Nyuansy sovremennoy gormonal'noy zamestitel'noy terapii – vzglyad avtorov na problemu

Abstract

Несмотря на положительное влияние ЗГТ на симптомы климактерия и превентивный эффект в отношении колоректального рака и переломов костей, в 2002 г. была сформулирована основная поправка – ЗГТ следует назначать преимущественно с лечебной целью и не следует назначать с целью профилактики заболеваний. ЗГТ у пациентов, у которых гормоны перестали вырабатываться раньше времени, очевидна. Организм еще настроен на определенные концентрации гормонов, и его их лишают. В этом случае гормональная недостаточность представляет из себя болезнь, которую надо лечить.

Full Text

Пытаясь решить проблему старения, врачи ни на шаг не продвинулись в понимании долголетия отдельных людей. На протяжении многих веков и в настоящее время в процесс старения организма никто не вмешивался. Было вполне очевидно, что быстрота и выраженность старения зависят от генетически обусловленных факторов и, что немало важно, от того, как человек проживал свою жизнь, как заботился о своем здоровье. Довольно парадоксальным в настоящий момент выглядит ситуация, когда мы видим бодрых девяностолетних старушек, прошедших войну и сталинские лагеря, организм которых не знал всех достижений современной медицины, и молодящуюся, но все же прогрессивно увядающую женщину 55 лет, даже на фоне приема заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Несмотря на положительное влияние ЗГТ на симптомы климактерия и превентивный эффект в отношении колоректального рака и переломов костей, в 2002 г. была сформулирована основная поправка – ЗГТ следует назначать преимущественно с лечебной целью и не следует назначать с целью профилактики заболеваний. ЗГТ у пациентов, у которых гормоны перестали вырабатываться раньше времени, очевидна. Организм еще настроен на определенные концентрации гормонов, и его их лишают. В этом случае гормональная недостаточность представляет из себя болезнь, которую надо лечить. Являются ли климактерические нарушения истинной болезнью, у которой есть причина, или все же это – нарушение адаптации организма к естественно запрограммированному стрессу? Миллионы женщин проживают свою жизнь по той программе, которая заложена организмом изначально, программе, в которой предусмотрены периоды созревания, беременности, лактации с характерными перестройками организма. Также биологически предусмотрен период угасания репродуктивной системы. Вряд ли организмом предусмотрено развитие в этом случае тяжелого недуга. Кажется маловероятным, что переход из одной фазы жизни в другую, не меньшую по длительности, чем предыдущая, и в целом характеризующуюся лишь окончанием репродуктивного возраста, должен быть столь разрушительным для организма в целом. Климактерические явления развиваются не у всех женщин, не все женщины начинают резко терять костную массу и становиться пациентками кардиологов. Чем же они отличаются от тех, кто без заместительной терапии постепенно превращается в инвалида? Может быть, причина в том, что менопауза у них случилась раньше, чем было заложено генетически, и организм испытывает стресс несоответствия своих потребностей в гормональном воздействии с имеющимся уровнем гормонов. Другой вероятной причиной может быть жизненный анамнез таких женщин, богатый болезнями и нездоровым образом жизни, малым числом беременностей и коротким периодом кормления грудью, курением и злоупотреблением алкоголем, нездоровым питанием и гиподинамией. Другими словами, к периоду менопаузы такой организм приходит в настолько изношенном состоянии, что не может справиться с гормональными перестройками. То есть при наличии тяжелого течения климактерического синдрома мы имеем дело с «изношенным организмом», лечение которого от всех проявившихся заболеваний по отдельности – задача тяжелая и в целом вредная. Тогда более или менее становится понятным значение ЗГТ, в таких случаях она является допингом, средством продления предыдущего периода жизни, к которому «изношенный» организм уже адаптировался. Подобная «машина времени» замедляет «износ» организма, но при этом является допингом со всеми его характеристиками, – мобилизовать силы на короткое время, при том что все это время – «дополнительное». В чем суть последней мысли – без ЗГТ «изношенный» организм быстрее столкнулся бы со всеми предстоящими ему болезнями и рано или поздно случилось бы фатальное осложнение. С ЗГТ организм оттягивает наступление болезней, снижает вероятность их тяжелого манифестирования, обеспечивая пациентке дополнительное комфортное существование, даже в условиях относительно небольшого риска осложнений от такого «допинга». Теперь можно немного по-другому взглянуть на проблему ЗГТ и значение ее возможных осложнений. Пациентки с «неизношенным» организмом не нуждаются в допинге, так как в их организме правильно сработала программа перехода из одного периода жизни в другой. Те же, у кого организм «изношен», благодаря ЗГТ имеют дополнительное время комфортного существования, и тогда небольшой риск от приема ЗГТ по сравнению с отсутствием печального сценария становится мало значительным. Основной целью ЗГТ является фармакологическое замещение гормональной функции яичников у женщин, испытывающих клинический дефицит половых гормонов. Важно достичь таких минимально оптимальных уровней гормонов в крови, при которых реально наступало бы улучшение общего состояния, обеспечивалась бы профилактика поздних обменных нарушений (атеросклероз, остеопороз и болезнь Альцгеймера), а также отмечались бы минимальные побочные эффекты эстрогенов, особенно в эндометрии и молочных железах. Благодаря успехам фундаментальных наук в последние годы описано два типа эстрогеновых (a- и b-) и прогестиновых (А и Б) рецепторов. Кроме того, определена локализация этих рецепторов в различных органах и тканях, что позволило выделить две группы органов- и тканей-мишеней к половым гормонам: генитальные и экстрагенитальные (табл. 1). Основные эффекты эстрогенов в препаратах ЗГТ: • Положительный эффект в отношении симптомов климактерического синдрома, урогенитальных нарушений, профилактика и лечение постменопаузального остеопороза, снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний, улучшение качества жизни. • Положительное влияние на некоторые показатели липидного спектра крови: – снижение общего холестерина (ХС); – снижение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП); – повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП2); • Уменьшение степени окисления ЛПНП. Положительное воздействие на обменные процессы в эндотелии сосудов (синтез оксида азота, простациклина и др.), что способствует снижению резистентности сосудов. Однако длительная монотерапия эстрогенами может вызвать гиперплазию эндометрия и повысить риск развития рака эндометрия. Поскольку гестагены предупреждают развитие гиперпластических процессов в эндометрии, их важно использовать при ЗГТ у женщин с интактной маткой. Препараты, как правило, добавляют к эстрогенам в циклическом или непрерывном режиме. Некоторые гестагены могут иметь побочное метаболическое действие на липопротеины и углеводный обмен и, таким образом, частично нивелировать благоприятное влияние эстрогенов. В то же время исследования последних лет показали, что роль гестагенного компонента в ЗГТ не сводится лишь к защите эндометрия. Гестагены могут ослаблять или усиливать некоторые эффекты эстрадиола, например, в отношении сердечно-сосудистой и костной систем, а также обладают собственными биологическими эффектами, в частности психотропным действием. Побочные эффекты и переносимость препарата для ЗГТ также в значительной степени определяются гестагенным компонентом. Особенно важны свойства гестагенного компонента в составе непрерывной комбинированной терапии, поскольку длительность приема и суммарная доза гестагена при таком режиме больше, чем при циклических схемах. Как видно из табл. 2, прогестерон и дидрогестерон (Дюфастон) лишены андрогенного эффекта и глюкокортикоидной активности. Медроксипрогестерона ацетат (МПА) обладает умеренной андрогенной активностью, однако она является самой высокой для прогестагенов этой группы. Хлормадинона ацетат и МПА в больших дозах могут взаимодействовать с эндогенными андрогенами (синандрогенный эффект). Производные 19-нортестостерона обладают выраженным прогестагенным эффектами, антиэстрогенным и андрогенным. Все производные нортестостерона избирательно связываются с прогестероновыми рецепторами и проявляют большую активность, чем производные прогестерона, и в значительно меньших дозах. Они также связываются с андрогенными рецепторами, что может вызвать нежелательный андрогенный эффект. Это особенно важно учитывать при назначении ЗГТ женщинам с метаболическими нарушениями и с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Что такое Фемостон, почему его можно признать лидером в современной ГЗТ? Это комбинированный препарат – микронизированный 17-b-эстрадиол и дидрогестерон (две циклические формы Фемостон 1/10 и Фемостон 2/10 – разница в содержании 17-b-эстрадиола – 1 или 2 мг и монофазная форма Фемостон 1/5). Микронизированная форма быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и обеспечивает постоянную концентрацию эстрадиола в крови без резких колебаний. Дидрогестерон, подобно прогестерону, полностью лишен андрогенных свойств (что важно в качестве профилактики рака молочной железы) и надежно защищает эндометрий. Наряду с оказываемым хорошим эффектом в отношении ранних проявлений климактерического синдрома Фемостон особенно эффективен при наличии менопаузального метаболического синдрома, остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме снижения уровней общего ХС и ЛПНП (в среднем на 15%), повышения ЛПВП (на 16,3%) на фоне Фемостона уменьшается содержание липопротеина-a и триглицеридов, что крайне важно при инсулинорезистентности, частота которой возрастает именно в этом возрастном периоде. На фоне терапии Фемостоном происходит снижение синтеза гомоцистеина – маркера сердечно-сосудистых заболеваний, а также не только не ухудшается состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, но и восстанавливается до нормальных значений число неактивных тромбоцитов и уменьшаются активированные формы. Соответственно уменьшается число тромбоцитов, вовлеченных в агрегат, число малых и особенно средних и больших агрегатов. Очень важным моментом для пациенток является тот факт, что на фоне терапии Фемостоном в течение года происходит уменьшение массы тела, нормализация индекса массы тела, снижается индекс атерогенности крови. Существенным прорывом в ЗГТ стало появление нового монофазного низкодозированного препарата Фемостон 1/5, который является средством выбора для длительного лечения женщин, находящихся в постменопаузе больше года. Этот препарат представляет собой наиболее идеальную комбинацию практически «натуральных» ингредиентов и полностью соответствует современному принципу ЗГТ. По словам Scheider: «Дозы гормонов в ЗГТ должны быть настолько велики, как это необходимо, и так малы, как только возможно». Фемостон 1/5 содержит 1 мг микронизированного 17-b-эстрадиола и 5 мг дидрогестерона. Микронизированный 17-b-эстрадиол идентичен человеческому эстрогену, вырабатываемому яичниками. Он синтезируется из растительного сырья (фактически является фитоэстрогеном) и не содержит компонентов животного происхождения. В отличие от кристаллического микронизированный 17-b-эстрадиол хорошо всасывается при приеме внутрь, активно метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и при прохождении через печень. Основные его метаболиты – эстрон и эстрона сульфат – частично вновь превращаются в 17-b-эстрадиол. Одноразовый прием в день обеспечивает стабильную концентрацию этого препарата в крови. Аналогично эндогенному экзогенный микронизированный 17-b-эстрадиол стимулирует минерализацию костной ткани, положительно влияет на углеводный и липидный обмен, состояние стенок кровеносных сосудов, меньше по сравнению с другими экзогенными эстрогенами воздействует на гепатоциты, а по молекулярной структуре очень близок к прогестерону и представляет фактически «копию» последнего. Дидрогестерон по действию сходен с натуральным прогестероном. Его синтезируют из натурального растительного сырья, подвергая микронизации и ультрафиолетовому облучению, но достигаемые небольшие отличия химической структуры способствуют повышению его биодоступности при приеме внутрь, придают метаболическую стабильность, а также обеспечивают отсутствие эстрогенных, андрогенных, анаболических и минералокортикоидных свойств. Дидрогестерон и его основной метаболит 20-дигидродидрогестерон оказывает мощное антиэстрогенное действие на эндометрий, снижая его пролиферативную активность. Однако при одновременном применении с 17-b-эстрадиолом характеристики дидрогестерона не меняются. В свою очередь прием дидрогестерона не оказывает существенного влияния на фармакокинетику 17-b-эстрадиола и его основных метаболитов. Предполагается, что продолжительное применение комбинации 17-b-эстрадиола и дигидродидрогестерона может быть использовано в качестве ЗГТ без повышенного риска рака молочной железы и даже может снижать частоту рецидивов у пациентов раком молочной железы. Результаты исследования Fournier и соавт. (2007 г.) позволяют предположить, что выбор прогестагенового компонента ЗГТ важен в отношении риска развития рака молочной железы; предпочтительнее использовать прогестерон или дидрогестерон. Многолетнее использование и изучение на большом клиническом материале современной ЗГТ, в частности с использованием препаратов Фемостон 2/10, Фемостон 1/10, Фемостон 1/5, способствовали расширению показаний для ЗГТ: • Мигрень (некоторые формы) • Курение, ожирение • Прикованность к постели • Гипертензия • Сердечно-сосудистые заболевания • Болезнь Альцгеймера • Профилактика инсульта головного мозга, инфаркта миокарда Сравнительно новым показанием для ЗГТ является также «give-back», или «возвращенная», терапия, назначаемая при планируемом длительном (более 6 мес) лечении эндометриоза и миомы матки агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона «Возвращенная» ЗГТ, как правило, назначается со 2–3 мес приема агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона и ранее, а также продолжается в течение всего периода их применения. Что касается противопоказаний для ЗГТ, то также отмечена определенная эволюция. Если 10 лет назад опухоли любой локализации и тромбоэмболии являлись противопоказанием для ЗГТ, то в последнее время доказано, что «противопоказания сегодня могут становиться показаниями завтра». Противопоказания для ЗГТ в данный момент: • Влагалищное кровотечение неясного генеза • Острое тяжелое заболевание печени • Острый тромбоз глубоких вен • Острое тромбоэмболическое заболевание • Рак молочной железы и рак гениталий (диагностированный, но не леченный) • Эндометриоз (противопоказана монотерапия эстрогенами) • Менингиома (противопоказаны прогестагены) Относительные противопоказания: • Эндометриоз, миома матки • Рак молочной железы, яичников и тела матки в анамнезе • Тромбоэмболия в анамнезе • Меланома • Желчекаменная болезнь «Нейтральные» обстоятельства (не являются новыми показаниями, гормонотерапия не противопоказана, но требует внимания): • Хирургические вмешательства • Эпилепсия • Бронхиальная астма • Тетания • Отосклероз • Рассеянный склероз • Системная красная волчанка Обстоятельства, при которых ЗГТ не противопоказана (по данным экспертов Европы и Великобритании, 1995): • Пролактинома • Меланома • Аденома печени • Варикозное расширение вен • Сахарный диабет типа 2 • Отосклероз • Гипертиреоз • Серповидно-клеточная анемия • Гиперплазия эндометрия Факторы, способствующие повышению популярности ЗГТ среди женщин: • Повышение знаний женщины об оптимальной продолжительности ЗГТ • Индивидуализация факторов риска для осознания необходимости и желания женщины принимать ЗГТ • Получение врачом информированного согласия женщин В последние 2 года в России накапливается опыт применения ЗГТ у больных, вылеченных по поводу рака молочной железы и гениталий. Сразу же следует отметить, что подобный опыт приобретается в высококвалифицированных научных учреждениях с участием гинеколога, онколога и пациентки при их полной кооперации и получении информированного согласия пациентки.