Rol' antiagregantnoy terapii v lechenii khronicheskogo endometrita

Abstract

Вопросы лечения хронического эндометрита (ХЭ) продолжают сохранять свою актуальность в связи с высокой распространенностью этой патологии в мировой популяции.Понимание особенностей патогенеза ХЭ способствует проведению более адекватной и эффективной его терапии на разных этапах патологического процесса. В настоящее время отсутствует единая концепция патогенеза ХЭ, раскрывающая механизмы формирования и взаимосвязи различных аспектов патогенетической цепи и детально объясняющая патологические основы хронического воспалительного процесса в эндометрии. В связи с актуальностью указанных проблем нами было проведено исследование, целью которого явилось выявление клинико-морфологических особенностей ХЭ для обоснования и повышения эффективности комплексной патогенетической терапии.

Full Text

Вопросы лечения хронического эндометрита (ХЭ) продолжают сохранять свою актуальность в связи с высокой распространенностью этой патологии в мировой популяции. В структуре воспалительных заболеваний половых органов ХЭ занимает одно из главных мест и диагностируется преимущественно (75–95%) у женщин репродуктивного возраста. ХЭ характеризуется длительным течением, вызывает нарушения менструального цикла и репродуктивной функции, является причиной бесплодия, невынашивания беременности и ряда других осложнений течения беременности и родов [1–4]. Необходимо отметить, что определенные трудности клинического выявления и морфологической верификации ХЭ искажают истинную частоту заболевания. Однако большинство авторов [5–7] отмечают тенденцию к увеличению частоты ХЭ в последнее время, что связано с увеличением числа различных внутриматочных вмешательств (аборты, диагностические выскабливания полости матки, внутриматочная контрацепция и др.) и несвоевременной диагностикой инфекций, передающихся половым путем (ИППП). Остается актуальной и требует дальнейшего совершенствования с учетом современных знаний и возможностей проблема патогенетически обоснованной терапии заболевания. Несмотря на разнообразие предлагаемых вариантов фармакологической коррекции, лечение ХЭ сопряжено со значительными методическими и практическими трудностями. Понимание особенностей патогенеза ХЭ способствует проведению более адекватной и эффективной его терапии на разных этапах патологического процесса. В настоящее время отсутствует единая концепция патогенеза ХЭ, раскрывающая механизмы формирования и взаимосвязи различных аспектов патогенетической цепи и детально объясняющая патологические основы хронического воспалительного процесса в эндометрии. В связи с актуальностью указанных проблем нами было проведено исследование, целью которого явилось выявление клинико-морфологических особенностей ХЭ для обоснования и повышения эффективности комплексной патогенетической терапии. В настоящее исследование были включены 87 женщин с верифицированным клинико-морфологическим диагнозом ХЭ. Критерием отбора был репродуктивный возраст. Критерием исключения – наличие другой патологии матки и яичников (миома матки, аденомиоз, гиперпластический процесс эндометрия и др.). Средний возраст пациенток составил 35,7±2,1 года. У всех обследованных женщин проведены общеклинические методы исследования, ультразвуковое исследование с применением цветового допплеровского картирования (УЗИ с ЦДК), аспирационная биопсия (Пайпель Де Корнье, Laboratoire C.C.D.) с последующим морфологическим исследованием (зав. патолого-анатомическим отделением ГКБ №40 М.А.Карлова). Комплексное микробиологическое исследование включало оценку биоценоза влагалища по данным микроскопии мазка, культуральное исследование вагинального отделяемого, анализ микрофлоры цервикального канала и биоптата эндометрия. Методом полимеразной цепной реакции выявляли дезоксирибонуклеиновую кислоту вируса простого герпеса, цитомегаловируса, генитальных хламидий, уреаплазм и микоплазм в нативном биоптате эндометрия (CMD-центр молекулярной диагностики, ФГУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора). Особое значение при динамическом наблюдении с целью оценки эффективности терапевтических воздействий имеет допплерометрия сосудов матки. При анализе допплерометрических показателей кровотока в сосудах матки у женщин с ХЭ оценивали значения пульсационного индекса (PI) и индекса резистентности (RI). Следует отметить, что нарушение кровотока в сосудах матки с преобладанием повреждений преимущественно на уровне базальных и спиральных артерий, а также сложности визуализации концевых артерий свидетельствуют о значительном нарушении перфузии ткани на фоне хронического воспалительного процесса. При анализе данных анамнеза пациенток с ХЭ выявлено, что 82 (94,3%) обследованные женщины перенесли ИППП, 43 (49,4%) пользовались внутриматочной контрацепцией, у 61 (70,1%) были произведены искусственные аборты, из них у 51 (58,6%) зарегистрированы воспалительные осложнения, у 25 (28,7%) в анамнезе наблюдались преждевременные роды и самопроизвольные выкидыши. Клиническая картина ХЭ, как правило, малоспецифична и зачастую состоит из сочетания симптомов. Среди клинических проявлений заболевания у обследованных больных отмечены перименструальные кровяные выделения – 81 (93,1%) случай, увеличение интенсивности кровяных выделений во время менструации – 53 (60,9%), дисменорея – 62 (71,3%). ХЭ при микроскопии гистологических срезов (гематоксилином и эозином) характеризовался очаговыми лимфогистиоцитарными и воспалительными инфильтратами различной степени выраженности, которые располагались в виде очагов (чаще перигландулярно и периваскулярно) или диффузно в базальном и функциональном слоях эндометрия. Воспалительные инфильтраты представлены мононуклеарными клетками и состояли из лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов, окруженных фибробластами. При ХЭ отмечено увеличение в железах и строме эндометрия числа макрофагов и клеток моноцитарного ряда, а также повышение митотической активности клеток эпителия желез и клеток стромы эндометрия по сравнению с нормой. Одним из важных результатов проведенного исследования явилось выявление существенного нарушения ангиоархитектоники эндометрия при ХЭ. В частности, было обнаружено склерозирование стенок сосудов и образование периваскулярного склероза вокруг спиральных артерий и в базальных отделах эндометрия, что приводило к развитию ишемии эндометрия. По данным А.В.Шуршалиной, Л.С.Ежовой, Е.С.Силантьевой, в патогенезе нарушения ангиоархитектоники при ХЭ имеют значение хроническое воспаление с повреждающим действием воспалительного инфильтрата, патологическая регенерация и склероз, связанный с действием провоспалительных цитокинов [8]. Кровеносные сосуды умеренно полнокровные, стенки артерий мелкого калибра, а также артериол утолщены, часто просвет их сужен. Н.М.Подзолкова, Т.Г.Бархина, В.Б.Осадчев и соавт. при электронно-микроскопическом исследовании отмечали, что при ХЭ эндотелиальные клетки кровеносных сосудов микроциркуляторного русла чаще отечны, с большим количеством микропиноцитозных везикул. Авторы также обнаружили отделение части цитоплазмы в результате нарушения проницаемости плазмалеммы и образования цитоплазматических, ограниченных мембраной выростов [6]. Необходимо отметить, что основным пусковым механизмом инфекционного процесса в гениталиях является бактериологическая или вирусная инвазия. Большинство инфекционных агентов (вирусы, бактерии) обладает определенным тропизмом к сосудистой стенке и способствует активации клеток эндотелия и тромбоцитов с последующим повреждением их мембран. Усиленная агрегация тромбоцитов вызывает нарушение эндотелиального гемостаза и провоцирует развитие тромботических осложнений. Повреждение сосудистой эндотелиальной поверхности (вследствие персистенции инфекции) является также основной причиной нарушения продукции и соотношения простациклина и тромбоксана, результатом чего являются тромбозы. Нарушение микроциркуляции в целом приводит к повышению коагуляционного потенциала крови. Иммунная недостаточность также является важным патогенетическим фактором, способствующим развитию хронических воспалительных заболеваний внутренних половых органов, развивающихся на фоне дезадаптации иммунной системы, вторичного иммунного дефицита, снижающего сопротивление организма к инфекциям. Наиболее частыми клиническими проявлениями иммунодефицитов являются смешанные, рецидивирующие, затяжные и тяжело протекающие инфекции. Итак, к патогенетическим механизмам с ХЭ относятся нарушение процессов микроциркуляции, гипоксии, изменения реологических свойств крови и иммунологические нарушения. Следует иметь в виду, что нарушение микроциркуляции в целом приводит также к повышению коагуляционного потенциала крови. В связи с этим комплексное лечение больных с ХЭ должно включать фармакологическую коррекцию, направленную на улучшение процесса микроциркуляции, реологических и коагуляционных свойств крови, перфузии тканей, снабжение их кислородом и питательными веществами, репарацию и нормализацию механизмов иммунного контроля, максимальное восстановление структуры и функции поврежденного эндометрия. В этом аспекте особо актуальным является применение препарата Курантил® (Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп, Германия) (действующее вещество – дипиридамол), обладающего антикоагулянтным и антиагрегантным эффектами. Наличие у препарата не только антиагрегантного, ангиопротективного, но и иммуномодулирующего эффекта позволяет считать обоснованным его выбор при комплексном лечении больных с ХЭ [9, 10]. Антитромботическое действие препарата Курантил® связано с высвобождением предшественника простагландина из сосудистого эндотелия. Влияя на метаболизм арахидоновой кислоты, Курантил® увеличивает синтез простациклина в сосудистой стенке и уменьшает синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах путем подавления тромбоксансинтетазы. В результате снижается адгезия тромбоцитов к эндотелию, субэндотелию и коллагену поврежденной сосудистой стенки, что приводит к увеличению продолжительности жизни тромбоцитов и замедлению их агрегации. Курантил® также потенцирует антиагрегантный и сосудорасширяющий эффект эндотелиального фактора и тормозит агрегацию эритроцитов. В результате высвобождения плазминогена из стенки сосудов препарат оказывает фибринолитическое действие [9, 10]. Действие препарата Курантил® направлено на улучшение микроциркуляции, торможение тромбообразования, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления, расширение сосудов, улучшение доставки кислорода к тканям, предотвращение гипоксии. Курантил® активирует микроциркуляторные процессы, обусловленные изменением агрегационных свойств крови, увеличивает число активно функционирующих капилляров и скорость кровотока, что способствует восстановлению нормальной структуры тканей. С учетом спектра действия препарата Курантил® решено было выявить его эффективность в комплексном лечении ХЭ. Пациентки были разделены на 2 группы в зависимости от варианта терапии. В группе 1 (n=45) проведено комплексное лечение ХЭ с применением препарата Курантил®, в группе 2 (n=42) – комплексная консервативная терапия без его применения. Статистически значимых различий в возрасте больных, частоте встречаемости клинических симптомов и анамнестических данных в группах сравнения не выявлено. Курантил® назначали в дозе 75 мг 2 раза в сутки (за 1 ч до еды) в течение 4 нед. Контроль за эффективностью терапевтических мероприятий проводили через 3 мес после окончания лечения. Оценка эффективности проведенной терапии включала в себя анализ ряда факторов: динамики клинических симптомов, УЗИ с ЦДК, данных аспирационной биопсии эндометрия (на 7–10-й день менструального цикла) с последующим бактериологическим и морфологическим исследованием. Комплексное лечение ХЭ включало этиотропную терапию антибактериальными, противовирусными, противовоспалительными и иммуномодулирующими средствами, в зависимости от полученных результатов микробиологического исследования (по общепринятым схемам) также применяли антиоксиданты, метаболиты и витамины. Всем больным после лекарственной терапии проводили физиотерапию. Полученные данные обработаны статистически с помощью стандартных методов при использовании программного обеспечения Microsoft Excel и Statistica 6.0. Различия признавали статистически значимыми при p<0,05. При анализе динамики клинических проявлений заболевания выявлено, что проведение комплексного курса терапии ХЭ с применением препарата Курантила® (группа 1) привело к более выраженным клиническим изменениям: к достоверному снижению интенсивности кровяных выделений во время менструации, частоты перименструальных кровяных выделений, купированию болевого синдрома и симптомов интоксикации. Динамика клинических симптомов на фоне терапии ХЭ без назначения препарата Курантила® (группа 2) была менее выраженной. В группе 2 перименструальные кровяные выделения после лечения сохранились у 11% женщин (p<0,05 по сравнению с результатами в группе 1), а обильные менструации – у 17% женщин (p<0,05 по сравнению с результатами в группе 1). По данным динамического УЗИ, у пациенток группы 1, получивших полный курс лечения, остаточные признаки воспалительного процесса в эндометрии сохранялись в 8% случаев (p<0,05 по сравнению с исходными данными); у пациенток группы 2 – в 33% случаев (p<0,05 по сравнению с исходными данными), что достоверно превышало аналогичный показатель в группе 1 (p<0,05). Анализ динамики допплерометрических показателей кровотока в сосудах матки выявил статистически значимое улучшение кровоснабжения миометрия и эндометрия после проведения полного курса лечения ХЭ в группе 1, которое характеризовалось нормализацией значений уголнезависимых показателей кровотока, а также улучшением визуализации базальных и спиральных артерий. В группе 2 динамика показателей кровотока практически отсутствовала – сохранялись высокие значения индексов PI и RI во всех группах исследуемых артерий по сравнению с показателями в группе 1 (p<0,05). При морфологическом исследовании эндометрия после лечения у 82% пациенток группы 1 и у 52% группы 2 полностью восстановилась нормальная структура эндометрия: исчезли очаговые перигландулярные лимфогистиоцитарные воспалительные инфильтраты в функциональном слое эндометрия, в строме эндометрия сохранялась незначительная инфильтрация лимфоцитами, присутствовали единичные макрофаги. Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о повышении эффективности комплексной консервативной терапии ХЭ с использованием препарата Курантил®, что является основанием рекомендовать данный препарат для лечения больных ХЭ с целью улучшения микроциркуляции, профилактики гипоксии, тромботических осложнений и улучшения реологических свойств крови, а также восстановления нормальной структуры и функции эндометрия.