Correction of estrogen deficiency states in women with endometriosison the background of therapygonadtropin-releasing hormone

Full Text

Введение Проявления климактерического синдрома, в частности дефицита эстрогенов, не всегда являются следствием есте- ственных причин. Существует ряд заболеваний репродук- тивной системы у женщин, методом выбора в терапии ко- торых является создание искусственного эстрогендефи- цита, т.е. искусственной менопаузы. Эндометриоз – одна из важнейших проблем современ- ной гинекологии, так как проявляется множеством симпто- мов нарушений репродуктивной, менструальной, сексуаль- ной функций и снижением качества жизни женщины [1]. Клинические симптомы эндометриоза в равной степени зависят от функционирования эндометриоидных имплан- тов и патофизиологических изменений, которые приводят к развитию эндометриоза. Тактика ведения больных эндометриозом включает хи- рургическое вмешательство и гормональную терапию, ко- торую проводят до и после операции, а также как альтерна- тивное лечение [2]. Основой гормональной терапии яв- ляется применение препаратов, способных снизить уро- вень эстрогенов как одного из важных факторов перси- стенции очагов эндометриоза [3]. Для лечения аденомиоза и наружного генитального эн- дометриоза у женщин репродуктивного возраста приме- няется медикаментозная терапия, предполагающая подав- ление продукции эстрогенов: прогестагены, производные 17'этинил-тестостерона и аналогов гонадотропин-рили- зинг-гормона (ГнРГ) [4]. Комплексное воздействие на органы репродуктивной си- стемы в итоге способствует устранению болевого син- дрома и уменьшению распространенности эндометриоид- ных поражений у 75–92% больных [1]. Как показывает практика, первые симптомы дефицита эстрогенов – приливы жара у пациенток, получающих ана- лог ГнРГ, начинают появляться после 2-й, реже – 1-й инъек- ции препарата. Симптомы климактерического синдрома, вызванного фармакологически, носят стойкий характер и переносятся пациентами достаточно тяжело, в связи с чем возникает во- прос об отмене терапии. Причем, если речь идет о лечении тяжелых форм аденомиоза и наружного генитального эн- дометриоза, то курс лечения агонистами ГнРГ для достиже- ния терапевтического эффекта должен составлять 6 мес. В связи с этим встает проблема коррекции вазомоторных симптомов искусственной менопаузы. С другой стороны, необходимо сохранить достаточно низкий уровень эстро- генов (фармакологическую менопаузу) у пациенток с тяже- лыми формами эндометриоза для исключения стимуляции эндометриоидных гетеротопий. Патофизиология приливов до конца не изучена. Воз- можно, недостаток эстрогенов в менопаузе так или иначе влияет на центр терморегуляции в гипоталамусе, поддер- живающем температуру тела в нормальном диапазоне [5]. У женщин с приливами наблюдается сужение границ тер- морегуляторной зоны [2]. При этом даже незначительное повышение температуры, превышающее верхнее значение данного диапазона, приводит к развитию прилива. Важную роль в дезадаптации терморегуляции играют изменения се- ротонина и норадреналина в крови, которые связаны со снижением уровня эстрогенов. Повышение уровня норад- реналина и снижение уровня серотонина в головном мозге приводят к сужению зоны терморегуляции [6]. b-Аланин: возможности и особенности Препаратом выбора, используемым для лечения прили- вов, является b-аланин. Данные многочисленных клиниче- ских исследований позволяют утверждать, что b-аланин может купировать приливы в течение нескольких минут. Фармакологическое действие b-аланина объяснимо с точки зрения гормонально-нейротрансмиттерного под- хода [7] через воздействие на терморегуляторное ядро в преоптической области гипоталамуса. В терморегулятор- ном ядре содержатся многочисленные типы рецепторов, которые могут влиять на терморегуляцию: рецепторы g-аминомасляной кислоты [3], гистаминовые [8], a-адренергические [9], допаминовые [10], простагландиновые [11, 12], глутаматные, холинергические [13] и глициновые рецеп- торы [14]. Однако взаимодействие b-аланина было досто- верно доказано только для глициновых рецепторов [7]. Взаимодействуя с глициновыми рецепторами, b-аланин может способствовать «быстрой» нормализации активно- сти терморегуляторной зоны гипоталамуса. Способствуя синтезу пантотената (витамин В5) и накоплению карно- зина, b-аланин приводит к стабилизации энергетического метаболизма, что также соответствует ослаблению симп- томатики приливов. «Медленные» эффекты b-аланина (дни–недели), обусловленные воздействием на энергети- ческий метаболизм (синтез карнозина и пантотената), не менее важны, чем «быстрые» эффекты b-аланина, обуслов- ленные взаимодействиями с глициновыми рецепторами (и, возможно, с рецепторами других типов). Стабилиза- ция энергетического метаболизма способствует уменьше- нию симптоматики приливов [14, 15]. Прием b-аланина постепенно увеличивает уровни карно- зина в мышцах, уменьшает утомляемость женщины во время приливов и увеличивает ресурс мышечной системы [15]. результаты применения агониста ГнрГ в сочетании с b-аланином Агонист ГнрГ + b-аланин (группа исследования) Агонист ГнрГ (контрольная группа) ММИ, баллы Эстрадиол, пг/л ММИ, баллы Эстрадиол, пг/л До лечения 45,78±0,99* 12,09±0,42** 45,9±1,5 11,2±0,61** Спустя 6 мес после лечения 24,23±0,6* 11,54±0,36** 46,87±1,39* 10,9±0,49** *p<0,05 – разница показателей статистически значима; **p>0,05 – разница показателей статистически незначима. рис. 1. динамика изменения мми в группе исследования и контрольной. рис. 2. динамика изменения уровня сывороточного эстрадиола в группе исследования и контрольной. В итоге долговременная обеспеченность карнозином нор- мализует работу гладкой мускулатуры сосудов и тем самым способствует нормализации терморегуляции организма. Первые клинические испытания b-аланина были прове- дены более 40 лет назад, тогда же были получены данные о положительной динамике лечения приливов. В настоящее время b-аланин выпускается в таблетках по 400 мг, которые назначают 1–2 раза в день. Длительность приема индивиду- альна и может колебаться от 5 дней до 3 мес [16]. Цель исследования Разработать программу коррекции нейровегетативных симптомов климактерического синдрома у пациенток с эстрогендефицитом (на фоне применения ГнРГ). Доказать эффективность применения b-аланина в купировании приступов прилива и жара у пациенток репродуктивного возраста, применяющих длительную терапию агонистом ГнРГ, и сохранении низкого терапевтического уровня эстрогенов крови. Материалы и методы Было проведено сравнительное проспективное исследование, в котором приняли участие женщины репродуктив- ного возраста. Пациентки были разделены на 2 группы ис- следования: 1-я – больные аденомиозом 3–4-й степени (36 пациентов) и наружным генитальным эндометриозом 3–4-й степени (42 пациента), всего 78 пациентов; 2-я – контрольная (30 человек, имеющих диагноз аденомиоз или наружный генитальный эндометриоз 3–4-й степени). Все пациенты находятся в репродуктивном возрасте и имеют схожие демографические показатели. Диагноз аденомиоза и наружного генитального эндометриоза был подтвержден эндоскопическими методами в ходе лапароскопического или гистероскопического исследования. В анамнезе у дан- ных больных: болевые ощущения в области малого таза, метроррагии, дисменорея, диспареуния, бесплодие пер- вичное или вторичное. Всем больным проводилось обще- клиническое, ультразвуковое исследование, исследование уровня антимюллерова гормона для установления доста- точного овариального резерва (данный уровень у всех па- циенток не опускался ниже 1,0 нг/мл). Пациенты из 1-й группы получали в течение 6 мес инъекции трипторе- лина 3,75 мг (1 инъекция в месяц), после 1 мес лечения у всех пациентов развилась стойкая аменорея. На 2–3-м месяце лечения были замечены первые симп- томы эстрогендефицита: приливы, потливость, тахикар- дия, сухость во влагалище. При этом уровень сывороточ- ного эстрадиола снизился до 20 пг/л, что соответствует фармакологической менопаузе. На 3-м месяце применения трипторелина 3,75 мг всем па- циентам из 1-й группы был назначен b-аланин в дозе 800 мг в день (1 таблетка 2 раза в день), длительность приема b-ала- нина коррелировала с длительностью терапии аналогом ГнРГ, составила 3 мес. Контрольную группу (30 человек) составили пациенты таких же социально-демографических показателей, боль- ные аденомиозом или наружным генитальным эндомет- риозом 3–4-й степени распространения, но отказавшиеся от коррекции b-аланином симптомов климактерического синдрома. Они также получали в течение полугода трипто- релин 3,75 в виде инъекций 1 раз в месяц. Для оценки тяжести проявлений климактерического синдрома был использован модифицированный менопау- зальный индекс (ММИ), предложенный Е.В.Уваровой. Конт- роль эстрогендефицита осуществлялся с помощью измере- ния уровня эстрадиола в сыворотке крови (пг/л). Статистическая обработка данных производилась в про- грамме Exсel с определением стандартного отклонения по t-критерию Стьюдента. Результаты На фоне проводимого лечения был отмечен общий положительный эффект, который выражался в значительном уменьшении количества и выраженности приливов жара, приступов сердцебиения, нормализации настроения и по- вышении жизненного тонуса. Через 6 мес терапии было получено статистически значимое (p<0,05) снижение ММИ с 45,78±0,99 (до лечения) до 24,23±0,6 балла (после лече- ния). При сравнении результатов внутри контрольной группы (45,9±1,5 балла до начала инъекций трипторелина, 46,87±1,39 спустя 6 мес) достоверный результат не был по- лучен (p>0,05); см. таблицу. Однако при сравнении данных группы исследования и контрольной (после лечения) была выявлена достоверная (p<0,05) разница в показателях двух групп: снижение бал- лов ММИ, которое показывает положительную динамику проявлений климактерического синдрома от умеренной формы до легкой у пациентов, принимавших b-аланин. Вторым показателем, который изучали, был эстрадиол. В группе исследования получены следующие результаты: 12,09±0,42 пг/л до начала лечения, 11,54±0,36 спустя 6 мес (p>0,05), это говорит о том, что статистически значимого изменения уровня эстрадиола на фоне приема b-аланина не произошло (рис. 1). Изменения уровня сывороточного эстрадиола в контрольной группе также были статистиче- ски недостоверны: 11,2±0,61 пг/л до начала инъекций трипторелина, 10,9±0,49 пг/л после 6 мес терапии (p>0,05). При сравнении уровней эстрадиола в группе исследова- ния и контроля статистически значимой разницы выявить не удалось: 10,9±0,49 пг/л (контрольная группа) и 11,54±0,36 пг/л (группа исследования); p>0,05. Полученные данные свидетельствуют, что прием b-аланина не влияет на гормональный фон организма, что является положитель- ным эффектом в рамках терапии аналогом ГнРГ, когда на- меренно с терапевтической целью создается искусствен- ный эстрогендефицит (рис. 2). Выводы Комбинация двух препаратов (аналога ГнРГ и b-аланина) может быть предложена как альтернатива в терапии тяже- лых форм эндометриоза, когда коррекция проявлений фармакологической менопаузы практически невозможна. Ранее симптомы климактерического синдрома пытались купировать приемом растительных препаратов, содержа- щих фитоэстрогены (препараты на основе цимицифуги или модифицированной сои), что абсолютно непри- емлемо при лечении данной патологии, так же как назначе- ние заместительной гормональной терапии. Качество жизни пациенток значительно ухудшалось из-за развития приливов, потливости, приступов тахикардии и удушья. Учитывая особенность b-аланина действовать быстро, а также кумулировать свой эффект в течение длительного приема, b-аланин можно назвать препаратом выбора в лечении нейровегетативных проявлений климактериче- ского синдрома, при этом он не влияет на уровень эстроге- нов крови.

About the authors

N A Tatarova

Email: nina-tatarova@yandex.ru

A M Marzhevskaya

N P Gavrilova

L V Savina

References

Supplementary files