Taktika vedeniya bol'nykh, stradayushchikh antifosfolipidnym sindromom vo vremya beremennosti i na etape predgravidarnoy podgotovki

Abstract

Антифосфолипидный синдром (АФС) – клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий венозные и/или артериальные тромбозы, разные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению.Сложность профилактики и лечения АФС связана с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в его основе, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивы тромботических нарушений.Исключительная важность терапии АФС заключается в том, что основным осложнением заболевания становятся тромбозы.Своевременная профилактика этих нарушений на этапе подготовки к беременности в дальнейшем во время гестации оказывает положительное влияние на течение беременности, здоровье матери и ребенка, обеспечивая профилактику акушерских и послеродовых осложнений, снижая вероятность преждевременных родов, способствуя рождению здоровых полноценных детей.

Full Text

Антифосфолипидный синдром (АФС) – клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий венозные и/или артериальные тромбозы, разные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению. Развитие АФС связают с синтезом антифосфолипидных антител. Выделяют три клинико-лабораторных варианта АФС: первичный, вторичный и «катастрофический». АФС чаще всего встречается при системной красной волчанке – СКВ (вторичный АФС) или при отсутствии какого-либо другого ведущего заболевания (первичный АФС). Истинная распространенность АФС не известна. Частота обнаружения антифосфолипидных антител (АФЛ) у здоровых людей колеблется от 0 до 14%, в среднем 2–4% (при высоком титре менее 0,2%). Примерно половина больных АФС страдают первичной формой заболевания. Однако вопрос о нозологической самостоятельности первичного АФС не решен. АФС чаще развивается у женщин репродуктивного возраста, но может встречаться также у детей и даже новорожденных. АФЛ обнаруживают у 5–15% женщин с рецидивирующими спонтанными абортами. При высоком титре АФЛ вероятность спонтанных выкидышей повышается в 4 раза. Причины АФС не известны. Увеличение уровня (как правило, транзиторное) АФЛ наблюдается при многих бактериальных и вирусных инфекциях. Однако тромботические осложнения у больных с инфекциями развиваются реже, чем обнаруживаются АФЛ. Имеются данные об иммуногенетической предрасположенности к гиперпродукции АФЛ. Отмечено повышение частоты обнаружения АФЛ в семьях больных с АФС, описаны случаи АФС (чаще первичного) у членов одной семьи. АФЛ связываются с фосфолипидами в присутствии кофактора – b2-гликопротеина I (b2-ГПI), фосфолипидсвязьвающего белка, обладающего антикоагулянтной активностью. Присутствующие в крови АФЛ, реагируя с «неоантигеном», формирующимся в процессе взаимодействия фосфолипидных компонентов мембран эндотелиальных и других клеток с b2-ГПI, подавляют синтез антикоагулянтных и усиливают образование прокоагулянтных медиаторов. В результате активизируются клетки эндотелия и тромбоциты, происходит дегрануляция нейтрофилов, активируется система комплемента. В основе сосудистой патологии при АФС лежит невоспалительная тромботическая васкулопатия, затрагивающая сосуды любого калибра и локализации, от капилляров до крупных сосудов, поэтому спектр его клинических проявлений чрезвычайно разнообразен. АФС может проявляться преимущественно венозными тромбозами или инсультом; возможна акушерская патология или тромбоцитопения. У некоторых больных АФС может проявляться острой рецидивирующей коагулопатией и васкулопатией, затрагивающей жизненно важные органы, и напоминает синдром диссеминированного сосудистого свертывания или гемолитико-уремический синдром. Из клинических наиболее частыми проявлениями АФС являются: • венозные тромбозы в глубоких венах нижних конечностей, а также в печеночных, портальных, поверхностных венах, надпочечников (тромбоз центральной вены, геморрагии, инфаркт, надпочечниковая недостаточность), легких (легочная тромбоэмболия, капилляриты с легочными геморрагиями, легочная гипертензия), кожи (сетчатое ливедо, кожные узелки, пурпура), глаз (тромбоз вены сетчатки) и др.; • артериальные тромбозы мозга (с развитием инсульта, острой ишемической энцефалопатии, мультиинфарктной деменции, психических нарушений, хореи, судорожного синдрома), сердечно-сосудистой системы (тромбоз коронарных сосудов с развитием инфаркта миокарда, острой сердечной недостаточности, кардиомиопатии, поражения клапанов сердца с развитием артериальной гипертензии, тромботической легочной гипертензии); почки (с развитием тромбоза почечной артерии, инфаркта почки, почечной тромботической микроангиопатии), печени (инфаркт печени, нодулярная регенеративная гиперплазия), кожи (с проявлениями сетчатого ливедо, псевдоваскулитных поражений, дигитальной гангрены, эритемы, хронических язв), глаз (тромбоз артерий сетчатки), костей (асептический некроз); • нарушения в плаценте: основные виды акушерской патологии – привычное невынашивание беременности, рецидивирующие спонтанные аборты, внутриутробная гибель плода; преэклампсия. Потеря плода может наступать в любые сроки беременности, но чаще во II и III триместрах; • лабораторные нарушения: тромбоцитопения – типичный гематологический признак АФС. Однако геморрагические осложнения наблюдаются редко и, как правило, связаны с сопутствующим дефектом специфических факторов свертывания крови, патологией почек или передозировкой антикоагулянтов. Нередко наблюдается кумбсположительная гемолитическая анемия, реже встречается синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии); • иммунологические нарушения: антитела к кардиолипину (АКЛ), волчаночный антикоагулянт (ВА), антитела к b2-ГПI и др.; антинуклеарный фактор (часто), антитела к ДНК – редко. ВА обладает более высокой специфичностью, а АКЛ – большей чувствительностью для диагностики АФС. С клиническими проявлениями АФС лучше всего коррелируют IgG анти-b2-ГПI, особенно если они выявляются в высоких титрах. Присутствие АФЛ сопровождается 40% риском развития тромбозов, в то время как при отсутствии АФЛ этот риск не превышает 15%. Увеличение уровня антител, реагирующих с b2-гликопротеином I, лучше коррелирует с развитием тромбозов, чем АКЛ. Для постановки диагноза АФС необходимы по крайней мере один клинический и один лабораторный критерии. Клинические критерии Сосудистый тромбоз Один эпизод или более артериального, венозного тромбоза или тромбоза мелких сосудов, кровоснабжающих любые органы и ткани. За исключением тромбоза поверхностных вен, тромбоз должен быть подтвержден с помощью рентгеновской ангиографии, допплер-ангиографии или морфологически. При морфологическом исследовании признаки тромбоза должны наблюдаться при отсутствии выраженной воспалительной инфильтрации сосудистой стенки. Акушерская патология: • один эпизод или более необъяснимой гибели морфологически нормального плода (подтвержденный результатами ультразвукового или патоморфологического исследования) в период до 10 мес гестации; • один эпизод или более преждевременной гибели морфологически нормального плода в период до 34 нед гестации в связи с выраженной преэклампсией, эклампсией или тяжелой плацентарной недостаточностью; • три эпизода и более необъяснимых последовательно развивающихся спонтанных абортов в период до 10 нед гестации при исключении анатомических и гормональных нарушений у матери и хромосомных нарушений у обоих родителей. Лабораторные критерии АФС: • выявление в крови антител Ig к кардиолипину класса G и/или класса M. АКЛ IgG- или IgM-изотипов в сыворотке в средних или высоких титрах, выявляемые по крайней мере 2 раза в течение 6 нед с помощью стандартизованного иммуноферментного метода; • определение в плазме ВА. ВА, выявляемый в плазме по крайней мере 2 раза в течение 6 нед стандартизованным методом, включающим следующие этапы: – удлинение фосфолипидзависимого свертывания крови при использовании скринингового теста (активированное частичное тромбопластиновое время, каолиновый тест, протромбиновое время, текстариновое время); – неспособность корригировать удлиненное время свертывания крови, по данным скрининговых тестов, при смешивании с нормальной, лишенной тромбоцитов плазмой; – уменьшение удлиненного времени свертывания крови при добавлении избытка фосфолипидов; – исключение других коагулопатий (ингибиторы фактора VIII или гепарина). Общие принципы фармакотерапии Сложность профилактики и лечения АФС связана с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в его основе, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивы тромботических нарушений. Исключительная важность терапии АФС заключается в том, что основным осложнением заболевания становятся тромбозы. Достоверные «предикторы» развития (или рецидивирования) тромбозов и акушерской патологии не установлены. Выделяют потенциально контролируемые и неконтролируемые факторы риска тромбозов при АФС. Потенциально контролируемые: • артериальная гипертензия; • гиперлипидемия; • курение; • беременность; • прием оральных контрацептивов; • активность СКВ; • интеркуррентные инфекции; • хирургические операции; • стресс; • гипергомоциcтеинемия; • быстрая отмена непрямых антикоагулянтов; • тромбоцитопения. Неконтролируемые: • стойкое увеличение уровня IgG АКЛ и ВА (рецидивирование тромбозов более тесно связано с увеличением ВА, чем АКЛ); • одномоментное увеличение уровня IgG АКЛ, ВА и анти-b2-ГПI; • дефекты факторов свертывания крови: – мутация фактора V; – дефицит антитромбина III; – дефицит белка С; – дефицит белка S. Полагают, что риск развития и рецидивирования тромбозов при АФС можно снизить при исключении факторов риска, но истинная эффективность этих рекомендаций не известна. Общепринятые на международном уровне стандарты, касающиеся тактики ведения пациентов с разными формами АФС фактически не разработаны, а предлагаемые в настоящее время рекомендации основаны на результатах открытых испытаний или ретроспективного анализа исходов заболевания. Глюкокортикоиды, цитотоксические препараты и плазмаферез применяют при АФС только для подавления активности основного заболевания (например, СКВ) или при катастрофическом АФС. В остальных случаях они неэффективны и даже противопоказаны, поскольку длительная глюкокортикоидная терапия потенциально может увеличивать риск рецидивирования тромбозов, а некоторые цитотоксические препараты (и глюкокортикоиды) увеличивают риск развития осложнений при антикоагулянтной терапии и побочных осложнений со стороны плода. При лечении беременных с АФС стандартом профилактики рецидивирующих потерь плода, а также венозных и артериальных тромбозов в послеродовом периоде является комбинация низких доз ацетилсалициловой кислоты (81 мг/сут) и низкомолекулярного гепарина. Их прием показан в течение всего периода беременности и по крайней мере в течение 6 мес после родов. При необходимости проведения оперативного родоразрешения введение низкомолекулярных гепаринов отменяется за 2–3 дня и возобновляется в послеродовом периоде с последующим переходом на прием непрямых антикоагулянтов. Лечение аспирином и гепарином позволяет снизить риск венозных и артериальных тромбозов, которые нередко развиваются при АФС на фоне беременности. Препараты низкомолекулярного гепарина обладают существенными преимуществами перед не-фракционированным гепарином при лечении венозных тромбозов и акушерской патологии у пациенток с АФС и почти полностью вытеснили последний. Использование непрямых антикоагулянтов при беременности противопоказано, так как приводит к варфариновой эмбриопатии, характеризующейся нарушением роста эпифизов и гипоплазией носовой перегородки, а также неврологическими нарушениями. Лечение средними/высокими дозами глюкокортикоидов в настоящее время практически не применяется из-за отсутствия доказательств их эффективности и негативного воздействия на организм как матери, так и плода. Применение глюкокортикоидов оправдано только при вторичном АФС, если оно направлено на лечение не АФС, а основного заболевания. Перед родами нельзя отменять прием глюкокортикоидов женщинам, получавшим их во время беременности. Во время родов им следует дополнительно вводить внутривенно глюкокортикоиды, для того чтобы избежать надпочечниковой недостаточности. Пациенткам с АФС без неплацентарных тромбозов (например, без тромбоза глубоких вен голени) в анамнезе и женщинам с АФЛ и двумя необъяснимыми спонтанными абортами или более (до 10 нед гестации) в анамнезе следует включать ацетилсалициловую кислоту 81 мг/сут с момента зачатия до момента родов и нефракционированный гепарин (10 000 ЕД каждые 12 ч) с момента доказанной беременности (обычно через 7 нед после гестации) до момента родов. Через 12 ч после родов необходимо возобновить лечение гепарином (или варфарином) в течение 6 нед. Вместо нефракционированного гепарина можно использовать низкомолекулярный гепарин (эноксипарин 1 мг/кг или дальтепарин 50 ЕД/кг 1 раз в сутки) с последующим титрованием дозы в каждом триместре. При сохраняющемся риске преждевременных родов заменить низкомолекулярный гепарин на нефракционированный гепарин. Необходимо как можно раньше (до 6 нед гестации) отменить варфарин. При неэффективности стандартной терапии в период следующей беременности назначают высокие дозы внутривенного Ig из расчета 0,4 г/кг в каждый триместр. Беременные с АФС требуют тщательного динамического наблюдения. При соблюдении необходимых рекомендаций, как правило, удается увеличить до 70–80% частоту успешных родов у женщин с двумя эпизодами и более потери плода в анамнезе. У пациенток с преэклампсией требуется более тщательный мониторинг. В начале беременности необходимо проводить: • эхокардиографию для исключения вегетации на клапанах; • анализ мочи с определением суточной протеинурии и клиренса креатинина; • биохимическое исследование (печеночные ферменты). Во время беременности необходимо проводить: • определение количества тромбоцитов в мазке периферической крови каждую неделю в течение первых 3 нед лечения гепарином, затем 1 раз в месяц; • ультразвуковое исследование плода (каждые 4–6 нед начиная с 18–20 нед беременности) для оценки роста плода; • измерять число сердечных сокращений у плода начиная с 32–34 нед гестации. Лечение больных с АФС следует начинать вне беременности. Терапию подбирают индивидуально в зависимости от активности аутоиммунного процесса, наличия изменений параметров гемостазиограммы. Она включает антиагреганты, антикоагулянты, глюкокортикоиды, при необходимости лечебный плазмаферез. Профилактическая антикоагулянтная терапия показана подавляющему большинству пациенток в течение длительного времени, иногда пожизненно, поскольку для АФС характерен высокий риск рецидивирования тромбозов. Кроме того, на этапе предгравидарной подготовки всем пациенткам с целью нормализации структурно-функциональных свойств клеточных мембран и клеточного метаболизма, улучшения реологических и коагуляционных свойств крови в комплекс профилактических мероприятий целесообразно включать препараты, содержащие полиненасыщенные незаменимые жирные кислоты класса омега-3. Омега-3-полиненасыщенные незаменимые жирные кислоты относятся к эссенциальным (незаменимым) жирным кислотам. Они не синтезируются в организме человека и должны ежедневно в достаточном количестве и сбалансированном составе поступать извне. Омега-3-полиненасыщенные незаменимые жирные кислоты – эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) кислота – играют важную роль в обеспечении жизнедеятельности человеческого организма. Общеизвестно, что омега-3-полиненасыщенные незаменимые жирные кислоты формируют адекватную ответную реакцию клеток организма на воздействие внешних патогенных факторов, регулируют липидный обмен, предупреждают развитие воспаления, образование тромбов, нарушения сердечного ритма. Свободные ЭПК и ДГК являются важными структурными компонентами клеточных мембран; они модифицируют/ингибируют функции трансмембранных ионных каналов всех органов и тканей (головного мозга, зрительного анализатора и др.). ЭПК усиливает эффективность антиоксидантных систем организма, нормализует процессы транспорта липидов в кровяном русле, репарацию клеточных мембран, активацию иммунокомпетентных клеток, способствует улучшению всасывания жиров в желудочно-кишечном тракте. ЭПК способствует нормализации состояния при гиперлипопротеинемиях, гипертонической болезни, склонности к тромбозам, сахаром диабете, бронхиальной астме, кожных заболеваниях и иммунодефицитных состояниях. ДГК в первую очередь накапливается в мембранных структурах головного мозга и репродуктивной системы. Основной функцией омега-3-полиненасыщенных незаменимых жирных кислот является обеспечение синтеза тканевых гормонов, так называемых эйкозаноидов (простагландинов, простациклинов, тромбоксанов, лейкотриенов), регулирующих местные клеточные и тканевые функции, включая воспалительные реакции, функционирование тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов, сужение и расширение сосудов и т.д. Омега-3-полиненасыщенные незаменимые жирные кислоты подавляют выработку провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и ростового фактора эндотелиальных клеток, оказывают влияние на уровень металлопротеиназ и снижают склонность лимфоцитов к адгезии на поверхность эндотелия. Таким образом, благодаря описанным механизмам действия омега-3-полиненасыщенные незаменимые жирные кислоты обладают широким спектром клинико-фармакологических эффектов: • нормализуют липидный обмен; • предупреждают развитие метаболических и сердечно-сосудистых нарушений; • улучшают реологические свойства крови и микроциркуляцию; • регулируют тонус сосудов; • обеспечивают выработку противовоспалительных простагландинов (предупреждают повреждение эндотелия и развитие эндотелиальной дисфункции). В настоящее время на фармацевтическом рынке представлено много препаратов, в составе которых имеются те или иные полиненасыщенные незаменимые жирные кислоты. Наш клинический опыт и результаты научного исследования эффективности применения омега-3 полиненасыщенных незаменимых жирных кислот в комплексном лечении пациенток, страдающих АФС, на этапе планирования беременности показали целесообразность включения препарата Омакор, активное вещество которого представляют собой свободные этиловые эфиры ЭПК и ДГК из класса омега-3-полиненасыщенных кислот, максимально очищенные от примесей. Суточная доза составляет 1000 мг в течение 2–3 мес. В результате терапии Омакором за счет широкого спектра его фармакологических эффектов: противовоспалительного, антиагрегантного и улучшения функции эндотелия – у больных с АФС обеспечивается: • более стабильный гемостаз при наступлении беременности; • нормализация агрегационной способности тромбоцитов; • улучшение жизнеобеспечения плода; • снижение частоты развития плацентарной недостаточности и хронической гипоксии плода. Своевременная профилактика этих нарушений на этапе подготовки к беременности в дальнейшем во время гестации оказывает положительное влияние на течение беременности, здоровье матери и ребенка, обеспечивая профилактику акушерских и послеродовых осложнений, снижая вероятность преждевременных родов, способствуя рождению здоровых полноценных детей.