Cholelithiasis in women: particularities of pathogenesis, treatment approaches (literature review and the first experience with own findings)

Full Text

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) широко распространена во всем мире. Холецистэктомия по поводу ЖКБ является одной из самых часто выполняемых операций в абдоминальной хирургии. В последние десятилетия отмечаются рост заболеваемости ЖКБ и ее выявление во все более молодом возрасте. Наиболее высока частота выявления ЖКБ в развитых странах, где, по разным данным, этот показатель составляет 10–17% [51]. Так, в Соединенных Штатах более 20 млн человек страдают ЖКБ [26]. В России это заболевание имеют 12–15% населения. К традиционным факторам риска ЖКБ относят возрастной и генетический. Выделение таких факторов риска камнеобразования, как метаболический синдром, ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет типа 2, особенности питания, малоподвижный образ жизни, позволяет рассматривать ЖКБ как «болезнь цивилизации» [3, 9]. Одним из наиболее значимых факторов в детородном периоде, способствующих развитию ЖКБ, является женский пол. Среди лиц моложе 40 лет преобладание ЖКБ у женщин прослеживается во всех этнических группах. В разных регионах этот показатель колеблется от 1,2:1 (в Норвегии) до 9,9:1 (у индейцев племени Пима) [27]. В России это соотношение составляет 4:1 [3]. С увеличением возраста гендерные различия в предрасположенности к ЖКБ нивелируются. Вероятность развития ЖКБ коррелирует с числом беременностей и родов. Другим этиологическим фактором ЖКБ у женщин является прием препаратов женских половых гормонов [3, 7]. В последние годы этот фактор становится все более актуальным в связи с широким применением половых стероидов как для контрацепции, так и при лечении разной гинекологической патологии. По данным Всемирной организации здравоохранения, во всем мире около 100 млн женщин используют оральные контрацептивы [60]. Принимая во внимание лишь это направление гормональной терапии, масштаб использования комбинированных оральных контрацептивов (КОК) во всем мире указывает на чрезвычайную актуальность проблемы участия экзогенных половых гормонов в развитии ЖКБ. В связи с этим возникла необходимость выделения групп риска в развитии билиарной патологии и разработки профилактических и лечебных мер в отношении ЖКБ во время беременности и при приеме препаратов женских половых стероидов. Эндогенные половые гормоны и ЖКБ Как уже было сказано, вероятность развития ЖКБ у женщин имеет прямую зависимость от количества беременностей [64]. В репродуктивном возрасте ЖКБ отмечается у 6,5–8,4% нерожавших женщин, тогда как у женщин, имевших 2 и более беременностей, этот показатель в 3 раза выше (от 18,4 до 19,3%) [31]. В исследовании L.Barbara и соавт. эта взаимосвязь отмечена только при беременностях, наступивших в молодом возрасте, тогда как у женщин более старшей возрастной группы подобная связь не подтвердилась [12]. При этом факторы риска, связанные с числом беременностей и возрастом их наступления, суммируются. Так, у женщины, к примеру, имевшей 4 родов до 25-летнего возраста, риск образования холестериновых камней превышает этот риск у нерожавшей женщины того же возраста в 12 раз [53]. По мнению C.Thijs и соавт., повышенный риск камнеобразования сохраняется в течение 5 лет после родов [61]. Во время беременности ЖКБ на стадии билиарного сладжа (БС) выявляется в 15–30% случаев, на стадии конкрементов – в 2–8% [39, 45]. В 60–80% случаев отмечается самостоятельная регрессия БС в послеродовом периоде. Лишь в 20–30% случаев камни, сформировавшиеся во время беременности, подвергаются спонтанной резорбции после родов [1, 18, 31]. К дополнительным факторам риска развития ЖКБ во время беременности относятся повышенный индекс массы тела, ожирение, низкая физическая активность и высокий уровень лептина [41]. Экзогенные гормоны и ЖКБ Препараты половых стероидных гомонов в зависимости от целей их применения условно можно разделить на контрацептивные средства, препараты заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и препараты для лечения бесплодия. Контрацептивные гормональные средства в зависимости от присутствия в них эстрогенового и прогестинового компонентов разделяются на комбинированные и гестагеновые. В настоящее время гормональные контрацептивы используются не только с целью планирования семьи, но и с лечебной целью при разной гинекологической патологии. Препараты ЗГТ могут быть комбинированными (содержать эстроген и прогестин) или содержать только эстроген. В составе гормональных контрацептивов в качестве эстрогенового компонента используется этинилэстрадиол, а в препаратах ЗГТ, представленных на российском рынке, – 17b-эстрадиол. Препараты половых гормонов различаются и по способу введения: существуют энтеральные и парентеральные формы. К энтеральным формам относятся таблетированные препараты. В группу гормональных средств с парентеральным путем введения входят пластыри и гели, влагалищные гормонсодержащие кольца и таблетки, гормонвысвобождающая внутриматочная спираль, импланты, инъекционные формы. Помимо этого, гормональные препараты эстрогенов и прогестагенов применяются и в акушерстве. Связь приема экзогенных половых гормонов с развитием ЖКБ показана во многих исследованиях. Наиболее часто применяемыми являются КОК. По-видимому, по этой причине в подавляющем большинстве исследований оценивается взаимосвязь именно этих контрацептивных средств и развития ЖКБ. Обратную корреляцию между возрастом женщин, принимающих КОК, и развитием ЖКБ обнаружили в своем исследовании M.Khan и соавт. В возрастной группе 21–40 лет частота развития ЖКБ у пациенток, принимавших КОК, существенно превышала этот показатель у женщин, не принимавших КОК (39–40% и 14–18,8%). Вместе с тем в возрастной группе старше 50 лет ЖКБ чаще выявлялась у пациенток, не принимавших КОК (38,9%), чем у тех, кто гормональные препараты принимал (0,54%) [36]. Аналогичные данные получены в исследованиях B.Strom и R.Scragg [53, 59]. В ранних исследованиях показано, что при длительном приеме КОК риск развития ЖКБ максимален в первые 3 года приема, а затем снижается и становится даже ниже, чем у женщин, не принимающих КОК [49]. Однако, несмотря на оптимистичные данные, была высказана гипотеза о том, что в первые годы приема КОК патология желчного пузыря (ЖП) развивается у женщин, имеющих к этому предрасположенность, и снижение заболеваемости в последующие годы приходится на группу женщин, не составляющих группу риска по развитию ЖКБ [62]. Литогенный эффект гормональных контрацептивов дозозависим. Применявшиеся ранее высокодозированные КОК (50 мг эстрогена и 100/150 мг/сут) существенно увеличивали риск развития ЖКБ (относительный риск развития ЖКБ повышен в 1,4 и 3,2 раза соответственно) [49]. Однако используемые в настоящее время средне-, низко- и микродозированные КОК (менее 50 мг/сут) обусловливают меньший риск развития ЖКБ [59]. Ассоциация ЗГТ и ЖКБ показана во многих исследованиях. В исследовании HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) у женщин, страдавших сердечно-сосудистыми заболеваниями и получавших ЗГТ, выявлено 38% увеличение госпитализаций в течение 4,2 года по поводу патологии ЖП [55]. Увеличение риска развития ЖКБ, вне зависимости от наличия прогестинов в составе ЗГТ, продемонстрировано в рандомизированном исследовании WHI (Women\'s Health Initiative) [52]. M.Mambani и соавт. показали увеличение в 1,9 относительного риска холецистэктомии у женщин, недавно начавших прием эстрогенов [44]. Однако не во всех исследованиях взаимосвязь ЗГТ и развития ЖКБ была подтверждена [34]. Многие из приведенных исследований имеют ряд недостатков. При назначении терапии исходно не учитывались дополнительные факторы риска ЖКБ (дислипидемии, индексы массы тела, нарушения углеводного обмена, прием фибратов), которые более распространены у пациенток менопаузального возраста. Для правильной оценки рисков ЖКБ в этой возрастной группе требуются дополнительные исследования с обязательным учетом отягощающих факторов и влияния разных режимов назначения, дозирования и состава препаратов ЗГТ. Изменения моторно-эвакуаторной способности ЖП, аналогичные наблюдаемым во время беременности, отмечаются и при приеме ЗГТ. Так, в небольшом исследовании R.Dhiman и соавт. у 16 женщин, принимавших ЗГТ 0,625 мг эстрогена + 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата в течение 3 мес, отмечено увеличение объема ЖП, снижение фракции выброса. Однако увеличения индекса насыщения желчи холестерином (ХС) и снижения времени нуклеации зафиксировано не было [21]. Парентеральное применение половых гормонов в меньшей степени оказывает влияние на состав желчи, вероятно, в связи с отсутствием эффекта первичного прохождения через печень [65]. В исследовании M.Mamdani и соавт. в группе пациенток постменопаузального возраста, получавших ЗГТ трансдермальными формами эстрогенов, число холецистэктомий было меньше, чем в группе женщин, получавших ЗГТ перорально [42]. В связи с этим предполагается, что парентеральное назначение эстрогенов в форме геля или пластыря и микронизированного прогестерона per vaginum в составе ЗГТ может существенно снизить вероятность развития заболеваний ЖП [56]. Таким образом, большое количество данных, свидетельствующих об увеличении риска развития ЖКБ у женщин на фоне повышенных уровней женских половых гормонов во время беременности и при приеме препаратов половых стероидов, явилось предпосылкой к изучению молекулярных механизмов участия женских половых гормонов в процессах камнеобразования. Патогенез ЖКБ В зависимости от состава выделяют холестериновые, пигментные и смешанные билиарные камни. Более чем в 80% случаев при ЖКБ определяются конкременты, содержащие ХС [3, 47]. Достижения в изучении молекулярных механизмов камнеобразования создали представление о ЖКБ как о заболевании со сложным патогенезом, развивающимся в результате комплексного взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды. Основными причинами образования холестериновых и смешанных камней являются изменения физико-химических свойств желчи, нарушающие ее коллоидные свойства, а также изменения сократительной функции ЖП. В процессе формирования холестериновых камней принимают участие несколько патогенетических механизмов: • перенасыщение желчи ХС; • нуклеация и преципитация кристаллов ХС; • рост микрокристаллов и формирование микролитов; • нарушение моторно-эвакуаторной функции ЖП [2, 5]. Перенасыщение желчи ХС является результатом взаимодействия многих факторов (повышенный синтез ХС в печени, дефицит желчных кислот (ЖК) в желчи, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, полиморфизм аполипопротеинов и др.). До недавнего времени взаимосвязь повышенного уровня липидов в сыворотке крови с перенасыщением желчи ХС была до конца не ясна. Однако исследования последних лет показали, что гиперхолестеринемия с повышением фракций липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), гипертриглицеридемия и сопряженные с ними нарушения метаболизма насыщенных жирных кислот играют существенную роль в камнеобразовании [4, 54]. ХС – гидрофобное вещество, практически не растворимое в воде. Растворимость ХС обеспечивается его включением в коллоидные соединения с фосфолипидами (ФЛ), жирными кислотами и лецитином. Стабильное коллоидное состояние желчи поддерживается сбалансированным соотношением ХС с концентрациями ЖК и ФЛ, которые обеспечивают растворимость даже высоких концентраций ХС. При перенасыщении желчи ХС создаются условия для нуклеации, образования микрокристаллов ХС, их выпадения в осадок и дальнейшего роста камня. У здорового человека происходят процессы кристаллизации ХС, но при сохраненной функции ЖП образовавшиеся агрегаты ХС эвакуируются вместе с желчью в двенадцатиперстную кишку. Снижение сократительной способности ЖП ведет к застою желчи, увеличению абсорбции воды стенками ЖП и концентрации желчи, что в итоге создает дополнительные условия для преципитации кристаллов ХС и дальнейшего роста конкремента [3]. Молекулярные механизмы участия женских половых гормонов в процессах камнеобразования Половые различия в составе пузырной желчи отмечены в исследованиях M.Fisher и соавт., показавших преобладание хенодеоксихолевой кислоты (ХДХК) в пуле ЖК у женщин и более гидрофильной холевой кислоты (ХК) у мужчин. При этом у женщин с ЖКБ в желчи снижается содержание именно ХДХК и увеличивается концентрация более гидрофобной деоксихолевой кислоты (ДХК) [29]. У женщин репродуктивного возраста концентрации общего ХС и разных фракций ЛП колеблются на протяжении менструального цикла. Наибольшие концентрации ХС, ЛПНП и триглицеридов наблюдаются в фолликулярную фазу менструального цикла с их постепенным снижением в лютеиновую фазу, что совпадает с естественным колебанием уровней эндогенных эстрогенов. При этом разность концентраций общего ХС в течение цикла может достигать 19%. Максимальные значения эстрадиола во время овуляции обусловливают быстрый подъем уровня ЛП высокой плотности (ЛПВП), концентрация которых резко снижается в лютеиновую фазу цикла [46]. Таким образом, циклические колебания уровней липидов во время нормального менструального цикла указывают на регулирующую роль половых гормонов в жировом обмене. Эстрогены Увеличение риска камнеобразования во время беременности, при приеме гормональных контрацептивов и препаратов ЗГТ обусловлено влиянием высоких концентраций эстрогенов и прогестерона. Попадая в печень, эндогенные и экзогенные эстрогены не только подвергаются метаболизму, но и, связываясь с рецепторами в печени, оказывают влияние на многие обменные процессы. В печени обнаруживаются эстрогеновые рецепторы как типа a, так и b (ЭРa и ЭРb). Большая часть физиологических эффектов эстрогенов в печени реализуются через ЭРa, экспрессия которых в печени в 50 раз превышает экспрессию ЭРb [40, 67]. При этом на фоне высоких концентраций эстрогенов плотность ЭРa в печени увеличивается. Эстрогены оказывают целый комплекс эффектов на обмен липидов. Под влиянием эстрогенов увеличивается синтез ХС в печени за счет повышения экспрессии редуктазы гидроксиметил-глютарового кофермента А (ГМГ-КоА-редуктаза), ключевого фермента биосинтеза ХС, за счет стабилизации мРНК и ацетил-КоА-карбоксилазы, регулирующей синтез жирных кислот [32, 37, 38]. Эстрогены ингибируют механизм регуляции биосинтеза ХС по принципу отрицательной обратной связи в ответ на высокохолестериновую диету [68]. В обычных условиях при низкой плазменной концентрации ХС в печени высвобождается фактор транскрипции SREBP-2 (белок, связывающийся с регуляторными элементами стерола 2) генов ГМГ-КоА-редуктазы, активирует ее синтез и, как следствие, – продукцию ХС. В ответ на повышение уровня ХС этот механизм ингибируется. Однако под воздействием эстрогенов активность SREBP-2 при наличии высокого уровня алиментарного ХС не снижается. Результатом этого воздействия становится повышение синтеза ХС и увеличение его секреции в желчь даже при избыточном его поступлении с пищей. Так, в эксперименте у крыс, получавших эстрогены и находившихся на высокохолестериновой диете, секреция вновь синтезированного ХС в желчь превышала этот показатель в контрольной группе в 5 раз [63]. К положительному антиатерогенному влиянию эстрогенов на обмен липидов относится повышение ХС ЛПВП и модулирующее влияние на экспрессию аполипопротеина А-1 и аполипопротеина Е [14, 50]. Эстрогены стимулируют процессы захвата печенью ЛПНП путем увеличения экспрессии рецепторов ЛПНП [24]. Up-регуляция активности рецепторов ЛПНП в печени под действием эстрогенов осуществляется за счет повышения транскрипции мРНК [58]. Образующийся при катаболизме ЛП в печени ХС выводится с желчью в неизмененном виде или после конверсии – в виде ЖК, а также может вернуться в кровоток в составе вновь синтезированных ЛП. С другой стороны, эстрогены увеличивают в печени биосинтез ЛПОНП. Предполагается, что это может быть опосредовано влиянием эстрогенов на жировую ткань. Эстрогены ингибируют активность ключевых генов жировой ткани, участвующих в синтезе жирных кислот, ингибируют активность липопротеинлипазы жировой ткани и стимулируют процессы липолиза [14, 19, 43]. В результате под влиянием эстрогенов уменьшается содержание триглицеридов в жировой ткани, но вместе с тем увеличивается плазменный уровень триглицеридов хиломикронов, ЛПОНП и свободных жирных кислот. Тем не менее увеличения уровня ЛПОНП в плазме крови в этом случае не наблюдается. Это, по-видимому, объясняется ускорением катаболизма этой фракции ЛП печенью [23]. В свою очередь, увеличение поглощения печенью ХС, входящего в состав ЛПОНП, в результате приводит к повышению его элиминации с желчью. Увеличение концентрации ХС желчи является результатом не только его биосинтеза в печени, но и активации всасывания в тонкой кишке. Высокие концентрации эстрогенов существенно увеличивают кишечную абсорбцию ХС преимущественно за счет механизмов up-регуляции экспрессии кишечного белка-транспортера, подобного протеину Ниманна–Пика С1 (NPC1L1), участвующего во всасывании стеролов [22]. Помимо кишечника, транспортер NPC1L1 обнаруживается и в печени. Предполагается, что вместе с кассетными белками-переносчиками ХС ABCG5 и ABCG8, экспрессия которых растет под действием эстрогенов, NPC1L1 увеличивает перенос ХС из гепатоцита в желчный каналец [66]. Под действием эстрогенов наблюдается изменение синтеза ЖК. Частичное уменьшение активности 7a-гидроксилазы ингибирует биосинтез ЖК из ХС [20]. Высокие уровни эстрогенов оказывают воздействие и на обмен ЖК. Во время беременности увеличивается секреция ЖК на 50%. Вместе с тем во второй половине беременности меняется соотношение отдельных ЖК в общем пуле: наряду с увеличением концентрации ХК снижаются концентрации ДХК и ХДХК [35]. Увеличение продукции гидрофильной ЖК во время беременности можно рассматривать как одну из компенсаторных реакций в условиях повышения синтеза ХС и увеличения насыщения желчи ХС. С другой стороны, прогестерон обусловливает торможение моторной активности кишечника и, как следствие, замедление абсорбции и энтерогепатической циркуляции ЖК [28]. Помимо этого, при снижении скорости кишечного транзита активируются процессы бактериального 7a-дегидроксилирования ЖК под действием грамположительной анаэробной кишечной микрофлоры с образованием вторичных ЖК (ДХК), что дополнительно изменяет соотношение ЖК в желчи в сторону преобладания более гидрофобной фракции и в результате нарушает ее коллоидные свойства [15]. Под влиянием эстрогенов снижается активность транспортных белков печени, обеспечивающих перенос фосфатидилхолина (MDR3) и ЖК (BSEP) в желчные канальцы. Все эти факторы в совокупности определяют увеличение литогенности желчи. Считается, что эстрогены обладают холестатическим действием, и нормально протекающей беременности во II–III триместрах свойственен умеренный холестаз. Иллюстрацией этого является внутрипеченочный холестаз беременных, при котором на фоне высоких концентраций эстрогенов у генетически предрасположенных лиц нарушается транспорт ЖК из гепатоцита в желчный каналец, и развивается обратимая клиническая картина холестаза. Это в свою очередь способствует уменьшению концентрации ЖК в желчи. Известно, что у пациенток, имевших в анамнезе холестаз беременных, повышен риск развития ЖКБ [48]. По-видимому, в патогенезе ее развития в этом случае существенную роль играет изменение состава желчи за счет уменьшения концентрации ЖК и ФЛ. Кроме того, мутации генов переносчиков ЖК (ABCB11) и ФЛ (ABCB4) ассоциированы не только с развитием внутрипеченочного холестаза беременных, но и с риском камнеобразования. Интересные данные получены в недавнем исследовании L.Kline и соавт., продемонстрировавшем возможность вызывать дозозависимый релаксирующий эффект на мускулатуру ЖП 17b-эстрадиола. Результаты исследования показали, что, как и прогестерон, 17b-эстрадиол способен повышать порог возбудимости гладкой мускулатуры к воздействию холецистокинина [38]. Таким образом, изменение химических свойств желчи под влиянием эстрогенов является результатом их воздействия на биосинтез компонентов желчи и процессы желчеобразования, приводящие к перенасыщению желчи ХС и нарушению ее коллоидных свойств. Прогестины и прогестерон, помимо биологического эффекта на органы-мишени, оказывают дополнительное влияние на органы пищеварения. Рецепторы к прогестерону обнаружены в гладкомышечных клетках кишечника, пищевода, ЖП [30]. Повышенный уровень прогестерона во время беременности обеспечивает физиологически необходимую релаксацию миометрия. Но его миорелаксирующий эффект неселективен. Во время беременности отмечается снижение моторной активности кишечника и сократительной способности ЖП. Начиная с ранних сроков беременности отмечается увеличение объема ЖП натощак и его остаточного объема, что свидетельствует о застойных явлениях в ЖП [8, 35]. В эксперименте у животных при назначении прогестерона отмечено существенное снижение скорости наполнения ЖП, уменьшение фракции выброса желчи и длительности сокращения ЖП [55]. Под влиянием прогестерона отмечается снижение сократительного ответа гладкой мускулатуры ЖП в ответ на стимуляцию холецистокинином, естественным регулятором сократительной активности ЖП. Прогестерон оказывает регулирующее влияние на гладкомышечные клетки ЖП через негеномные механизмы. В реализации эффекта прогестерона принимают участие G-белки, изменение активности тирозинкиназы, протеинкиназы А и циклического аденозинмонофосфата [37]. В меньшей степени, чем эстрогены, прогестины, или синтетические гестагены, влияют на обмен липидов в печени. Вместе с тем, повышая активность печеночной липазы, прогестины стимулируют поглощение печенью ремнантов хиломикронов, ЛПНП и ремнантов ЛПОНП, богатых ХС [13, 50]. После расщепления этих частиц в печени часть ХС экскретируется с желчью. С другой стороны, прогестины имеют способность связываться с рецепторами других стероидных гормонов, оказывая слабые или «частичные» эффекты: андрогенный, антиандрогенный, антиминералокортикоидный, глюкокортикоидный и эстрогенный. С точки зрения влияния прогестинов на риск развития ЖКБ наиболее важным представляется наличие у них остаточной глюкокортикоидной активности. Действие на липидный обмен прогестинов с остаточной глюкокортикоидной активностью (ципротерона ацетат, медроксипрогестерон) выражается в тенденции к увеличению массы тела, появлению гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, повышении уровня глюкозы и ХС и, таким образом, предполагает повышение риска развития ЖКБ [57]. Этот эффект имеет особое значение у пациенток с метаболическими нарушениями. Остаточной глюкокортикоидной активности лишены дидрогестерон и дроспиренон, что позволяет их использовать у пациенток с наличием нарушений липидного обмена [16, 17]. В единственном недавнем сравнительном исследовании, оценивающем воздействие разных прогестинов на развитие ЖКБ, показано небольшое статистически достоверное увеличение риска при приеме КОК, содержащих дезогестрэл, дроспиренон и норэтиндрон в сравнении с левоноргестрелом. Однако, по мнению авторов, эти различия нельзя считать клинически значимыми [25]. Таким образом, повышенный риск камнеобразования во время беременности и при приеме экзогенных половых гормонов является результатом суммарного влияния эстрогенов и прогестерона на химический состав желчи и сократительную функцию ЖП. С целью изучения влияния длительной терапии половыми гормонами на развитие билиарной патологии у женщин и возможности ее терапевтической коррекции нами проведено обследование группы пациенток, получавших разные виды гормональной терапии. В настоящее время ЖКБ рассматривают как длительный многостадийный процесс, при котором периоду камнеобразования предшествуют изменения метаболизма и физико-химических свойств желчи [6]. Согласно классификации, рекомендованной ІІІ съездом Научного общества гастроэнтерологов России в 2003 г., БС отнесен к начальной или предкаменной стадии ЖКБ [6]. Выявление ЖКБ на стадии БС имеет большое практическое и клиническое значение в связи с возможностью предотвращения дальнейшего развития холелитиаза. В связи с этим для определения возможности предотвращения прогрессирования ЖКБ, выявленной на начальной стадии у пациенток, принимающих гормональную терапию, в группу наблюдения были включены 30 женщин с ультразвуковыми признаками БС. Из 30 пациенток 10 принимали КОК, 10 – ЗГТ, 10 – чистые прогестины. Гормонотерапия проводилась пероральными лекарственными формами. Все пациентки наблюдаемой группы предъявляли разные жалобы диспепсического характера. Наиболее частыми были жалобы на отрыжку, горький или металлический привкус во рту, боль или тяжесть в правом подреберье, метеоризм, нарушения стула (неустойчивый стул или запор). Гормональное лечение имело разную терапевтическую направленность: КОК – по поводу нарушений менструального цикла и в комплексной терапии эндометриоза, прогестиновые препараты – для лечения гиперпластических процессов эндометрия, ЗГТ – для коррекции выраженных проявлений климактерического синдрома. Таким образом, лечение назначалось на длительный период, в связи с чем исключение этиологического фактора развития нарушений билиарного тракта не представлялось возможным. Учитывая это, пациенткам было назначено лечение. Терапия была направлена на 2 основных патогенетических звена развития БС: 1) уменьшение литогенности желчи; 2) нормализацию сократительной функции ЖП. Для уменьшения литогенных свойств желчи в настоящее время широко применяются препараты урсодеоксихолевой кислоты (УДХК), которая представляет собой гидрофильную нетоксичную ЖК. Антилитогенные свойства УДХК реализуются через уменьшение абсорбции ХС в кишечнике, подавление его биосинтеза в печени и формирование жидких кристаллов с ХС в перенасыщенной желчи [7]. В исследовании O.Baisini и соавт. показано отсутствие влияния УДХК на фармакокинетику эстрогенсодержащих препаратов и активность цитохрома P-450, участвующего в их метаболизме [11]. Прогестины в минимальной степени подвергаются метаболизму при первом прохождении через печень [10]. Эти данные указывают на возможность одновременного приема эстроген-прогестиновых препаратов с УДХК. Референтным препаратом УДХК в Европе и Северной Америке является Урсофальк, производимый в Германии. Большинство научных исследований по оценке эффективности УДХК проводилось именно с этим препаратом, поэтому для выполнения работы мы также использовали его. Другие препараты УДХК, несмотря на подтвержденную биоэквивалентность, могут иметь отличия от Урсофалька как по клинической эффективности, так и по профилю нежелательных явлений. Пациенткам группы наблюдения УДХК (Урсофальк) назначалась в дозе 10–15 мг/кг массы тела однократным приемом на ночь. С целью улучшения моторно-эвакуаторной функции ЖП применялись препараты с холекинетическим и спазмолитическим действием. Длительность начального этапа лечения составила от 1 до 3 мес. Пациенткам было рекомендовано соблюдение диеты с ограничением жирной пищи, частое дробное питание. К окончанию I этапа лечения у всех пациенток при контрольном обследовании отмечено отсутствие ультразвуковых признаков БС, купированы явления диспепсии. При достижении регресса БС и клинических проявлений на II этапе лечения пациентки продолжали прием УДХК в дозе 1–2 капсулы в сутки в постоянном режиме или ежемесячными курсами по 10 дней. При динамическом наблюдении пациенток на протяжении 6 мес рецидива БС не наблюдалось ни в одном случае. Таким образом, полученные результаты указывают на эффективность применения УДХК (Урсофальк) в сочетании с холецистокинетическими и спазмолитическими средствами для элиминации и профилактики рецидива БС у женщин, длительно получающих препараты половых гормонов. Заключение Представленные в статье данные литературы указывают на взаимосвязь женских половых гормонов и билиарной патологии. Все более широкое применение препаратов половых стероидов для контрацептивных целей и при лечении разной гинекологической и акушерской патологии свидетельствует о чрезвычайной актуальности освещаемой темы. Это указывает на необходимость дальнейшего глубокого изучения данной проблемы для выявления групп риска по развитию патологии желчевыделительной системы у беременных женщин и женщин, получающих гормональную терапию, для разработки профилактических и терапевтических мер, а также индивидуального подбора гормональной терапии для минимизации риска развития ЖКБ. Первый опыт собственных наблюдений указывает на эффективность применения препаратов УДХК (Урсофальк) в комбинации с холекинетиками/спазмолитиками для лечения и профилактики БС на фоне приема препаратов женских половых гормонов.

About the authors

Yu B Uspenskaya

Email: jusp@mail.ru

I V Kuznetsova

References

Supplementary files