Lechenie menopauzal'nykh rasstroystv pri nalichii riska giperplazii endometriya u zhenshchin s izbytochnoy massoy tela

Full Text

Перименопаузальный период характеризуется многочисленными и разнообразными изменениями во всех системах женского организма [1, 2]. Это накладывает отпечаток на терапевтические подходы к лечению гинекологической патологии: требуется учитывать особенности состояния других функциональных систем организма и метаболизма в целом, а также следовать правилам безопасности в условиях возрастного повышения риска гинекологических и экстрагенитальных заболеваний. В первую очередь, ассоциированные с возрастом риски касаются онкологических заболеваний, а среди онкологических заболеваний репродуктивной системы особое место ввиду своей гормональной обусловленности занимает рак эндометрия. В патогенезе рака тела матки ведущую роль играет гиперэстрогения, и, следовательно, причины, вызывающие ее формирование, являются факторами риска развития злокачественной патологии эндометрия. Нарушения менструального цикла в репродуктивном периоде, аномальные маточные кровотечения, гиперпластические процессы эндометрия рассматриваются как факторы, определяющие повышение риска развития рака эндометрия, и их наличие в анамнезе следует учитывать при назначении гормональной терапии, содержащей "неприкрытые" эстрогены, т.е. двухфазной гормональной терапии, направленной на купирование вазомоторной симптоматики климактерического синдрома в перименопаузе. Одним из самых значимых факторов риска рака эндометрия справедливо считается ожирение. Ферментативные системы жировой ткани обладают способностью конвертировать андростендион в эстрон, создавая тем самым прецедент избыточных эстрогенных влияний. Помимо того, при ожирении возможно снижение синтеза в печени ряда связывающих белков, что приводит к увеличению биологической доступности субстанций с мощным пролиферативным потенциалом, таких как эстрадиол, инсулиноподобные факторы роста и др. При назначении любой гормональной терапии необходимо учитывать ее влияние на метаболизм во избежание негативных последствий лекарственных воздействий. Особенно это актуально у пациенток с избыточной массой тела, имеющих как риски гиперпластических процессов, так и повышенные риски метаболических и кардиоваскулярных расстройств. Цель нашей работы – оптимизировать выбор средства для лечения женщин с клиническими признаками возрастного дефицита эстрогенов, имеющих избыточную массу тела и другие факторы риска гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузе. Материалы и методы Для выполнения поставленных задач были обследованы 45 пациенток в возрасте 45–52 лет (средний возраст 48±0,5 года) с клиническими проявлениями эстрогенного дефицита. Основной жалобой пациенток при обращении являлись приливы жара от 8 и более раз в течение суток. Дополнительными жалобами были ночная потливость, общая слабость, головокружение, головные боли, учащенное сердцебиение, боли в области сердца, прибавка массы тела. У всех больных отмечались нарушения менструального цикла: нерегулярные менструации с промежутками от 23 до 120 дней (31 пациентка), аменорея длительностью от 6 мес до 1 года (14 пациенток). У 11 (24,4%) пациенток на момент обследования наблюдались метроррагии. Аномальные маточные кровотечения в репродуктивном периоде встречались у 17,8% женщин. Уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) у пациенток, включенных в исследование, превышал 35 МЕ/л. Из исследования исключались женщины, имевшие противопоказания к проведению гормональной терапии. Перед назначением гормональной терапии проводилось обследование. При антропометрическом исследовании определяли массу тела, рост, окружность талии, бедер, а также рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) и соотношения окружности талии и окружности бедер (ОТ/ОБ). При лабораторном исследовании определяли уровни глюкозы, общего холестерина (ОХС), триглециридов (ТГ), ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) после 14-часового периода ночного голодания. Уровень инсулина сыворотки крови определялся иммуноферментным методом. Всем пациенткам проводили стандартный пероральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы; кровь брали на 0 (глюкоза 0, инсулин 0) и 120-й (глюкоза 2, инсулин 2) мин исследования. Для косвенной оценки инсулинорезистентности использовали математическую модель кинетики глюкозы и инсулина – критерий НОМА [3]. При значениях выше 2,77 показатель НОМА рассматривали как патологический. Гликемию оценивали по нормативам ВОЗ 1999 г. [4]. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза проводили всем пациенткам в начале исследования и на фоне лечения в 1, 3, 6 и 12-м цикле за 3–5 дней до окончания приема препарата и на 5–7-й день после менструальноподобной реакции (МПР) для оценки толщины и структуры эндометрия. УЗ-сканирование проводили с помощью приборов Logiq 500 PRO ("General Electic", США) c использованием абдоминального и влагалищного конвексных датчиков с частотой 3,5 и 7,5 МГц соответственно. Больным, поступившим в стационар с кровотечениями или установленной, по данным УЗИ, гиперплазией эндометрия (ГПЭ) с лечебно-диагностической целью проводили гистероскопию и раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и полости матки с использованием гистероскопа фирмы "Shtorz". Амбулаторным больным для оценки состояния слизистой оболочки тела матки проводили вакуум-кюретаж эндометрия с помощью аспирационных одноразовых кюреток "Pipelle de Cornier" ("Pharma Med. Inc", Франция) до лечения и через 3 нед после окончания 6 циклов лечения. Для гормональной терапии использовали Фемостон® 1/10 ("Solvay Pharma", Германия) – комбинированный двухфазный препарат, содержащий 1 мг 17b-эстрадиола в 28 таблетках и 10 мг дидрогестерона в последних 14 таблетках. Статистическую обработку данных проводили с использованием общепринятых методов медицинской статистики с помощью программных систем Microsoft Exel-2000 и Biostat. Оценку статистической значимости различий осуществляли по t-критерию Стьюдента, если распределения были близки к нормальным. Если свести распределение к нормальному было невозможно, использовали непараметрические критерии Манна–Уитни, Вилкоксона, Лорда. Для сравнения групп по качественным признакам применяли точный критерий Фишера и метод c2. Различия групп считали достоверными при уровне значимости (р) менее 0,05. Результаты В ходе предварительного обследования перед назначением гормональной терапии патология эндометрия, по данным УЗИ, выявлена у 8 больных с метроррагиями. Морфологическое исследование соскоба подтвердило наличие железисто-фиброзных [5] и фиброзных [3] полипов на фоне неполноценной пролиферации или гипопластичных изменений слизистой оболочки. У остальных больных данные УЗИ и морфологического исследования эндометрия, полученного при пайпель-биопсии, не подтвердили патологических изменений. Средний ИМТ в группе составил 28,2±1,7 кг/м2, большинство больных имели избыточную массу тела. Липидный спектр крови обследованных женщин характеризовался достоверно повышенным уровнем ОХ и ХС ЛПНП наряду со сниженным содержанием ХС ЛПВП. Гормональная терапия препаратом Фемостон® 1/10 была эффективной для купирования нейровегетативной и психоэмоциональной симптоматики климактерического синдрома, т.е. доза эстрадиола 1 мг оказалась достаточной для лечения больных в пременопаузе. При контрольном УЗИ на 6–8-й день условного менструального цикла после 6 циклов терапии размеры М-эха у всех пациенток не превышали нормативных значений. При морфологическом исследовании эндометрия, полученного через 3 нед после окончания 6-го цикла терапии, эндометрий фазы неполноценной пролиферации выявлен у 26 (57,8%) женщин, неполноценная секреторная трансформация слизистой оболочки тела матки – у 5 (11,1%), гипопластичный эндометрий – у 14 (31,1%) женщин. Рецидивов полипов эндометрия не выявлено (p<0,03). Анализ состояния метаболических процессов на фоне приема гормональной терапии дал следующие результаты. Отмечена тенденция к снижению массы тела, хотя и не выразившаяся в статистически достоверном уменьшении ИМТ (см. таблицу). Следует отметить, что снижение массы происходило за счет висцерального жира. В результате через 6 мес лечения констатировали достоверное уменьшение ОТ и соотношения ОТ/ОБ (p<0,05). Липидный профиль крови также улучшался на фоне проводимой терапии. Тенденция к снижению уровня ОХС, повышению ХС ЛПВП в совокупности с достоверным снижением ХС ЛПНП (р<0,05) стала основой достоверного уменьшения соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП (р<0,001) и ОХС/ХС ЛПВП (р<0,05). Мы не выявили существенного повышения уровня ТГ, хотя такая тенденция наблюдалась. В отношении углеводного обмена Фемостон® 1/10 также продемонстрировал позитивный эффект, что выразилось в достоверном уменьшении уровня инсулина натощак (9,7±1,3 мЕД/л) и индекса НОМА (2,63±0,14) (p<0,001). Обсуждение Выбор препарата для гормональной терапии в перименопаузе следует проводить с учетом максимально возможного количества параметров состояния гомеостаза. Поскольку эндогенные гормоны и их аналоги оказывают значительное влияние на процессы метаболизма, динамика показателей жирового и углеводного обмена на фоне терапии представляет особый интерес. Эффекты эндогенных и экзогенных половых гормонов в отношении метаболизма неоднозначны. Эстрогены влияют на синтез липопротеинов в печени, увеличивая концентрацию ХС ЛПВП благодаря повышению синтеза ароА1, down-регуляции печеночных скавенджер-рецепторов типа 1 класса В (SRB-1) и снижению активности печеночной липазы [5]. При приеме конъюгированных эстрогенов, 17b-эстрадиола или эстрадиола валерата отмечается снижение ОХС, главным образом за счет уменьшения фракции ЛПНП, с одновременным повышением уровня антиатерогенной фракции ХС ЛПВП. К сожалению, одновременно увеличивается синтез ТГ, следствием чего становится перенос эфиров ХС к богатым ТГ липопротеинам [6] и снижение протективного действия эстрогенов. Наиболее выраженное повышение ХС ЛПВП и ТГ наблюдается при приеме конъюгированных эстрогенов, для 17b-эстрадиола и эстрадиола валерата этот эффект является дозозависимым [7]. Так, назначение в перименопаузе низкодозированных препаратов, содержащих 17b-эстрадиол (Фемостон® 1/10), позволяет избежать существенного влияния на уровень ТГ крови. Андрогены также непосредственно влияют на обмен жиров через ферментативные системы печени, причем ведут себя как антагонисты эстрогенов, повышая активность печеночной липазы, экспрессию SRB-1, препятствуя эстрогензависимому синтезу апобелков липопротеинов в печени. Результатом этого влияния становится снижение уровня ХС ЛПВП в плазме крови [8]. Эффекты прогестагенов на жировой обмен рассматриваются с позиций наличия у них остаточной андрогенной активности, ослабляющей протективное действие эстрогенов: чем выше остаточный андрогенный потенциал прогестина, тем выше вероятность его негативного воздействия на жировой обмен [9]. При парентеральном введении гормональных препаратов их воздействие на жировой обмен значительно снижается, что является дополнительным свидетельством в пользу непосредственной активации печеночных ферментов при первичном пассаже гормонов через печень. Влияние эндогенных половых гормонов на углеводный обмен в целом можно охарактеризовать повышением инсулинорезистентности [10]. Однако эффекты лекарственных препаратов, содержащих половые гормоны, не так однозначны. Чувствительность тканей к инсулину зависит от многих факторов, и, в условиях возрастных изменений метаболизма и гормонального статуса, адекватно подобранная заместительная гормональная терапия может оказать положительное воздействие на обмен углеводов [11]. Характер влияния комбинированного приема эстрогенов и прогестинов на жировой и углеводный обмен обусловлен типом гормональных компонентов, их балансом в составе препарата и способом введения [12]. Особенности эстрогенных влияний учитывают у лиц с нарушениями жирового обмена. Парентеральное (трансдермальное) введение эстрогенов показано больным с исходной гипертриглицеридемией. Однако у женщин с нормальным исходным уровнем ТГ его повышение положительно коррелирует с массой тела [13], и это является дополнительным основанием для выбора парентерального назначения эстрогенов пациенткам с выраженным ожирением. У женщин с нормальной массой тела и показателями углеводного и жирового обмена, не выходящими за пределы нормы, выбор гормонального препарата определяется критериями других категорий, не связанных с метаболизмом. Однако вопрос о возможных негативных последствиях гормональной терапии, в том числе негативных метаболических последствиях, остается актуальным. При проведении заместительной гормональной терапии женщинам с избыточной массой тела и дислипидемиями (особенно снижением уровня ХС ЛПВП, обусловливающего повышенный кардиоваскулярный риск) желательно сохранить эстрогенный эффект на метаболизм липидов. Использование дидрогестерона с 17b-эстрадиолом не влияет на эстрогензависимое изменение фракций липопротеинов [7, 14]. В нашем исследовании мы, как и другие авторы, отметили "эстрогенный" профиль эффектов Фемостона, содержащего дидрогестерон. Учитывая эти наблюдения, женщинам с высоким индексом атерогенности при отсутствии гипертриглицеридемии целесообразно сочетать оральный прием эстрогенов с метаболически нейтральными прогестагенами, наиболее известным представителем которых является дидрогестерон. Важное значение имеет способность Фемостона влиять на композиционный состав тела и препятствовать обусловленному возрастным снижением метаболизма увеличению массы тела [15]. Выявленное в нашем исследовании улучшение антропометрических показателей, параметров углеводного и липидного обмена у женщин с избыточной массой тела и первой степенью ожирения позволяет рекомендовать Фемостон® данной категории больных. Как указывалось выше, избыточная масса тела и ожирение являются самостоятельными факторами риска развития ГПЭ. Улучшение метаболических показателей на фоне применения Фемостона уже уменьшает этот риск. Кроме того, низкая доза эстрадиола в препарате предусматривает меньший риск развития ГПЭ, а использование 10 мг дидрогестерона в течение 14 дней вызывает достаточную секреторную трансформацию эндометрия с последующим ее отторжением, т.е. эффективно противодействует эстрогенному влиянию на эндометрий. При морфологическом исследовании слизистой оболочки тела матки после окончания терапии Фемостоном 1/10 не отмечено ни одного случая патологических изменений эндометрия. По обобщенным данным клинических испытаний, 97,5% из 486 женщин, принимавших Фемостон® 1/10, продемонстрировали адекватную реакцию эндометрия, т.е. отсутствие гистологических признаков гиперплазии или неоплазии [16]. Таким образом, при индивидуальном подборе препарата для заместительной гормональной терапии женщинам с избыточной массой тела и факторами риска ГПЭ следует руководствоваться принципами выбора минимальной эффективной дозы эстрадиола и метаболически нейтрального прогестина. Фемостон® 1/10 отвечает этим требованиям и может использоваться у данной категории больных.

About the authors

I V Kuznetsova

M V Yakokutova

References

Supplementary files