены препарата и назначения дополнительной терапии. Выводы Основным (93,3%) возбудителем ХВВК был вид Candida albicans. Non-albicans виды (Candida tropicalis и Candida parapsilosis) выделены в 2 (6,6%) cлучах. Все штаммы дрожжеподобных грибов исходно были чувствительны к флуконазолу – активной составляющей Дифлюкана и Микофлюкана. Эффективность терапии в группах сравнения по окончании I этапа лечения составила 100%. Частота рецидивов ВВК в группах сравнения была одинаковой и составила 20%. Все рецидивы отмечены с 4 по 9-й месяц наблюдения. При тестировании чувствительности к антимикотикам штаммов грибов, выделенных при рецидиве ВВК, установлено, что все 6 штаммов сохраняли, как и при исходном исследовании, чувствительность ко всем изученным препаратам, в том числе и к флуконазолу. При сравнении биохимического профиля штаммов грибов, выделенных у пациенток с рецидивом ВВК и при первичном исследовании, показано, что во всех 5 случаях рецидива, обусловленных Candida albicans, и 1 случае, ассоциированном с Candida tropicalis, подтверждена идентичность биокодов. Побочные реакции в виде легкой тошноты были выявлены у 2 пациенток – у 1 пациентки из 1-й группы и у 1 женщины из 2-й группы, что не потребовало отмены препарата и назначения дополнительного лечения. Таким образом, в ходе исследования не выявлено различий в эффективности Дифлюкана и его генерика Микофлюкана при лечении ХРВК, так же как не отмечены преимущества того или иного препарата в профилактике рецидивов заболевания.

About the authors

V N Prilepskaya

A S Ankirskaya

G R Bayramova

V V Murav'eva

References

Supplementary files