Hyperplastic processes of the endometrium in premenopausal women: modern opportunities of hormonal correction and prevention

Full Text

Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) представляют собой чрезвычайно важную, сложную и многогранную проблему практической гинекологии. Неослабевающий интерес к ней определяется тенденцией ГПЭ к длительному, рецидивирующему течению, отсутствием специфических, патогномоничных симптомов, сложностью дифференциальной диагностики и выбора методов лечения [1–4]. Кроме того, данная патология относится к числу пролиферативных процессов и при длительном течении без лечения может явиться фоном для развития рака эндометрия. За последние 20 лет отмечен неуклонный рост частоты рака тела матки [1, 4–8], который занимает четвертое место среди злокачественных новообразований, встречающихся у женщин (после рака молочной железы, легких и толстого кишечника), и первое место среди опухолей женских половых органов [3, 4]. Стандартизированный показатель в экономически развитых странах и России (на 100 тыс. женского населения) составляет 13,5–15,5. В России ежегодно выявляется от 4 тыс. до 5400 новых случаев рака эндометрия [3]. Только за последние 10 лет заболеваемость раком тела матки повысилась на 17,8% [5]. Для сравнения можно привести статистические данные американского здравоохранения, которые свидетельствуют о ежегодном выявлении приблизительно 40 тыс. новых случаев заболевания и возрастании частоты рака тела матки за последние 20 лет примерно на 50% [9]. Следует отметить, что ежегодно в мире выявляют примерно 150 тыс. новых больных раком тела матки, и 42 тыс. женщин умирают от этой опухоли. Максимальная заболеваемость отмечается в возрасте 65–69 лет и составляет 68,7 случая на 100 тыс. женщин [3, 10]. В 20–25% случаев заболевание диагностируют у женщин переходного возраста. В структуре гинекологической патологии ГПЭ встречаются с частотой 15–40%. По данным обращаемости частота ГПЭ варьирует в зависимости от ее формы и возраста женщины от 10 до 30%. Наиболее часто ГПЭ выявляют в возрасте 45–55 лет [4, 11]. По мнению некоторых авторов, данная патология встречается у 50% пациенток, находящихся в позднем репродуктивном и перименопаузальном периоде [12]. Однако вопрос о риске развития злокачественной трансформации ГПЭ остается открытым [1, 13–18]. Возникновение инвазивного рака тела матки у больных с рецидивирующей формой гиперплазии эндометрия отмечено в 20–30% случаев [12]. Несмотря на то что гиперплазия эндометрия рассматривается в качестве фактора риска или предшественника рака тела матки, данной проблеме уделяется достаточно скромное внимание, о чем свидетельствуют отсутствие серьезных монографий, современных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, относительно небольшое число оригинальных статей. Вместе с тем накопилось много нерешенных вопросов, которые требуют научного освещения и дальнейшей разработки. Это касается всех аспектов проблемы и в первую очередь вопросов лечения данной патологии. Высокая частота рецидивирования гиперплазии эндометрия диктует необходимость совершенствования тактики ведения больных и оптимизации принципов применения гормонотерапии. Однако до настоящего времени нет объективных предикторов возникновения гиперплазии эндометрия и разнонаправленности ее развития – от спонтанной регрессии, варьирующей от 20 до 50% [3], до прогрессии в аденокарциному, которая при атипической гиперплазии эндометрия достигает 40–50% [3, 17]. Очевидно, что в развитии гиперплазии эндометрия играют роль многочисленные факторы, вклад которых в прогнозирование возникновения заболевания и прогрессирование процесса клиницисту трудно оценить, а это затрудняет объективизацию выбора тактики ведения больных. Одним из наиболее значимых факторов, с которым напрямую связывают риск развития данной патологии, является пременопаузальный период, когда в результате сложившихся гормональных перестроек создаются предпосылки для возникновения гиперпластических процессов в репродуктивной системе. Не зная точных механизмов развития процесса и его генетической обусловленности, невозможно предложить патогенетические подходы к терапии. Этим можно объяснить отсутствие единых рекомендаций по выбору лекарственного средства, дозе и оптимальной длительности его применения, которая часто является неадекватной, в связи с чем высока возможность рецидивирования ГПЭ. Лечебная тактика ГПЭ определяется морфологической характеристикой гиперплазии, возрастом больной, дополнительными целями, наличием гиперандрогении, метаболическим статусом больной, сопутствующей экстрагенитальной патологией и наличием противопоказаний [2]. Гормональная терапия, назначаемая при ГПЭ, представляет по сути противорецидивную терапию, направленную на коррекцию менструального цикла (МЦ), устранение неприкрытых эстрогенных влияний и предотвращение формирования гиперплазии эндометрия. В настоящее время в арсенале врачей имеется широкий выбор препаратов для лечения ГПЭ. К ним относятся прогестины, КОК, антигонадотропные препараты, агонисты гонадолиберина. Эффективность гормональной терапии достаточно высока. По данным ряда авторов [2], рецидивы простой гиперплазии эндометрия (ПГЭ) были выявлены у 26% пациенток, получавших гормональную терапию, и у 72,1% женщин, которым данная терапия не проводилась. Принимая во внимание определяющую роль избыточного влияния эстрогенов и дефицита прогестерона, стандартной терапией ГПЭ можно считать назначение прогестагенов, обладающих прогестагенной и антиэстрогенной активностью. Под влиянием гестагенов в эндометрии последовательно происходят торможение пролиферативной активности, секреторная трансформация слизистой оболочки, децидуальная реакция стромы, а при дальнейшем использовании – атрофические изменения желез и стромы [4]. Прогестины (прогестагены) могут использоваться при любых формах ГПЭ – от ПГЭ без атипии до атипической. Морфологическое заключение модифицирует выбор прогестагена и режим его ведения. Сравнительная оценка разных режимов назначения прогестагенов указывает на более высокую эффективность пролонгированного режима терапии [2]. Одним из компонентов терапевтического эффекта прогестагенов является индукция активности апоптоза, что объясняет выраженную редукцию железистого аппарата при успешном лечении [4]. С позиций лечения гиперплазии эндометрия наиболее значимы два эффекта прогестинов: секреторная трансформация эндометрия и подавление овуляции. Но длительное системное применение прогестагенов, необходимое для достижения и поддержания лечебного эффекта, часто ограничено возникновением или усугублением метаболических нарушений. Основное действие антипрогестинов, а также агонистов гонадолиберина заключается в воздействии на гипоталамо-гипофизарную систему – подавлении высвобождения гонадотропинов и ингибировании их синтеза [4]. Однако длительный прием данных препаратов ограничен ввиду их негативного влияния на метаболические процессы и качество жизни. В последние годы все больше завоевывают методы лечения, вызывающие минимум побочных явлений. Длительная история – более 50 лет – применения КОК, особенно последнего поколения, свидетельствует не только об их высокой лечебной эффективности, но и дополнительных положительных эффектах. Известно, что использование КОК в течение 12 мес уменьшает риск развития рака эндометрия на 50% [2]. Протективное действие одинаково в отношении всех основных гистологических подтипов рака эндометрия, персистирует в течение 20 и более лет после отмены и оказывается максимальным у женщин группы высокого риска. Под влиянием КОК эндометрий подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фазе, в нем появляется преждевременная секреторная трансформация желез, в строме отмечается децидуоподобная трансформация. В первую очередь процессы регрессии касаются железистого компонента, поэтому относительное количество стромы в соотношении стромального и железистого компонента преобладает. Подвергается значительным изменениям сосудистая сеть эндометрия: имеет место угнетение развития спиральных артериол, а вместо них в поверхностных слоях слизистой оболочки тела матки формируется разветвленная сеть капилляров. Наблюдаемые изменения эндометрия обусловлены влиянием прогестинов, входящих в состав КОК. Гестагенный компонент КОК отличается большим разнообразием. С позиций лечения гиперплазии эндометрия особое значение имеет трансформирующая способность прогестина, входящего в состав КОК. Наиболее сильными прогестинами следует признать норгестимат, левоноргестрел, дезогестрел и гестоден, которые представляют гестагенный компонент КОК II и III околения. Синтетические прогестины III поколения – дезогестрел и гестоден – обладают меньшей остаточной андрогенной активностью по сравнению с прогестинами I и II поколения. Кроме того, обладая высокой биодоступностью при минимальной андрогенной активности, дезогестрел и гестоден могут рассматриваться как прогестины выбора при назначении КОК (Регулон и Линдинет 30) больным с ГПЭ. Среди гестагенов особое место занимает диеногест, обладающий свойствами 19-норстероидов. Фармакологические свойства диеногеста во многом сходны с действием естественного прогестерона (высокая селективность при связывании с прогестероновыми рецепторами, отсутствие отрицательного воздействия на метаболизм). Диеногест, обладающий выраженным антипролиферативным действием, является прогестином выбора при назначении КОК (Силуэт) с целью лечения гиперплазии эндометрия. Эстрогенный компонент КОК представлен этинилэстрадиолом. С целью лечения ГПЭ используются низкодозированные монофазные препараты. Наиболее частыми симптомами гиперплазии эндометрия являются аномальные маточные кровотечения, и поэтому задача хорошего контроля цикла ставится наравне с профилактикой рецидива гиперпластического процесса. Обеспечение адекватного контроля цикла достигается при использовании низкодозированных КОК по сравнению с микродозированными препаратами. Таким образом, для лечения ГПЭ и регуляции МЦ целесообразно использовать монофазные низкодозированные КОК, содержащие прогестин, который обладает выраженным антипролиферативным действием. Учитывая высокую частоту рецидивирования ГПЭ, не менее важными представляются вопросы разработки долгосрочной программы ведения больных, направленной на профилактику рецидивов гиперплазии эндометрия и маточных кровотечений. Исходя из основной задачи в процессе профилактики рецидивов гиперплазии эндометрия гормональное лечение должно быть направлено на уменьшение эстрогенпродуцирующей функции яичников. Вне всяких сомнений, эта задача лучше осуществляется на фоне применения пролонгированного режима, связанного с более выраженным снижением фолликулогенеза. При использовании данного режима приема КОК достигается более стойкое снижение уровня эстрадиола благодаря отсутствию повышения фолликулярной активности и, следовательно, уровня эстрадиола в дни, свободные от приема гормонов. Стойкое снижение уровня эстрадиола является залогом терапевтической эффективности метода, действие которого предполагает прикрытие избыточных эстрогенных влияний. Пременопаузальный период характеризуется высокой частотой сопутствующей экстрагенитальной патологии у пациенток с ГПЭ. Нами установлено, что в структуре экстрагенитальной заболеваемости у пациенток с ГПЭ лидирующее положение занимает сердечно-сосудистая патология, которая в основном представлена артериальной гипертензией, проявляющейся как в форме гипертонической болезни (32%), так и в форме нейроциркуляторной дистонии (НЦД) по гипертоничекому типу, которая была зарегистрирована у 13% женщин с ГПЭ. Наличие гипертонической болезни и НЦД по гипертоническому типу значительно затрудняет выбор оптимальной гормональной терапии пациенткам с ГПЭ в пременопаузальном периоде с целью профилактики рецидивов. Это диктует необходимость разработки долгосрочной программы ведения больных с ГПЭ в сочетании с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, направленной на профилактику рецидивов гиперплазии эндометрия с использованием КОК с антиминералокортикоидной активностью. Целью настоящего исследования явилась клинико-морфологическая оценка эффективности КОК Мидиана для профилактики рецидивирования ГПЭ у пациенток с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией в пременопаузе. Материал и методы исследования Нами проведено клинико-лабораторное обследование и лечение 108 пациенток в возрасте от 41 до 45 лет с рецидивирующей гиперплазией эндометрия в анамнезе. Средний возраст обследуемых составил 43,1±1,05 года. В структуре нарушений МЦ в анамнезе доминировала олигоменорея (у 63,9% больных), чередующаяся с менометроррагиями, у 30 (27,8%) пациенток отмечались меноррагии, а у 4,6% – олигоменорея, в то время как у 3,7% женщин клинических проявлений гиперплазии эндометрия не наблюдалось. Кроме того, установлено, что 75% женщин страдали предменструальным синдромом (ПМС) с выраженными болевыми синдромами, обусловленными задержкой жидкости во II фазу МЦ. Среди болевых синдромов выявлены цефалгии (100%), масталгии (70,6%), фибромиалгии (52,8%). У всех пациенток в анамнезе имелись повторные диагностические выскабливания стенок полости матки. Среднее число ранее произведенных диагностических выскабливаний составило 4,2±0,1. В результате гистологического исследования в анамнезе из 108 пациенток у 65 (60,2%) была диагностирована ПГЭ без атипии, у 43 (39,8%) – сложная гиперплазия эндометрия без атипии. С учетом данных гистологического исследования всем обследованным женщинам ранее была назначена гормональная терапия. Лечение прогестагенами проводилось у 62 (57,4%) пациенток, агонистами гонадолиберинов – в 21,3% случаев, терапия КОК проводилась у 48 (44,4%) женщин в течение 6 мес в стандартных дозах. У всех пациенток диагностирована патология сердечно-сосудистой системы, которая в основном была представлена артериальной гипертензией, проявляющейся как в форме гипертонической болезни I (66,7%), так и в форме НЦД по гипертоническому типу, которая была зарегистрирована у 36 (33,3%) женщин. Заболевания органов желудочно-кишечного тракта встречались практически у каждой второй пациентки (44,4%) с гиперплазией эндометрия. Из перенесенных заболеваний органов дыхательной системы, кроме частых острых респираторных заболеваний, тонзиллитов и фарингитов, у 22 (20,4%) женщин основной группы выявлены хронические бронхиты. Всем пациенткам были выполнены трансвагинальное ультразвуковое сканирование, гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием и последующим гистологическим исследованием соскобов эндометрия и цервикального канала. Показанием к проведению внутриматочных вмешательств являлась оценка эффективности проводимой ранее гормональной терапии. Выявлено, что у 62 (57,4%) больных с ПГЭ через 6 мес применения гормональной терапии морфологические признаки гиперплазии эндометрия отсутствовали, у 3 (2,8%) сохранялись очаги гиперплазированного эндометрия. При этом лишь у 29 (26,9%) пациенток со сложной гиперплазией эндометрия после 6 мес проведения гормональной терапии отсутствовали морфологические признаки гиперплазии эндометрия, а у 14 (12,9%) сохранялись очаги гиперплазированного эндометрия, классифицированные как ПГЭ. Все пациентки с рецидивами гиперпластического процесса после проведенной терапии были исключены из дальнейшего исследования ввиду необходимости проведения им оперативного лечения. Результаты исследования В качестве профилактики гиперплазии эндометрия всем пациенткам с положительным эффектом от проведенной гормональной терапии (атрофия эндометрия) был назначен комбинированный низкодозированный монофазный оральный контрацептив Мидиана (компания «Гедеон Рихтер») в пролонгированном режиме. Препарат Мидиана был создан в процессе поиска положительных неконтрацептивных эффектов и способов повышения переносимости оральных контрацептивов. Препарат содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона. Дроспиренон, входящий в состав КОК Мидиана, является производным 17a-спиронолактона, фармакологические свойства которого представляют уникальную комбинацию прогестагенного, антиминералокортикоидного, антиандрогенного эффектов без эстрогенной и глюкокортикоидной активности. Дроспиренон обладает фармакологическим профилем, близким к эндогенному прогестерону. В нормальном МЦ задержка жидкости, вызванная эстрогенами, компенсируется антиминералокортикоидным действием прогестерона. При приеме КОК этот баланс исчезает, в результате чего может наблюдаться повышение массы тела, обусловленное задержкой жидкости в организме. Антиминералокортикоидный эффект КОК Мидиана позволяет восстановить утраченный баланс между задержкой и выведением жидкости и достичь стабилизации массы тела и артериального давления (АД). Наблюдение за больными проводилось в течение 1 года. Согласно протоколу исследования исходно и на фоне приема Мидиана осуществляли мониторинг клинико-лабораторных показателей: оценивали динамику массы тела больных, показатели АД, морфологический контроль состояния слизистой полости матки проводили после 6-месячного приема Мидиана – выполняли биопсию эндометрия. Эхографический контроль толщины эндометрия осуществляли через 3, 6 и 12 мес. Обращает на себя внимание тот факт, что ациклические кровянистые выделения выявлены в первые 2 МЦ у 3 пациенток. В связи с этим 2 пациентки отказались от дальнейшего приема препарата. На фоне приема КОК Мидиана через 6 мес олигоменорея установлена у 58 (63,7%) пациенток. К концу года олигоменорея диагностирована у 73 (80,2%) обследованных. Во время приема КОК Мидиана масса тела снижалась и далее стабилизировалась. В среднем к 3-му месяцу приема у 45,1% больных масса тела снижалась на 0,5 кг и более, через 6 мес приема снижение массы тела (которая сохранялась в течение года) на 1–2 кг выявлено у 35 (35,2%) пациенток. Таким образом, антиминералокортикоидная активность дроспиренона позволяет стабилизировать массу тела и не допускать ее повышения у пациенток с ГПЭ. Дополнительным результатом антиминералокортикоидного эффекта дроспиренона является стабильность АД. Динамический контроль за АД на фоне приема КОК Мидиана выявил тенденцию к его снижению у 74 (81,3%), в то время как на фоне приема других КОК [2] имеется тенденция к его повышению. Следует отметить, что достоверной разницы в изменении АД по сравнению с исходными параметрами не было выявлено. Хотя позитивный антиминералокортикоидный эффект КОК Мидиана бесспорен, этот препарат нельзя рассматривать как альтернативу назначения спиронолактона либо других средств, применяемых с целью увеличения диуреза и стабилизации АД. Кроме того, в ходе исследования убедительно доказано, что КОК Мидиана оказывает положительное влияние на симптомы ПМС, которые снижают качество жизни пациенток с ГПЭ. В результате проведенной терапии лечебный эффект получен у 68 (74,7%) женщин с ПМС. На момент начала приема КОК Мидиана средняя толщина эндометрия составляла 4,2±0,2 мм и существенно не менялась на протяжении 6 мес (через 3 мес – 4,0±0,1 мм и через 6 мес – 3,8±0,2 мм). Более детальный анализ показал, что у 45,1% женщин толщина эндометрия на протяжении первых 6 мес была менее 5 мм, в 50,5% случаев колебалась от 5 до 10 мм и лишь у 4,4% пациенток через 6 мес терапии толщина эндометрия превышала 10 мм. Через 12 мес приема КОК Мидиана отмечалась четкая динамика уменьшения срединного М-эхо, его среднее значение достоверно снизилось по отношению к исходному и составило 3,1±0,2 мм. Для оценки эффективности проведенной терапии через 6 мес применения КОК Мидиана было выполнено гистологическое исследование образцов ткани эндометрия, полученных путем биопсии эндометрия. Выявлено, что через 6 мес применения препарата морфологические признаки гиперплазии эндометрия отсутствовали у 87 (95,%) пациенток, при этом у 4 (4,4%) женщин определялись очаги гиперплазированного эндометрия. Выводы Таким образом, результаты, полученные в ходе настоящего исследования, позволяют считать научно-обоснованным применение КОК Мидиана в качестве высокоэффективного средства для профилактики рецидивирования ГПЭ у женщин с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией в пременопаузе.

About the authors

L V Tkachenko

N I Sviridova

Email: n.i.sviridova@yandex.ru

References

Supplementary files