Uterine bleeding in menopause, cancer risks

Abstract

All women with postmenopausal bleeding should be referred urgently. Еndometrial cancer is mostly diagnosed after menopause and often becomes apparent with atypical uterine bleeding.

Full Text

Климактерический период (климакс, климактерий) – это физиологический переходный период в жизни женщины или своеобразная ступень жизни, занимающая период времени между репродуктивной фазой и старостью. Согласно статистике, более 1/3 своей жизни женщина находится в периоде пери- и постменопаузы. По мнению ряда авторов, менопауза является сигналом для реализации профилактической медицины, когда формируются болезни старости, включая сердечно-сосудистые, неврологические и костно-мышечные заболевания [1]. В последние годы отмечается прогрессирующее увеличение средней продолжительности жизни женщин. Число пожилых женщин значительно превышает число пожилых мужчин. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, к 2015 г. 46% женского населения мира будет состоять из женщин старше 45 лет, при этом 8,3% будут страдать климактерическим синдромом. Исходя из этого актуален вопрос сохранения здоровья женской популяции и адекватного лечения климактерических проблем, возникающих более чем у 70% женщин в указанный период жизни. На фоне общего биологического старения организма инволютивные изменения происходят в половых органах и прежде всего в яичниках. Возрастное снижение пула примордиальных фолликулов и прекращение функционирования яичников генетически детерминированы и зависят главным образом от величины первоначального овариального резерва. Маточные кровотечения в пери- и постменопаузе – кровянистые выделения из половых путей циклического или чаще ациклического характера, возникающие в период пери- и постменопаузы. Дисфункциональные маточные кровотечения обусловлены изменениями в эндометрии на фоне нарушения гормональной функции яичников при отсутствии органической патологии органов малого таза. Маточные кровотечения являются наиболее частыми клиническими симптомами климактерия и самой распространенной причиной госпитализации в гинекологические стационары (10–35%). Чрезмерная кровопотеря создает опасность возникновения железодефицитной анемии и служит причиной нарушений сексуальной жизни женщины, снижает качество жизни. Маточные кровотечения являются показанием для проведения около 60% гистерэктомий и большей части эндоскопических деструктивных хирургических вмешательств. Многообразие причин маточных кровотечений в пери- и постменопаузе создает большие возможности для проведения дифференциального диагноза, тем не менее условно можно выделить следующие виды: • органические, обусловленные патологией эндо- и миометрия, шейки матки, влагалища и яичников, в том числе онкогинекологическая патология; • неорганические, связанные с ановуляцией в пременопаузе и атрофией эндометрия в постменопаузе; • ятрогенные, связанные с влиянием гормональных (заместительная гормонотерапия) и негормональных препаратов (антикоагулянты, стероиды, барбитураты и др.), химио-, рентгено- и лучевая терапия; • обусловленные экстрагенитальными заболеваниями (коагулопатии, цирроз печени, заболевания эндокринных желез – щитовидной, поджелудочной, надпочечников, нарушения системы гемостаза и др.). При проведении дифференциальной диагностики у женщин с сохраненным менструальным циклом следует исключить беременность. Необходимо отметить, что аномальными кровотечениями на фоне циклического режима заместительной гормонотерапии считают появление обильных или длительных кровотечений в ожидаемые дни закономерных менструальноподобных реакций или любые ациклические кровяные выделения из половых путей. На фоне непрерывной комбинированной гормонотерапии – появление кровотечения после длительного периода аменореи или кровотечения, продолжающееся более 6 мес после начала терапии. Несмотря на то что основным индуктором кровотечения на фоне комбинированного режима гормонотерапии служит прогестаген, доказана доминирующая роль эстрогенов в его генезе. Причинами кровотечений прорыва могут быть атрофия слизистой оболочки (без патологических изменений) и снижение биоактивности половых гормонов. Вероятность появления кровотечения прорыва на фоне комбинированного непрерывного режима гормонотерапии повышается при уровне эстрадиола в плазме крови более 40 пг/мл [2]. Согласно современным представлениям наиболее часто в климактерии маточные кровотечения вызваны развитием гиперпластических состояний эндометрия, которые в этот возрастной период жизни женщины имеют высокий риск малигнизации. Показано, что некоторые формы рака являются гормональнозависимыми, кроме того, возраст обеспечивает активизацию проонкологических факторов, предрасполагающих к повышению риска развития онкологических заболеваний. В пре- и постменопаузе наиболее частой причиной маточных кровотечений служат полипы эндометрия, которые в зависимости от соотношения железистого и стромального компонентов, а также пролиферативной активности могут быть железистыми, железистофиброзными, фиброзными и аденоматозными. Частота полипов эндометрия встречается в 1,1–3,2% случаев, достигая 9–54% у женщин с маточными кровотечениями. В постменопаузе полипы эндометрия занимают ведущую роль среди внутриматочной патологии и достигают 52,2% случаев. Этиология роста полипа из ткани эндометрия и факторы, играющие в этом процессе ключевую роль, остаются до конца неизвестными. Считают, что пусковым фактором развития полипов эндометрия является пролонгированное пролиферативное действие эстрогенов, ведущее к повышению количества митозов в эндометрии. В постменопаузе трофическая стимуляция циркулирующих в кровотоке эстрогенов снижается, в то время как возрастает эффект от локального синтеза эстрогенов в эндометрии. Одним из ключевых факторов, определяющих уровень циркуляции эстрогенов у женщин в постменопаузе, является ароматаза, при помощи которой происходит синтез эстрогенов из андрогенов. Повышение активности ароматазы ведет к проявлению эстрогензависимых пролиферативных процессов, включая рак молочной железы, рак эндометрия, эндометриоз, аденомиоз и миому матки [3]. Участие жировой ткани как эндокринного органа в формировании внутриматочной патологии не вызывает сомнений. Показано повышение активности ароматазы P-450 в жировой ткани у женщин с возрастом. В тканях полипов эндометрия выявлено нарушение соотношения процессов пролиферации и апоптоза. Так, у женщин в пре- и постменопаузе отмечено повышение уровня Bcl-2 в железистой ткани полипов эндометрия, что свидетельствует о снижении активности апоптоза. На сегодняшний день нет консенсуса по вопросам ведения пациенток с рецидивирующими полипами эндометрия. В исследовании A.Domingues (2009 г.) отмечено, что фактором риска онкогенной трансформации полипов эндометрия является кровотечение. Недавно опубликованы результаты систематического обзора и метаанализа данных литературы, касающихся прогноза заболевания (риска малигнизации) при маточных кровотечениях, обусловленных полипами эндометрия, в зависимости от менопаузального статуса женщин (уровень доказательности III) [4]. Показано двукратное повышение частоты внутриматочной неоплазии на фоне полипов у женщин с симптоматическими кровотечениями по сравнению с женщинами без кровотечений. Отмечено, что у женщин в постменопаузе частота образования предраковых/злокачественных полипов в 3 раза выше по сравнению с женщинами репродуктивного возраста. Несмотря на большое количество публикаций, данные относительно размера полипа и риска его злокачественного перерождения были противоречивыми. Авторы подтверждают необходимость исключения злокачественного заболевания эндометрия при наличии любого маточного кровотечения у женщин в постменопаузе. Одна из ведущих причин кровотечений в климактерии – гиперплазия эндометрия, наиболее часто возникающая в возрасте 45–55 лет. В зависимости от структурных и цитологических изменений слизистой оболочки матки ее подразделяют на гиперплазию без атипии (простую и сложную) и атипическую гиперплазию (простую и сложную). Повышение частоты гиперплазии эндометрия связано не только с возрастными изменениями функции яичников, но и с большой частотой ожирения, а также нарушениями клеточного иммунитета, увеличивающими риск развития злокачественных процессов. В своих работах T.Perri и соавт. (2010 г.) факторами риска рака эндометрия у женщин в постменопаузе называют маточные кровотечения и возраст женщин старше 55 лет (р<0,05). Авторы подчеркивают, что особенности патогенеза пролиферативных процессов в эндометрии повышают их онкогенный потенциал, так как являются результатом пролиферации генетически измененных стволовых клеток базального слоя эндометрия. Маточные кровотечения могут возникать не только при доброкачественных изменениях слизистой оболочки матки, но и на фоне рака эндометрия. Показано, что разная экспрессия эстрогеновых рецепторов a в стволовых/прогениторных клетках может играть определенную роль в развитии гинекологических заболеваний, связанных с патологической пролиферацией эндометрия, включая рак эндометрия. В генезе гиперплазии и неоплазии эндометрия возникает нарушение соотношения механизмов пролиферации и апоптоза, что подтверждается изменением уровней специфических маркеров (Ki-67, PTEN, K-ras, p-53, 16, 21, 27, HER2/neu, IMP 3) [5]. Органическими причинами маточных кровотечений могут стать миома матки, внутренний эндометриоз, гормонально активные новообразования яичников, патология шейки матки и слизистой оболочки влагалища. В пременопаузальном возрасте ациклический характер кровотечений может быть обусловлен возрастной ановуляцией, приводящей к дефициту прогестерона и относительной гиперэстрогении. В постменопаузе кровотечение может появиться при отсутствии органической патологии на фоне атрофии эндометрия вследствие нарушения ангиогенеза, увеличения плотности сосудов эндометрия, проницаемости эндотелия и его разрывов, повышения локального фибринолиза и нарушения экспрессии матриксных металлопротеиназ. Клинические проявления маточных кровотечений: • менометроррагии – нерегулярные длительные маточные кровотечения, как правило, на фоне задержки менструации; • меноррагии – регулярные, длительные, обильные маточные кровотечения; • метроррагии – ациклические (межменструальные) кровянистые выделения из половых путей; • полименореи – регулярные маточные кровотечения (менструации) с интервалом менее 21 дня. В пременопаузе чаще возникают менометроррагии, нередко служащие одной из ведущих причин возникновения железодефицитной анемии, в постменопаузе – метроррагии на фоне отсутствия менструаций или применения заместительной гормонотерапии. Диагностика и терапия маточных кровотечений является актуальной проблемой, обусловленной не только высокой частотой патологии и ее рецидивирующим течением, но и патогенетической неоднородностью морфологических изменений эндометрия. Комплексное клинико-лабораторное обследование включает оценку кровопотери, характера менструаций, определение b-хорионического гонадотропина человека (в пременопаузе), клинический и биохимический анализ крови, исследование свертывающей системы крови, гормональное обследование (при образованиях в яичниках – СА-125, СА-19-9), трансвагинальное УЗИ органов малого таза, мазок на онкоцитологию из шейки матки. При наличии показаний проводят цветовое допплеровское картирование, магнитно-резонансную томографию органов малого таза, биопсию эндометрия, а также гистероскопию и раздельное диагностическое выскабливание эндометрия и эндоцервикса с морфологическим исследованием. Необходимо отметить, что на основании систематического обзора и метаанализа данных по определению толщины эндометрия как предиктора рака у женщин с маточными кровотечениями в постменопаузе показано, что пороговое значение этого показателя – 3 мм. Толщина эндометрия определялась при трансвагинальном УЗИ [6]. Терапия маточных кровотечений зависит от их генеза и интенсивности, направлена на выяснение причины, остановку кровотечения и профилактику рецидива. При наличии внутриматочной патологии проводят гистероскопию с раздельным диагностическим выскабливанием, резектоскопию, аблацию эндометрия, в ряде случаев – экстирпацию матки. Лечение органической патологии, манифестирующей маточными кровотечениями (полипы, гиперплазия и рак эндометрия, миома матки, аденомиоз, заболевания шейки матки и влагалища, аденомиоз, новообразования в яичниках) проводят в соответствии со стандартами лечения и характером выявленного заболевания. Для лечения маточных кровотечений в пременопаузальном возрасте, а точнее для профилактики их рецидивов после выскабливания проводят медикаментозную терапию. Показаниями к консервативной терапии служат гиперпластические процессы эндометрия при отсутствии другой гинекологической и экстрагенитальной патологии или в сочетании с небольшими интрамуральными-субсерозными узлами миомы и диффузной формы аденомиоза 1-й степени [7]. Основным компонентом медикаментозной терапии являются гормональные препараты разных групп, позволяющие регулировать состояние эндометрия. При отсутствии противопоказаний возможно применение препаратов циклической заместительной гормонотерапии, прогестагенных препаратов, агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона, гестринона, левоноргестрелсодержащей внутриматочной системы Мирена. В связи с выраженными андрогенобусловленными побочными эффектами антигонадотропные препараты используются реже. Назначение комбинированных оральных контрацептивов у женщин в перименопаузе, по мнению ряда авторов, спорно ввиду высокого риска развития побочных эффектов. Учитывая большую частоту формирования латентного недостатка железа или развития железодефицитной анемии у больных с маточными кровотечениями необходимо проведение антианемической терапии c использованием препаратов железа. Например, препарат Актиферрин® содержит комбинацию сульфата железа (железо II) и D, L-серина. Входящая в состав Актиферрина a-аминокислота серин способствует более эффективному всасыванию железа и его поступлению в системный кровоток, что приводит к восстановлению его нормального содержания в организме, а также позволяет уменьшить дозу этого элемента, обеспечивая лучшую переносимость препарата. Актиферрин® выпускается в виде капель для приема внутрь, капсул и сиропа. Режим дозирования для взрослых: по 1 капсуле 1–2 раза в сутки под контролем уровня гемоглобина и сывороточного железа. При наличии экстрагенитальной патологии наряду с гемостатической терапией проводят лечение основного заболевания. Таким образом, тактика лечения женщин с маточными кровотечениями в климактерическом периоде определяется причиной кровотечения, степенью кровопотери, сопутствующей соматической и обменно-эндокринной патологией. Учитывая высокую частоту онкологической трансформации пролиферативных процессов эндометрия у пациенток с кровотечениями, проблема профилактики и повышения эффективности терапии представляется актуальной и требует пристального изучения.