Sostoyanie mikrobiotsenoza vlagalishcha u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta, ispol'zuyushchikh kombinirovannuyu gormonal'nuyu kontratseptsiyu

Full Text

За последнее десятилетие большую клиническую значимость приобрела проблема смешанных бактериальных инфекций влагалища. Общепризнана также высокая социально-биологическая значимость этих инфекций, последствия которых негативно отражаются на менструальной, репродуктивной функции и в целом на качестве жизни женщины. Отмечен рост числа инфекционных заболеваний влагалища, в том числе и бактериального вагиноза, частота которого колеблется от 12 до 64% в структуре воспалительных заболеваний половых органов. Особенностью микрофлоры влагалища является ее изменчивость под действием как экзогенных, так и эндогенных факторов. Распространение эндокринной патологии (десинхронизация гипоталамо-гипофизарной системы, заболевания щитовидной железы, нарушения функции надпочечников), растущая частота длительной (в особенности бесконтрольной) антибиотикотерапии, противогрибковые средства, противовирусная терапия, применение гормональных методов контрацепции, внутриматочной спирали, снижение местного иммунитета, проникновение условно-патогенных микроорганизмов во влагалище из желудочно-кишечного тракта – все это предрасполагает к заболеваниям нижних отделов половой системы и вызывает нарушения нормального микробиоценоза влагалища. Микроорганизмы, входящие в состав нормальной флоры женских половых путей, находятся между собой в разных взаимоотношениях и образуют определенное семейство – биоценоз. Влагалище и шейка матки – единая экосистема, анатомическое строение и функции которой поддерживают нормальный биоценоз и защищают от внедрения патогенной микрофлоры (см. рисунок). Среди представителей микробиоценоза влагалища ведущее место занимают лактобактерии (молочно-кислые бактерии, лактобациллы, палочки Додерляйна) как аэробного, так и анаэробного происхождения, титр которых может достигать 108 КОЕ/мл. Колонизируя слизистую оболочку влагалища, лактобациллы участвуют в формировании экологического барьера и обеспечивают тем самым резистентность вагинального биотопа. Лактобактерии обладают высокой антагонистической способностью препятствовать размножению условно-патогенной флоры за счет: • продукции молочной кислоты и перекиси водорода; • продукции лизоцима и других гликолитических ферментов, а также: • стимулируют фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов; • стимулируют образование интерферонов и секреторных иммуно-глобулинов. При бактериальном вагинозе, который можно расценить как состояние вагинального дисбиоза, происходит элиминация лактобацилл, сопровождающаяся колонизацией влагалища строгими анаэробами (Prevotella/Porphyromonas spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacteium spp., Mobiluncus spp.) и гарднереллой, концентрация которых достигает 109–1011 КОЕ/мл влагалищного отделяемого. В ряде случаев на фоне абсолютного преобладания микроорганизмов, ассоциированных с бактериальным вагинозом, могут присутствовать лактобактерии в низком титре и, как правило, это лактобактерии анаэробного происхождения, не способные продуцировать перекись водорода. Размножение лактобактерий и колонизация ими влагалища зависят от уровня половых гормонов – эстрогенов и прогестерона, а следовательно, от возраста и фазы менструального цикла. Под действием прогестерона происходят цитолиз и слущивание многослойного плоского эпителия с высвобождением в просвет влагалища гликогена, который посредством лактобактерий расщепляется до молочной кислоты, что в свою очередь приводит к поддержанию кислой рН влагалищной среды. С целью сохранения репродуктивного потенциала и планирования желанной беременности примерно 11–12% женщин Санкт-Петербурга используют гормональную контрацепцию (М.А.Тарасова, 2009). Остается дискуссионным вопрос о роли гормональной контрацепции в возникновении нарушения нормального микробиоценоза влагалища – бактериального вагиноза. Современные комбинированные гормональные контрацептивы представлены низкими и микродозами этинилэстрадиола (не превышает 35 мкг этинилэстрадиола) и прогестагенами III поколения (производные 19-норэтистерона). Также используются разные способы применения комбинированных контрацептивов (оральные контрацептивы, влагалищное кольцо и трансдермальная система). Цель настоящего исследования – изучить влияние разных методов контрацепции на состояние микробиоценоза влагалища и разработать профилактику бактериального вагиноза у женщин, использующих комбинированные гормональные контрацептивы. Материалы и методы Обследованы 215 женщин репродуктивного возраста, которые использовали разные методы гормональной контрацепции. В зависимости от вида используемой контрацепции все пациентки были разделены на четыре группы. В 1-ю группу вошли 95 женщин, использовавших микродозированные комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие 0,02 мг этинилэстрадиола и 0,075 мг гестодена, во 2-ю – 38 пациенток, которые пользовались влагалищным контрацептивным кольцом (0,15 мг этинилэстрадиола и 0,120 мг этоногестрела), в 3-ю – 35 пациенток, применявших трансдермальную контрацептивную систему, в состав которой входит этинилэстрадиол в дозе 0,02 мг и норэльгестромин 0,150 мг, в 4-ю – 23 женщины, получавшие КОК, содержавшие более высокие дозы гормонов (0,035 мг этинилэстрадиола и 2 мг ципротеронацетата). Группу контроля составили 35 женщин, использовавших физиологический метод контрацепции. Все пациентки в группах достоверно не различались по основным статистическим характеристикам (возраст, масса тела, рост, гинекологический и акушерский анамнез, соматический статус и др.). Женщины, принимавшие в последние 14 дней перед исследованием антибиотики, влагалищные таблетки или суппозитории, были исключены из программы. Обязательным критерием включения в исследование являлось отсутствие полового контакта в последние 72 ч до обследования. Учитывался характер профессии, особенности сексуального поведения и другие социально-демографические факторы. У всех женщин выполнен комплекс клинико-лабораторных исследований, включающий сбор жалоб, объективное гинекологическое обследование, определение критериев состояния биоценоза влагалища, ПЦР-диагностику инфекций, передающихся половым путем (ИППП). Перед назначением гормональных контрацептивов были исследованы основные показатели гомеостаза. Для уточнения гинекологической патологии всем женщинам проведены ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, кольпоскопия и цитологическое исследование эпителия шейки матки и цервикального канала. Для характеристики микробиоценоза влагалища с помощью бактериологических методов определяли общее количество микроорганизмов и соотношение разных морфотипов условно-патогенных бактерий и лактобацилл – представителей нормобиоты в исследуемом материале. Морфотипы бактерий оценивали с помощью иммерсионного объектива бинокулярного микроскопа «Микмед-5» при увеличении в 1000 раз по критериям R.Nugent и соавт. (1991 г.) в модификации A.C.Анкирской и соавт. Количественную оценку микробиоты проводили путем вычисления среднего числа клеток разных морфотипов в 3 полях зрения микроскопа. Для выделения лактобацилл применяли среду MRS бифидобактерий – среду Блацрокка. Gardnerella vaginalis, Enterococcus spp. и дрожжеподобные грибы рода Candida spp. выделяли по общепринятой методике, соответственно, на средах Gardnerella vaginalis agar, MAC CONKEY agar и agar Сабуро на основании выделения b-гемолиза, оксидазной, каталазной и лецитиназной активности. Период наблюдения составил от 3–6–12 мес. Статистический анализ выполнен с применением прикладных программ «Statistica 6,0». Результаты и обсуждение Микробиоценоз влагалища у всех обследованных женщин до назначения гормональных контрацептивов характеризовался наличием лактобацилл в физиологических концентрациях (>106 КОЕ/мл), умеренным количеством кокков и палочек и Candida spp. Факультативно-резидентная флора – стрептококки (зеленящие), энтерококки, стафилококки – находилась в вагинальных смывах в концентрациях, не превышающих 103–104 КОЕ/мл. Так, стрептококк обнаружен у 10,0±2,8%, энтерококк – у 9,4±1,7%, стафилококк – у 62,4±4,9% женщин основной группы. Одним из важных маркеров дисбиоза влагалища является Gardnerella vaginalis, которая была диагностирована у 23,8% женщин основной группы и у 21,4% контрольной. Рост дрожжеподобных грибов рода Candida зафиксирован в 24,6 и 27,8% посевов у женщин изучаемых групп (р>0,05) и не превышал допустимый уровень, характеризующий нормоценоз женщин репродуктивного возраста на фоне отсутствия клинической картины воспалительной реакции. Необходимо отметить, что практически у 1/4 пациенток выявлено кандидоносительство, что меняло тактику ведения этой группы. Вместе с тем, как считают многие исследователи, основное значение имеет не наличие того или иного микробного агента, а его количество. Средняя концентрация лактобацилл в отделяемом влагалища женщины основной группы составляла 105,8±0,2 КОЕ/мл. В контрольной группе обследованных женщин концентрация лактобацилл составляла 106,1±0,3 КОЕ/мл. С помощью тестов скрининг-диагностики обнаружено отсутствие признаков бактериального вагиноза до начала приема гормональных контрацептивов. Для того чтобы оценить влияние эстрогенного компонента КОК, провели динамическое наблюдение за состоянием микробиоценоза у женщин, использующих микродозированные (0,02 мг этинилэстрадиола) (1-я группа) и низкодозированные (0,035 мг этинилэстрадиола) КОК (4-я группа). В 1-й группе пациенток результаты микроскопии свидетельствовали о незначимом уменьшении содержания лактобацилл (99,5%) и увеличении численности палочек и кокков (72,%). В то же время частота выявления единичных дрожжевых клеток и псевдомицелия составила 29,3%. Кокковая микробиота значительных изменений не претерпевает: как стрепто-, энтеро-, так и стафилококки выявлены у пациенток, принимавших микродозированные КОК в течение 3 мес. Не изменилось и число женщин, у которых была обнаружена Gardnerella vaginalis. Следует отметить некоторое увеличение числа пациенток (до 28,4±3,1%), у которых выявлены дрожжеподобные грибы рода Candida. Клинически значимых симптомов острого кандидоза и проявлений бактериального вагиноза мы не обнаружили. У пациенток (4-я группа), которые использовали КОК с содержанием этинилэстрадиола, равный 0,035 мг, наблюдались более существенные изменения в состоянии микробиоценоза влагалища. При бактериоскопии у всех женщин этой группы обнаружены лактобациллы, кокки и палочки выявлены у 73,8% женщин. Достоверно увеличилось число женщин, у которых обнаружены дрожжевые клетки (34,8±4,8%) и псевдомицелий (24,6±3,4%). Отмечается существенный рост кокковой микробиоты и отсутствие изменений частоты выявления гарднерелл (17,8±3,1 и 18,9±3,4%). Обращает на себя внимание увеличение числа пациенток, из отделяемого влагалища которых выделены грибы Candida spp. (38,6±5,2%). Анализ степени обсемененности влагалища у женщин, получавших разные дозы эстроген-гестагенных препаратов, показал, что если у женщин 1-й группы через 3 мес не выявлено клинических и диагностических данных за бактериальный вагиноз и острый вагинальный кандидоз, то в 4-й группе диагноз «острый кандидоз гениталий» был установлен у 51,6% пациенток (т.е. у 5,7% от общего количества пациенток, использующих комбинированную гормональную контрацепцию). Культуральный метод позволил выявить у лиц, получавших 0,035 мг этинилэстрадиола, рост стрептококков и стафилококков и Candida spp. в концентрации >106 КОЕ/мл. Полученные данные указывают на большое значение величины эстрогенного компонента, оказывающего влияние на микробиоценоз влагалища. Как показали результаты исследования, КОК с содержанием 0,035 мг этинилэстрадиола в большей степени изменяют биотоп влагалищного отделяемого, увеличивают риск развития кандидозного вульвовагинита. В наших предыдущих исследованиях в данной группе пациенток с целью профилактики кандидозного вульвовагинита мы назначали одновременно с КОК оральный пробиотик, представляющий собой комбинацию штаммов Lactobacillus rhamnosus GR-1 и Lactobacillus reuteri RC-14, выделенных из урогенитального тракта здоровых женщин. Использование специфической профилактики значительно снизило вероятность наступления кандидозного вульвовагинита у женщин, использующих КОК с более высокой концентрацией этинилэстрадиола. Следующей задачей исследования являлось изучение влияния разных методов контрацепции – КОК, влагалищного контрацептивного кольца и трансдермальной системы – на микробиоценоз влагалища и разработок методов профилактики воспалительных заболеваний. В группе КОК доминирующими нарушениями микробиоценоза влагалища был диагностирован острый кандидозный вульвовагинит, что совпадает с данными литературы. Острый кандидозный вульвовагинит выявлялся у пациенток, принимавших КОК с высокой концентрацией этинилэстрадиола, в течение 3 мес приема таблеток, позже (через 6–12 мес) клиническая картина острого вагинального кандидоза развивалась у женщин на фоне приема микродозированных КОК. Данная патология не является показанием для отмены гормональной контрацепции, необходимо по возможности снизить дозу этинилэстрадиола, проводить стандартное лечение и профилактику. Среди пациенток, использующих систему «НоваРинг« (влагалищное кольцо), обнаружены нарушения микробиоценоза влагалища (преимущественно бактериальный вагиноз): через 3 мес использования – у 26.9%, а через 6 мес – у 49,8% женщин. Использование трансдермальной системы («Евра») по определению не могло влиять на изменение влагалищного микробиоценоза, так как пластырь содержит микродозу этинилэстрадиола, и чрескожный метод поступления гормона. Вместе с тем в 3-й группе пациенток нами не выявлены достоверные различия в частоте возникновения бактериального вагиноза в зависимости от способа введения контрацептива – влагалищного кольца (49,8%) и трансдермальной системы (46,4%). Проведенные нами исследования показали высокую эффективность комплексного двухэтапного метода лечения бактериального вагиноза: применение на первом этапе клиндамицин-вагинального крема в дозе 5 мг в течение 7 дней в сочетании с препаратом флуконазол в однократной дозе 150 мг. Сочетание этих двух препаратов позволило резко снизить концентрацию анаэробов, предотвратить развитие вагинального кандидоза. Второй этап предусматривает восстановление нормального микробиоценоза влагалища. В настоящий момент в России стал доступен препарат Вагинорм-С® для лечения бактериального вагиноза и профилактики дальнейших рецидивов. Отличительной особенностью данного препарата является непосредственное воздействие на один из ключевых факторов развития бактериального вагиноза – на уровень вагинальной рН. Снижая pH во влагалище до физиологического уровня, Вагинорм-С® подавляет рост условно-патогенных бактерий, для которых кислая среда губительна, и одновременно способствует росту и размножению нормальных лактобактерий, поскольку кислая среда для них оптимальна. Вагинорм-С® можно назначать как в качестве самостоятельного средства лечения, так и после курса местной антибактериальной терапии с целью нормализации микрофлоры влагалища и профилактики рецидивов. Повторные курсы терапии повышают эффективность лечения. При необходимости Вагинорм-С® можно применять длительно, ежедневно в течение нескольких недель и даже месяцев. Учитывая высокий риск возникновения нарушений микробиоценоза влагалища, у женщин, использующих комбинированные гормональные контрацептивы, у 84 пациенток мы провели профилактические курсы местного лечения препаратом Вагинорм-С®. Критерием исключения в данной группе был высокий риск развития кандидозного вульвовагинита, т.е. кандидоносительство. С целью профилактики бактериального вагиноза одновременно с назначением гормонального контрацептива 84 женщины получали Вагинорм-С®. При снижении рН влагалища в течение нескольких дней происходит выраженное подавление роста анаэробных бактерий, а также восстановление нормальной флоры – лактобацилл (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus gasseri). Лечение проводили по следующей схеме: 1 вагинальная таблетка 1 раз в день в течение 6 дней. Оценка эффективности проводилась через 1–6 мес. Проведенные исследования показали, что использование данного препарата при применении гормональных контрацептивов позволяет сохранить естественный микробиоценоз в течение всего времени наблюдения (до 6 мес) и предупреждать развитие бактериального вагиноза у 74 (88,1%) женщин. Лишь у 10 пациенток появились жалобы и клинические проявления бактериального вагиноза и кандидоза гениталий, возможно, связанные с обострением хронических инфекций. У 35 женщин, не применявших Вагинорм-С®, были диагностированы нарушения микробиоценоза влагалища в 22,8%. Таким образом, для оптимизации использования КОК и повышения их приемлемости необходимо выделить факторы риска развития нарушений микробиоценоза влагалища и учитывать индекс соматического и репродуктивного здоровья, состав и способы введения КОК и неконтрацептивные терапевтические эффекты препаратов. Ранняя профилактика влагалищного дисбиоза современным препаратом Вагинорм-С® снижает риск возникновения бактериального вагиноза у женщин, использующих комбинированную гормональную контрацепцию.

About the authors

N A Tatarova

S V Petrova

References

Supplementary files