Место комбинированных контрацептивных препаратов в медикаментозной профилактике рецидивов генитального эндометриоза

Полный текст

Эндометриоз определяется как наличие эндометриоподобной ткани вне матки, сопровождающееся хронической воспалительной реакцией [1], обнаруживается преимущественно у женщин репродуктивного возраста во всех этнических и социальных группах. Рост заболеваемости эндометриозом, наблюдаемый во всем мире, не обошел и Российскую Федерацию. Если, по данным Росстата, в 1999 г. эндометриоз выявлялся у 218 на 100 тыс. женщин, то спустя 10 лет этот показатель вырос на 72,9%, достигнув 377 на 100 тыс. женщин с негативным смещением в сторону более молодой популяции [2]. Отсутствие специфической клинической симптоматики, несоответствие жалоб и визуальной картины эндометриоза, недооценка его частоты приводят к запоздалой диагностике заболевания в среднем спустя 5–7 лет после обращения к врачу или спустя 7–8 лет от времени появления первых симптомов. В качестве первого симптома пациентки ретроспективно называют боль, но чем раньше она появляется, тем больше лет уходит на сборы к врачу и установление правильного диагноза [3, 4]. Повышенное внимание к эндометриозу со стороны экспертов и клиницистов на протяжении последнего десятилетия, к сожалению, не поменяло ситуации: в недавнем исследовании, проведенном в благополучных Германии и Австрии, от первой жалобы до установления ее истинной причины проходило около 10,4 года, и за это время 74% женщин был вынесен как минимум один неправильный диагноз [5]. Рост заболеваемости, поздняя диагностика и отсутствие методов лечения, способных гарантированно избавить пациенток от рецидивов эндометриоза, вынуждают искать новые концепции ведения женщин, страдающих этим заболеванием. Принципиально иные подходы к терапии эндометриоза могут возникнуть только на основе пересмотра представлений об этиологии и патогенезе заболевания, но революционных перемен здесь, по-видимому, пока не предвидится. Существующая концепция патогенеза предполагает генетическую предрасположенность к избыточной пролиферации и аномальной иммунной/воспалительной реакции. Пролиферация эндометриоидных имплантатов в тканях сопровождается усилением ангиогенеза и подавлением апоптоза [6], а воспалительные изменения в окружающих тканях способствуют инвазии гетеротопий и формированию симптомов эндометриоза. Локальные нарушения гормонального контроля, обусловленные генетически детерминированной аномалией прогестероновых рецепторов и повышенной экспрессией ферментов стероидного биосинтеза, в том числе ароматаз, усугубляют пролиферативные и воспалительные процессы [7]. Локализация Наиболее часто эндометриоз поражает тазовые органы и брюшину, хотя встречаются и иные локализации, в том числе экстрагенитальный эндометриоз [8]. Эндометриодные гетеротопии представляются широким рядом вариаций, разделяемых на три типа: поверхностные повреждения брюшины и/или яичников, эндометриоидные кисты (эндометриомы), глубокий инфильтративный эндометриоз, пенетрирующий мышечную стенку близлежащих органов (мочевой пузырь, кишечник, мочеточник и др.) [9]. Распространение эндометриоза сопровождается образованием спаек, вызывающих существенные нарушения тазовой анатомии, но корреляции между обширностью процесса и его проявлениями – бесплодием и выраженностью болевого симптома – не существует. Вероятно, и по этой причине врачи недооценивают связь боли с эндометриозом и не спешат с его диагностикой. Тазовая боль Между тем тазовая боль является самым частым признаком эндометриоза: только 10,7% женщин с диагнозом, поставленным в результате лапароскопии, отвергали ее наличие [10]. Разнообразие боли велико: она может появляться в середине цикла, во время менструации, может быть ацикличной, иногда четко локализована, иногда распространяется по всему тазу или иррадиирует в поясницу, ноги, пупок, носит характер, ноющей, давящей, колющей и др. Важно помнить, что тазовая боль, беспокоящая пациентку не менее 2 нед каждого месяца на протяжении 6 мес и более, – хроническая тазовая боль (ХТБ). В большинстве случаев ее причиной является эндометриоз. Не менее важно понимать, что оценка боли субъективна, и не только ХТБ, но и любая жалоба женщины на боль внизу живота, не имеющую очевидной причины, должна натолкнуть врача на мысль об эндометриозе. Клинико-диагностические особенности Память о лидерстве эндометриоза в структуре причин тазовой боли у женщин более всего помогает правильно установить диагноз. Гинекологическое исследование, методы неинвазивной инструментальной диагностики (ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная и компьютерная томография) имеют ценность только при обнаружении эндометриом и часто, но не всегда, ретроцервикального эндометриоза. Чувствительность и специфичность доступных биохимических методов, таких как СА-125, низкая, и использование их пока ограничено оценкой активности воспалительного процесса, если это необходимо для уточнения тактики ведения больной с установленным диагнозом [11]. На протяжении нескольких десятилетий главным способом диагностики наружного генитального эндометриоза остается лапароскопия, но оперативный метод уточнения диагноза требует показаний, а подозрение на эндометриоз не рассматривается как абсолютное показание к хирургическому вмешательству. На сегодняшний день показания к лапароскопии больным при подозрении на эндометриоз обозначены следующим образом. Лапароскопия проводится с диагностической и лечебной целью женщинам, которые страдают бесплодием, предположительно, обусловленным эндометриозом. В свою очередь, подобное предположение возникает при сочетании бесплодия и ХТБ, а также в случаях бесплодия у женщин с нормальной овуляторной функцией яичников и проходимыми трубами. Другим показанием к операции является наличие эндометриомы яичника при ее большом размере (от 4 см в диаметре) или сомнениях в происхождении и доброкачественном характере образования. Наконец, операция необходима при подозрении на глубокий инфильтративный эндометриоз [12], о чем свидетельствуют данные неинвазивных методов визуализации, а также тяжелая (нестерпимая) ХТБ. Лапароскопия, проведенная по диагностическим показаниям, обычно становится и первым методом лечения эндометриоза. Необходимость хирургического лечения эндометриоза долгое время не подвергалась сомнению, более того, часть радикально настроенных клиницистов признавали только хирургическое лечение эндометриоза при любом подозрении на наличие этого заболевания и необходимость повторных операций при его рецидивах. Но такой подход слишком часто приводил к преждевременной недостаточности яичников, развитию тяжелого спаечного процесса и в конечном итоге не решал основных проблем женщины, страдающей эндометриозом. Не решает исключительно хирургическая тактика и задачи надежной профилактики рецидивов заболевания. После хирургического лечения, не подкрепленного гормональной терапией, рецидивы эндометриоза возникают с частотой до 21% в течение первых 2 лет, обнаруживаются у 40–45% больных через 5 лет после операции и в 55% случаях – через 5–7 лет [13]. Высокая частота рецидивов может быть объяснена, с одной стороны, недостаточно радикальным удалением эндометриоидных имплантатов, а с другой – сохранением причины заболевания, дающей возможность роста новых очагов эндометриоподобной ткани. Первое объяснение сомнительно, поскольку вероятность повторного эпизода не зависит от распространенности процесса [14]. Но даже если признать в качестве причины частых рецидивов недостаточную радикальность хирургического лечения, это не подскажет верного пути преодоления проблемы. Даже самый опытный хирург может пропустить расположенный в труднодоступных для визуализации местах очаг эндометриоза. Профилактическая радикализация хирургического лечения абсолютно неуместна, так как может стать основой формирования более тяжелых нарушений, чем те, с которыми пациентка отправилась на операцию. Это необходимо помнить, в первую очередь, проводя оперативное лечение больным с эндометриозассоциированным бесплодием. Целесообразность хирургического вмешательства у больных с жалобами на бесплодие обосновывается результатами исследований, продемонстрировавших повышение фертильности после аблации эндометриоидных очагов с адгезиолизисом при минимальном/умеренном эндометриозе по сравнению с диагностической лапароскопией. В то же время убедительных доказательств в пользу оперативного лечения среднетяжелого/тяжелого эндометриоза с целью восстановления фертильности не получено. Исключение касается лапароскопической цистэктомии при размерах эндометриомы более 4 см в диаметре, причем повышение фертильности связано именно с цистэктомией, по сравнению с дренажем или коагуляцией, а коагуляция или лазерная вапоризация эндометриом без эксцизии псевдокапсулы существенно повышает риск рецидива кист [1]. Необходимость скорейшего восстановления фертильности при эндометриозассоциированном бесплодии обусловливает отказ от последующей гормональной терапии или проведение ее кратковременных курсов, предваряющих программы вспомогательных репродуктивных технологий. Аргументом в пользу подобной тактики служат данные о том, что подавление овариальной функции не улучшает фертильность при минимальном или умеренно выраженном эндометриозе [1]. Но это положение с осторожностью экстраполируется на тяжелые формы заболевания, поскольку доказательств эффективности или несостоятельности супрессивной терапии с позиций повышения частоты наступления беременности у таких пациентов не накоплено. Иная тактика предусмотрена для ведения больных, главной жалобой которых является боль, а вопрос о деторождении на момент обращения к врачу не стоит. В таких случаях единственно верным решением задач предотвращения рецидивов эндометриоза, долговременного купирования боли и сохранения репродуктивного потенциала женщины является послеоперационная медикаментозная терапия, рассчитанная на длительную супрессию овуляции и эстрогенного биосинтеза. Фармакотерапия Но медикаментозная терапия эндометриоза может также стать самостоятельным методом лечения и позволить полностью избежать хирургического вмешательства. В настоящее время лапароскопия не рассматривается как обязательный компонент диагностики эндометриоза: у женщин с легкой или умеренно-тяжелой тазовой болью допустимо проведение эмпирической гормональной терапии. Достижение значительного субъективного уменьшения выраженности боли после 3 мес применения лекарственного средства позволяет отказаться от хирургического поиска причины тазовой боли. Означает ли эффект эмпирической гормональной терапии возможность установления диагноза эндометриоза? Нет. Без лапароскопической визуализации и/или морфологической верификации диагноз эндометриоза не может быть окончательно подтвержден. Гормональные препараты имеют собственный анальгетический потенциал (вне зависимости от причины боли), связанный с их способностью снижать системный и тканевой уровень эстрадиола и, вероятно, с непосредственным влиянием на некоторые медиаторы воспаления. В процесс передачи болевого сигнала, индуцируемого перечисленными факторами, вовлечены гены, экспрессия которых, как показывают исследования, модулируется агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и прогестинами, вероятно, посредством супрессии фактора некроза опухоли и интерлейкина-6 [15]. Другим механизмом обезболивающего действия гормонов является репрессия циклооксигеназы-2 и последующее за этим снижение синтеза простагландинов. Таким образом, гормональная терапия облегчает боль не только при эндометриозе, но и при другой гинекологической патологии, например воспалительных заболеваниях органов малого таза и даже при некоторых видах экстрагенитальной патологии, таких как синдром раздраженного кишечника. Гормональное лечение эндометриоза включает антигонадотропины, агонисты ГнРГ, прогестины/антипрогестины и комбинированные оральные контрацептивы (КОК), все методы, за исключением антигонадотропинов и антипрогестинов, используются также в качестве средства эмпирической диагностики ХТБ, предположительно связанной с эндометриозом. Прогестины и прогестинсодержащие препараты (медроксипрогестерона ацетат, линестренол, норэтистерона ацетат, дезогестрел, левоноргестрелвысвобождающая внутриматочная система, диеногест) являются одним из старейших методов лечения эндометриоза. Прогестины различаются по своему фармакологическому профилю и действию на гипоталамо-гипофизарную ось, метаболизм, молочную железу и репродуктивные органы. Общей их характеристикой является способность секреторно трансформировать эндометрий и подавлять его пролиферативную активность, но дозы, необходимые для достижения этих эффектов, а также соотношение секреторно преобразующего и антипролиферативного действия отличаются у разных препаратов. Прогестины редуцируют частоту и повышают амплитуду пульсовых выбросов ГнРГ, приводя к снижению секреции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Их продолжительное введение угнетает яичниковый стероидогенез, вызывает ановуляцию и снижает сывороточный уровень овариальных стероидов. Гипоэстрогенный и гипергестагенный статусы приводят к децидуальной трансформации и атрофии железистого эпителия как эутопического, так и эктопического эндометрия. В то время как системное дозозависимое действие прогестинов связано с подавлением секреции гонадотропинов и эстрогенов, их местный эффект обусловлен повышением апоптоза в строме эндометрия и эндометриоидных имплантатах [16]. Очевидно, локальное действие прогестинов более важно, чем системное, связанное с подавлением яичниковой функции влияние, что наглядно демонстрирует эффективность левоноргестрелвысвобождающей внутриматочной системы [17]. Местное действие прогестинов связано с подавлением рецидивирующей имплантации и роста эндометриодных гетеротопий путем репрессии матриксных металлопротеаз, угнетения ангиогенеза и благодаря противовоспалительным эффектам, а также положительному влиянию на иммунный ответ. Возможно, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, наряду со способностью снижать синтез простагландинов, заложено в наблюдаемом при лечении прогестинами эффекте уменьшения выраженности болевого симптома. Эффективность прогестинов в отношении эндометриоза зависит от их фармакологической характеристики, дозы и режима введения. Низкие дозы прогестинов, применяемые в циклическом режиме, хорошо переносятся, но эффективность их невысока, высокоэффективные схемы приема имеют ряд недостатков, снижающих их переносимость. В зависимости от вида прогестина к этим недостаткам относятся: длительное восстановление фертильности после применения пролонгированных форм, прорывные кровотечения, повышение массы тела, отеки, неблагоприятные метаболические реакции. Минимизировать системные побочные реакции можно при использовании внутриматочного введения прогестинов [18] или применении тех представителей данного класса лекарственных веществ, чей фармакологический профиль включает минимальное количество системных эффектов на обмен веществ [19]. В целом прогестины рассматриваются как метод лечения связанной с эндометриозом боли, сопоставимый по эффективности с агонистами ГнРГ и антигонадотропинами [20]. Наибольшее количество нареканий в адрес применения прогестинов касается недостаточного контроля цикла и частых прорывных кровотечений. Снизить частоту этих негативных явлений возможно с помощью эстрогенного компонента, входящего в состав КОК. По-видимому, эффективность КОК не уступает или незначительно уступает другим препаратам, используемым для лечения эндометриоза [20, 21], но высокая приверженность женщин данному методу лечения позволяет его пролонгировать и нивелирует возможную разницу в эффективности КОК по сравнению с другими лекарственными средствами. Наличие эстрогенного компонента в комбинированных препаратах не снижает эффективности терапии. Локальная гиперэстрогения, характерная для эндометриоидных гетеротопий, связана со снижением экспрессии 17b-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа, преобразующей эстрадиол в эстрон, но этот фермент не участвует в метаболизме этинилэстрадиола. Под действием КОК происходит значительное снижение синтеза эстрадиола, но не эстрона, так как эстрадиол является продуктом доминантного фолликула, а синтез эстрона обеспечивается всем зреющим пулом. В результате блокируется один из механизмов локальной гиперэстрогении, при том что пролиферативный эффект низкой дозы этинилэстрадиола значительно слабее, чем влияние эндогенного эстрадиола, продуцируемого зрелым фолликулом. Клинические исследования демонстрируют, что длительное использование КОК подавляет рост эндометриоидных имплантатов, облегчает боль и улучшает качество жизни [22], поэтому может рассматриваться как альтернатива хирургическому лечению [23] и метод первого выбора лечения боли у женщин с эндометриозом, нуждающихся в контрацепции. Терапевтическая эффективность КОК при эндометриозе определяется гестагенным компонентом в составе препаратов, поэтому при выборе лекарственного средства следует ориентироваться на наличие в препарате прогестина, способного оказать выраженное антипролиферативное воздействие. Большинство прогестинов, используемых для лечения эндометриоза, в составе КОК являются производными 19-нортестостерона и характеризуются наличием (левоноргестрел, дезогестрел, гестоден) или отсутствием (диеногест) С17-этинильной группы. Уникальным по структуре и действию гестагенным компонентом является диеногест (в составе КОК Силует®), обладающий свойствами группы 19-норстероидов (антипролиферативная активность) и производных прогестерона (благоприятный метаболический профиль) [2]. Сочетание этих свойств позволяют использовать препараты, содержащие диеногест, при планировании длительного лечения. Диеногест, и как монопрепарат, и как составная часть КОК (Силует®), демонстрирует оптимальный фармакологический профиль в отношении эндометриоза. В дополнение к своему антиовуляторному эффекту, опосредованно ингибирующему прогрессию эндометриоза, диеногест прямо подавляет пролиферацию стромальных эндометриоидных клеток [24] и продукцию провоспалительных цитокинов этими клетками [25]. Реализуя свое влияние через экспрессию генов, образование специфических белков, цитокинов и факторов роста, диеногест одновременно со снижением пролиферативной активности клеток эндометриоидных гетеротопий приводит к усилению процессов апоптоза и подавляет неоангиогенез. Антипролиферативный потенциал диеногеста, обеспеченный его многоплановым воздействием, вероятно, превосходит аналогичное свойство у других прогестинов. В настоящее время ведутся экспериментальные исследования по изучению торможения роста клеток аденокарциномы эндометрия под воздействием диеногеста [26–28], демонстрирующие его эффективность, которая заметно превышает возможности других прогестинов. Помимо прямого подавления роста линии раковых клеток диеногест значительно снижает ангиогенез, что рассматривается как положительный компонент действия в отношении всех пролиферативных процессов репродуктивной системы. Диеногест используется в практике лечения эндометриоза как монотерапия. На сегодняшний день его эффективность и преимущества доказаны [29], и он признан препаратом первого выбора среди средств первой линии долговременного лечения эндометриоза, ассоциированного с тазовой болью. Но диеногест не относится к контрацептивным средствам, поэтому у женщин, нуждающихся в предохранении от беременности, препаратами первого выбора могут считаться КОК, содержащие диеногест. Режимы применения Существуют особенности режима приема КОК у больных эндометриозом. Циклический режим гормональной контрацепции является единственной формой лечения данного заболевания, при которой сохраняется ежемесячная менструальноподобная реакция. Такой режим приема наиболее приемлем для женщин, не испытывающих тазовую боль во время менструаций. Но при дисменорее пациентки негативно воспринимают возобновляющиеся менструальноподобные кровотечения [22], и им больше подходит пролонгированная схема применения КОК. Пролонгированные схемы предполагают назначение монофазного КОК в непрерывном режиме в течение 2–6–9 мес. Наиболее удобной формой пролонгированного приема КОК является непрерывное его использование вплоть до появления кровяных выделений прорыва, когда прием препарата прекращается на 3–7 дней, а затем снова возобновляется. Подобные режимы, не привязанные к определенному количеству дней, лучше переносятся женщинами [30, 31]. Контрацептивы, содержащие диеногест (Силует®), как нельзя более отвечают этой цели, потому что обеспечивают истончение эндометрия, купирование боли и минимальную выраженность кровотечений прорыва. Клиническая эффективность комбинации этинилэстрадиола с диеногестом демонстрируется купированием боли, связанной с эндометриозом, у 85% больных, которые получали препарат в пролонгированном режиме, и 78% женщин, использовавших препарат по стандартной схеме [32]. Возможности Большим преимуществом КОК перед другими препаратами является возможность их назначения всем женщинам, нуждающимся в предохранении от нежеланной беременности. При подозреваемом эндометриозе, наличии лабораторных (например, эхографических) признаков эндометриоза без клинических симптомов заболевания, при анамнестических указаниях на эндометриоз в отсутствии жалоб женщинам, нуждающимся в контрацепции, КОК могут быть назначены не по лечебным, а по прямым показаниям предохранения от беременности. Разумеется, в этих ситуациях предпочтительным выбором будет КОК, содержащий диеногест. Дополнительным аргументом при назначении КОК сексуально активным женщинам с подозреваемым или установленным эндометриозом является спектр их профилактических свойств, особенно в связи с онкопротекцией. В целом общий риск онкологических заболеваний у женщин с эндометриозом составляет от 0,7 до 1,0%, что предполагает отсутствие повышения онкологического риска. Малигнизация самого эндометриоза была описана, но, по-видимому, является казуистически редким событием. Вместе с тем существует повышение риска нескольких видов рака у женщин с эндометриозом, среди которых рак яичника. Клиническая релевантность этих взаимосвязей остается неизвестной, и наличие эндометриоза не определяет необходимости проведения скрининга для раннего выявления рака. Но, учитывая трудности в диагностике рака яичника, повышение риска заболевания у больных эндометриозом, а также известные эффекты КОК по предотвращению этого вида рака, рекомендации по долговременному применению гормональных противозачаточных средств приобретают новое звучание. К сожалению, в условиях современного образа жизни, нарастающего влияния неблагоприятных факторов внешней среды, численность больных эндометриозом будет увеличиваться. Следовательно, вопросы ранней диагностики, адекватного лечения и эффективной профилактики будут приобретать все большую актуальность. КОК остаются уникальным методом, который можно использовать для достижения всех трех указанных целей. Особенно это касается применения лекарственных средств, в состав которых входит диеногест, обладающий доказанной активностью в отношении эндометриоза.

Об авторах

Ирина Всеволодовна Кузнецова

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России; ФГБОУ ВПО РУДН, Москва

Email: ms_smith@list.ru
д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. НИО женского здоровья НОКЦ женского здоровья

Список литературы

Дополнительные файлы