Sostoyanie problemy zheltukhi i kholestaza u beremennykh v sovremennom akusherstve

Full Text

Под желтухой понимают желтое окрашивание кожи, склер и слизистых оболочек в результате пропитывания тканей желчным пигментом – билирубином. Желтуха у беременных встречается с частотой 1 случай на 1500 родов и является симптомом разных по этиологии и патогенезу заболеваний. У беременных желтуха наиболее часто обусловлена патологией печени (так называемая печеночная желтуха), реже наблюдаются подпеченочные (обтурационные) и надпеченочные (гемолитические анемии) желтухи. Желтухи у беременных принято разделять на две большие группы: желтухи, обусловленные патологией беременности, и желтухи, связанные с сопутствующими заболеваниями, как остро возникшими на протяжении беременности, так и предшествовавшими ей. К желтухам, обусловленным патологией беременности, относятся внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ), острая жировая дистрофия печени беременных (ОЖДПБ), желтуха на фоне гестоза, желтуха при чрезмерной рвоте беременных. К желтухам, обусловленным сопутствующими заболеваниями, встречающимися на протяжении беременности, возникающим во время беременности, относятся острые вирусные гепатиты (ОВГ), обусловленные вирусами гепатита А, В, С, D, Е, вирусами желтой лихорадки, Эпштейна–Барр, простого герпеса I и II типов, цитомегаловирусом), лекарственные, токсические (алкоголь), обструкция общего желчного протока (механическая желтуха), некоторые бактериальные, паразитарные инфекции, сепсис, а также заболевания, предшествующие беременности (хронические заболевания печени – ХЗП – разной этиологии, гемолитические анемии, семейные негемолитические гипербилирубинемии и некоторые другие). ВХБ ВХБ (ранее применявшиеся термины – «холестатический гепатоз беременных», «доброкачественный рецидивирующий холестаз беременных», «адиопатическая желтуха беременных», «зуд беременных») – вторая по частоте (после ОВГ) причина возникновения желтухи у беременных, обусловливающая до 20–25% ее случаев. Этиология ВХБ неизвестна. Предполагается, что в основе заболевания лежит генетическая предрасположенность к необычной холестатической реакции на продуцируемые во время беременности эстрогены. ВХБ характеризуется началом, как правило, в III триместре (реже во II триместре), нарастанием клинических проявлений к родам и исчезновением их сразу после родов, рецидивирующим характером при повторных беременностях (не всегда), нередко наличием кожного зуда во время беременности у матери, сестер. Основное клиническое проявление ВХБ – кожный зуд, опережающий появление желтухи (желтуха может не развиться). Желтуха, как правило, неинтенсивная, сопровождается потемнением мочи, осветлением кала. Общее состояние больных не страдает. Характерно не более чем 5-кратное повышение уровня билирубина сыворотки крови, повышение уровней щелочной фосфатазы в 7–10 раз, g-глутамилтрансферазы, желчных кислот; лишь небольшое повышение аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ). Гистологические изменения в печени представляют собой простой холестаз. Прогноз состояния благоприятный, однако увеличивается частота преждевременных родов. В связи с нарушением всасывания витамина К возможны гипопротромбинемия и увеличение риска послеродовых кровотечений. Диагностика ВХБ, как правило, не вызывает больших затруднений, особенно при наличии анамнестических данных о рецидивирующем характере холестаза или наследственной предрасположенности. Круг состояний, с которыми должен проводиться дифференциальный диагноз, ограничен заболеваниями, характеризующимися синдромом холестаза: обтурационной желтухой, холестатической формой ОВГ, лекарственным гепатитом, некоторыми формами ХЗП. Обтурационная желтуха исключается на основании клинической картины (отсутствие при ВХБ болевого абдоминального синдрома) и результатов ультразвукового исследования (УЗИ) желчевыводящих путей. ОВГ помогают исключить незначительное при ВХБ изменение показателей цитолиза (АСТ/АЛТ), отсутствие сывороточных вирусных маркеров. Наибольшие трудности представляет дифференциальный диагноз ВХБ с дебютом во время беременности, до того латентно протекавшего ХЗП (первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита, хронического гепатита с синдромом холестаза). Нередко диагноз ХЗП может быть установлен лишь после разрешения беременности на основании нехарактерного для ВХБ сохранения клинических и лабораторных признаков холестаза и морфологического исследования печени. Проведение биопсии печени во время беременности в таких случаях, как правило, не требуется, так как это не влияет на тактику ведения беременной (и при ВХБ, и при ХЗП прерывание беременности в III триместре не показано, уменьшение проявлений холестаза может быть достигнуто назначением холестирамина). Следует подчеркнуть, что при холестатических формах поражения печени, а также хроническом гепатите разной этиологии (аутоиммунном, вирусном или лекарственном), сопровождающемся синдромом холестаза, нарастание проявлений холестаза, обусловленное влиянием эстрогенов, наблюдается во II–III триместрах. Нарастание признаков холестаза у беременных приводит к увеличению риска недонашивания плода, мертворождений. В качестве основного патогенетического средства при внутрипеченочном холестазе применяется урсодеоксихолевая кислота. Урсодеоксихолевая кислота – естественная нетоксичная гидрофильная желчная кислота, являющаяся составной частью пула желчных кислот человека. Механизмы действия урсодеоксихолевой кислоты многообразны и до конца не изучены. Основными являются цитопротективный и холеретический эффекты, обусловленные изменением пула желчных кислот с вытеснением урсодеоксихолевой кислотой токсичных первичных желчных кислот (таких как хенодеоксихолевая, деоксихолевая, литохолевая), всасывание которых в кишечнике тормозится. Кроме того, урсодеоксихолевая кислота обладает иммуномодулирующим действием. Показано, что ее применение приводит к снижению экспрессии антигенов HLA I и II классов на гепатоцитах, клетках билиарного эпителия, к снижению продукции провоспалительных цитокинов. Урсодеоксихолевая кислота обладает также антиапоптозным и антиоксидантным эффектом. Благодаря торможению всасывания холестерина в кишечнике, подавлению его синтеза в печени и уменьшению секреции в желчь урсодеоксихолевая кислота снижает насыщенность желчи холестерином, повышает растворимость холестерина в желчи и снижает ее литогенный индекс. Применение урсодеоксихолевой кислоты в III триместре беременности не только облегчает зуд и улучшает состояние матери, не вызывая при этом побочных эффектов, но и существенно улучшает прогноз для плода. ОЖДПБ ОЖДПБ – синдром Шихана (прежде применялось название «острый жировой гепатоз беременных») – редкое, встречающееся с частотой 1 случай на 13 000 родов, осложнение беременности. Этиология не известна; иногда отмечается связь с применением тетрациклина. Развивается, как правило, у молодых первородящих в III триместре беременности (на сроках от 30 до 38 нед). Характерно внезапное начало, рвота и боль в животе, затем появляются желтуха, лихорадка, наблюдается развитие фульминантной печеночной и острой почечной недостаточности, нарушение свертывания крови (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови – ДВС-синдром – у 75% больных), желудочно-кишечные и маточные кровотечения; состояние часто сочетается с гестозом. При лабораторных исследованиях характерен лейкоцитоз до 20–30 тыс., значительное повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, тяжелая гипогликемия, значительное снижение уровня альбумина, умеренное повышение уровней билирубина, сывороточных аминотрансфераз. Гистологически выявляется мелкокапельное ожирение гепатоцитов без значимых некрозов и воспаления, однако биопсия печени, как правило, невозможна из-за выраженных нарушений свертывания крови. Состояние характеризуется высокой смертностью для матери и плода; прогноз может быть улучшен только при ранней диагностике и родоразрешении (кесарево сечение). Заболевание может прогрессировать в течение 1–2 дней после родоразрешения, затем состояние улучшается. Повторные беременности не противопоказаны, так как рецидивы ОЖДПБ не наблюдаются. Наиболее важен дифференциальный диагноз с фульминантной формой ОВГ, так как тактика ведения при этих заболеваниях различна. Дифференциальный диагноз основывается на клинико-лабораторных особенностях ОЖДПБ (характерны время и симптомы начала болезни, лейкоцитоз и высокий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови при относительно низких уровнях билирубина и АСТ/АЛТ), отсутствии сывороточных вирусных маркеров. УЗИ печени может быть полезным, выявляя картину стеатоза, уменьшенной в размерах печени. Это исследование позволяет также исключить обтурационный характер желтухи, наличие которой может подозреваться на основании выраженного болевого, абдоминального и диспептического синдромов, лейкоцитоза. Желтуха при преэклампсии При тяжелых гестозах наблюдается поражение печени, причина которого – микроангиопатии как часть генерализованных сосудистых нарушений. Гистологически выявляются фибриновые тромбы в синусоидах, преимущественно центродольковые некрозы и геморрагии; воспалительная реакция отсутствует. Характерно появление признаков поражения печени на фоне развернутой клинической картины гестоза. Как правило, наблюдаются только лабораторные изменения (повышение уровней щелочной фосфатазы, АСТ/АЛТ, небольшая тромбоцитопения). В тяжелых случаях развивается умеренная желтуха (гипербилирубинемия в пределах 5–6-кратного превышения нормы за счет конъюгированного и неконъюгированного билирубина), сочетающаяся с развитием ДВС-синдрома, внутрисосудистого гемолиза, тромбоцитопатии, так называемый HELLP-синдром (по первым буквам основных проявлений – Haemolyas, Elevated Liver enzymes, Low Platelet colint). Максимальные изменения лабораторных показателей отмечаются в первые 2 дня после родов. Клинически состояние проявляется, помимо симптомов преэклампсии и эклампсии, болевым абдоминальным синдромом (у 65–90% больных), тошнотой и рвотой (до 50% случаев), осложнениями ДВС-синдрома и может напоминать ОЖДПБ. Состояние может иногда сочетаться с ОЖДПБ, что доказано морфологически обнаружением (помимо характерных фибриновых тромбов, некрозов и геморрагий) мелкокапельного ожирения гепатоцитов. Редким и очень тяжелым осложнением поражения печени при эклампсии является образование подкапсульной гематомы с разрывом печени, развитием внутрибрюшного кровотечения. Как и при ОЖДПБ, наиболее важен дифференциальный диагноз с ОВГ, исключить который помогают четкая связь состояния с прогрессированием гестоза, отсутствие продромального периода, как правило, менее высокий уровень повышения АСТ/АЛТ, отсутствие сывороточных маркеров вирусов. Дифференциальный диагноз тяжелого поражения печени при преэклампсии, эклампсии с ОЖДПБ может быть крайне затруднен (особенно учитывая возможность сочетания этих состояний), однако он не имеет практического значения, так как и в том, и в другом случае тактика ведения беременной одинакова и заключается в срочном родоразрешении. Желтуха при чрезмерной рвоте беременных Этот вид желтухи связан с транзиторными функциональными изменениями печени, обусловленными нарушением питания, катаболизмом белка, обезвоживанием. Механизм гипербилирубинемии не вполне ясен. Какие-либо специфические гистологические изменения в печени при рвоте беременных отсутствуют. Развитие желтухи наблюдается в I триместре беременности на фоне продолжительного периода ежедневной многократной рвоты, похудания, обезвоживания; характерны небольшое повышение уровней билирубина (как конъюгированного, так и неконъюгированного), АСТ/АЛТ, щелочной фосфатазы, снижение уровня альбумина в сыворотке крови с быстрой нормализацией показателей после прекращения рвоты и восстановления питания. Состояние, как правило, имеет хороший прогноз, не требует прерывания беременности. При типичной клинической картине диагностика состояния не вызывает затруднений. Однако при выраженных отклонениях печеночных проб требуется исключить ОВГ или обострение предшествовавшего беременности нераспознанного хронического гепатита. В сложных случаях при подозрении на сочетание рвоты беременных и обострения хронического гепатита показана пункционная биопсия печени, результат которой может повлиять на тактику ведения беременной (определение показаний к прерыванию беременности, к терапии ХЗП). ОВГ Среди интеркуррентных заболеваний печени, встречающихся на протяжении беременности, основная роль в развитии желтухи принадлежит ОВГ, который обусловливает до 40–50% случаев желтухи у беременных. ОВГ может наблюдаться при любых сроках беременности, клиническая картина его чрезвычайно разнообразна (от безжелтушных клинически латентных форм до тяжелого фульминантного гепатита), что обусловливает трудности дифференциального диагноза и необходимость дифференцировать ОВГ от всех этиологических форм желтухи, встречающихся у беременных. В то же время правильная и своевременная диагностика ОВГ имеет особенно важное значение в связи с особенностями тактики ведения беременных при этом состоянии. Известно, что прерывание беременности и роды утяжеляют течение ОВГ, поэтому ведение должно быть направлено на пролонгирование беременности, предупреждение преждевременных родов. В диагностике ОВГ могут иметь значение эпидемиологические данные (факторы риска инфицирования), наличие четкого продромального периода, характерный для ОВГ очень высокий уровень сывороточных аминотрансфераз, выявление характерных для острой инфекции сывороточных маркеров вирусов гепатита: анти-HAV lgM при ОВГ-А; HBsAg, HBcAb суммарные и lgM, HBeAg, HBV DNA при ОВГ-В; анти-дельта-lgM, HDVRNA при ОВГ-D; HCVRNA при ОВГ-С, анти-HEV при ОВГ-Е (диагностическое значение анти-HEV еще недостаточно изучено), сывороточных и тканевых маркеров других гепатотропных вирусов. Важно тщательное исключение всех других возможных причин желтухи у беременных. ХЗП ХЗП (хронические гепатиты и циррозы печени разной этиологии – вирусные ХЗП, аутоиммунный гепатит, лекарственные и алкогольные поражения печени, первичный билиарный цирроз, поражение печени при первичном склерозирующем холангите, болезнь Вильсона–Коновалова и некоторые другие) могут длительно протекать латентно или проявляться только внепеченочными синдромами, что часто затрудняет их своевременную диагностику. Нередки наблюдения манифестации во время беременности предшествовавшего ей, но не распознанного ХЗП. Для первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита характерно обострение или появление клинических признаков холестаза (кожного зуда, желтухи) во время беременности, что обусловлено действием эстрогенов. Дифференциальный диагноз проводится с ВХБ, лекарственным гепатитом, холестатической формой ОВГ. В отличие от холестатической формы желтухи при некоторых ХЗП, которая не связана с риском для жизни беременной, нехолестатическая (печеночно-клеточная) желтуха при обострении ХЗП вирусной этиологии, аутоиммунном гепатите свидетельствует о тяжелом поражении паренхимы печени, является неблагоприятным прогностическим признаком (возможность развития печеночной недостаточности, комы). Дифференциальный диагноз проводится с ОВГ, ОЖДПБ, гемолитической желтухой и другими заболеваниями. ХЗП может быть заподозрено на основании данных анамнеза, ретроспективной оценки некоторых симптомов, которые могли бытъ проявлением нераспознанного к моменту беременности заболевания печени (ОВГ, эпизоды желтухи в анамнезе, наличие суставного синдрома, рецидивов сосудистой пурпуры или других наиболее частых внепеченочных проявлений ХЗП), на основании выявления увеличенной плотной печени, спленомегалии, свойственных циррозу печени признаков портальной гипертензии при УЗИ, эзофагогастроскопии. В сложных дифференциально-диагностических случаях, особенно когда результат исследования может повлиять на тактику ведения больной, для уточнения диагноза ХЗП показано проведение пункционной биопсии печени. Подпеченочные желтухи Подпеченочные желтухи у беременных наиболее часто являются следствием обтурации общего желчного протока, другие причины (опухоли, стриктуры) крайне редки. Во время беременности желчь становится более литогенной, затрудняется опорожнение желчного пузыря; имеются наблюдения образования камней в желчном пузыре во время беременности. Несмотря на это симптомы желчно-каменной болезни относительно редки во время беременности. Холедохолитиаз составляет не более 6% среди причин желтух у беременных. Обтурационная желтуха при желчно-каменной болезни чаще развивается после приступа острой боли в верхней половине живота, часто сопровождающегося рвотой, лихорадкой; при исследовании анализа крови выявляется лейкоцитоз, стеркобилин в кале отсутствует или реакция слабоположительная (при неполной обтурации), в моче определяется билирубин (желчные пигменты). В первые же дни отмечается нарастающий биохимический синдром холестаза, цитолитический синдром (повышение АСТ/АЛТ) может быть резко выраженным. Развитие холестатической желтухи во время беременности (даже при отсутствии типичной клинической картины желчной колики) всегда требует исключения механической природы холестаза с помощью немедленного применения УЗИ. Ферментопатические гипербилирубинемии редко представляют собой проблему во время беременности. При наиболее частой форме ферментопатических гипербилирубинемий – болезни Жильбера, характеризующейся повышением уровня неконъюгированного билирубина, – во время беременности наблюдается снижение уровня билирубинемии. Это объясняют индукцией печеночной глюкоронилтрансферазы эстрогенами. В редких случаях, когда неконъюгированная гипербилирубинемия впервые выявляется во время беременности, дифференциальный диагноз должен проводиться с неактивным хроническим гепатитом, стертой формой гемолитической анемии. Другие формы семейных негемолитических билирубинемий крайне редки у беременных. Из них только при синдроме Дабина–Джонсона, характеризующемся повышением уровня конъюгированного и неконъюгированного билирубина, билирубинемия повышается к концу беременности, а латентные формы могут впервые проявиться желтухой во время беременности. Диагноз достоверен только при подтверждении данными биопсии печени (структура долек сохранена, в гепатоцитах – отложения пигмента темно-кирпичного цвета). Надпеченочные желтухи Надпеченочные желтухи (гемолитические анемии) нередко встречаются во время беременности. Отличить их от других форм желтухи, как правило, не сложно. Дифференциальный диагноз основывается на наличии анемии разной степени выраженности, признаках раздражения красного ростка костного мозга с ретикулоцитозом, гипербилирубинемией за счет повышения уровня неконъюгированного билирубина (уровень конъюгированного билирубина может быть слабо повышен), темной окраски кала за счет стеркобилиногена, неизмененных уровнях показателей холестаза и цитолиза. Следует иметь в виду возможность аутоиммунной гемолитической анемии на фоне аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза, развития гемолитических кризов при болезни Вильсона–Коновалова. Таким образом, желтухи во время беременности могут быть обусловлены заболеваниями, различными не только по этиологии, но и по степени тяжести и, соответственно, прогнозу для матери и плода. Дифференциальный диагноз желтухи у беременных чрезвычайно важен, так как тактика ведения и лечения, обеспечивающая успешный для матери и плода исход беременности, при разных заболеваниях, протекающих с желтухой, различна.

About the authors

V N Kuz'min

References

Supplementary files