Correction of estrogen deficiency states in women with endometriosison the background of therapygonadtropin-releasing hormone


Cite item

Full Text

Abstract

Research objective. Development of a program of correction of neurovegetative symptoms of climacteric syndrome in patients with estrogen deficiency, to prove the effectiveness of b-alanine in acute attacks of hot flashes and heat in patients of reproductive age, who use therapy agonist of gonadotropin-releasing hormone and the low level of estrogen.The study involved women 2 groups: group 1 – patients with adenomyosis and external genital endometriosis 3 – grade 4, a total of 78 patients; 2nd group – control (30 people with the same diagnosis).Patients in groups 1 and 2 were treated for 6 months triptorelininjection of 3,75 mg (1 injection per month), for 2–3 months of treatment were seen estrogen deficiency symptoms: hot flashes, sweating, tachycardia. At 3 months, all patients of group 1 was assigned to b-alanine at a dose 800 mg/day, the duration of receiving b-alanine 3 months. The control group is the patients refused the correction of b-alanine symptoms of menopausal syndrome. To assess the severity of symptoms of menopausal syndrome was used modified menopausal index (MMI).Control estrogen deficiency implemented by measuring the serum estradiol level (pg/L).Results. After 6 months of treatment was obtained by statistically significant (p<0,05) decrease with MMI 45,78±0,99 (before treatment) to 24,23±0,6 points (after treatment).When comparing the research and control groups (after treatment), there was a significant (p<0,05) difference in rates of two groups: lower scores MMI, which indicates a positive trend climacteric symptoms in patients treated with b-alanine. Changes in serum estradiol were statistically nonsignificant difference.Conclusion. b-Alaninbe called the drug of choice in the treatment of neurovegetative symptoms of menopausal syndrome, caused by the use of triptorelininjection of 3,75 mg, while it does not affect the blood levels of estrogen.

Full Text

Введение Проявления климактерического синдрома, в частности дефицита эстрогенов, не всегда являются следствием есте- ственных причин. Существует ряд заболеваний репродук- тивной системы у женщин, методом выбора в терапии ко- торых является создание искусственного эстрогендефи- цита, т.е. искусственной менопаузы. Эндометриоз – одна из важнейших проблем современ- ной гинекологии, так как проявляется множеством симпто- мов нарушений репродуктивной, менструальной, сексуаль- ной функций и снижением качества жизни женщины [1]. Клинические симптомы эндометриоза в равной степени зависят от функционирования эндометриоидных имплан- тов и патофизиологических изменений, которые приводят к развитию эндометриоза. Тактика ведения больных эндометриозом включает хи- рургическое вмешательство и гормональную терапию, ко- торую проводят до и после операции, а также как альтерна- тивное лечение [2]. Основой гормональной терапии яв- ляется применение препаратов, способных снизить уро- вень эстрогенов как одного из важных факторов перси- стенции очагов эндометриоза [3]. Для лечения аденомиоза и наружного генитального эн- дометриоза у женщин репродуктивного возраста приме- няется медикаментозная терапия, предполагающая подав- ление продукции эстрогенов: прогестагены, производные 17'этинил-тестостерона и аналогов гонадотропин-рили- зинг-гормона (ГнРГ) [4]. Комплексное воздействие на органы репродуктивной си- стемы в итоге способствует устранению болевого син- дрома и уменьшению распространенности эндометриоид- ных поражений у 75–92% больных [1]. Как показывает практика, первые симптомы дефицита эстрогенов – приливы жара у пациенток, получающих ана- лог ГнРГ, начинают появляться после 2-й, реже – 1-й инъек- ции препарата. Симптомы климактерического синдрома, вызванного фармакологически, носят стойкий характер и переносятся пациентами достаточно тяжело, в связи с чем возникает во- прос об отмене терапии. Причем, если речь идет о лечении тяжелых форм аденомиоза и наружного генитального эн- дометриоза, то курс лечения агонистами ГнРГ для достиже- ния терапевтического эффекта должен составлять 6 мес. В связи с этим встает проблема коррекции вазомоторных симптомов искусственной менопаузы. С другой стороны, необходимо сохранить достаточно низкий уровень эстро- генов (фармакологическую менопаузу) у пациенток с тяже- лыми формами эндометриоза для исключения стимуляции эндометриоидных гетеротопий. Патофизиология приливов до конца не изучена. Воз- можно, недостаток эстрогенов в менопаузе так или иначе влияет на центр терморегуляции в гипоталамусе, поддер- живающем температуру тела в нормальном диапазоне [5]. У женщин с приливами наблюдается сужение границ тер- морегуляторной зоны [2]. При этом даже незначительное повышение температуры, превышающее верхнее значение данного диапазона, приводит к развитию прилива. Важную роль в дезадаптации терморегуляции играют изменения се- ротонина и норадреналина в крови, которые связаны со снижением уровня эстрогенов. Повышение уровня норад- реналина и снижение уровня серотонина в головном мозге приводят к сужению зоны терморегуляции [6]. b-Аланин: возможности и особенности Препаратом выбора, используемым для лечения прили- вов, является b-аланин. Данные многочисленных клиниче- ских исследований позволяют утверждать, что b-аланин может купировать приливы в течение нескольких минут. Фармакологическое действие b-аланина объяснимо с точки зрения гормонально-нейротрансмиттерного под- хода [7] через воздействие на терморегуляторное ядро в преоптической области гипоталамуса. В терморегулятор- ном ядре содержатся многочисленные типы рецепторов, которые могут влиять на терморегуляцию: рецепторы g-аминомасляной кислоты [3], гистаминовые [8], a-адренергические [9], допаминовые [10], простагландиновые [11, 12], глутаматные, холинергические [13] и глициновые рецеп- торы [14]. Однако взаимодействие b-аланина было досто- верно доказано только для глициновых рецепторов [7]. Взаимодействуя с глициновыми рецепторами, b-аланин может способствовать «быстрой» нормализации активно- сти терморегуляторной зоны гипоталамуса. Способствуя синтезу пантотената (витамин В5) и накоплению карно- зина, b-аланин приводит к стабилизации энергетического метаболизма, что также соответствует ослаблению симп- томатики приливов. «Медленные» эффекты b-аланина (дни–недели), обусловленные воздействием на энергети- ческий метаболизм (синтез карнозина и пантотената), не менее важны, чем «быстрые» эффекты b-аланина, обуслов- ленные взаимодействиями с глициновыми рецепторами (и, возможно, с рецепторами других типов). Стабилиза- ция энергетического метаболизма способствует уменьше- нию симптоматики приливов [14, 15]. Прием b-аланина постепенно увеличивает уровни карно- зина в мышцах, уменьшает утомляемость женщины во время приливов и увеличивает ресурс мышечной системы [15]. результаты применения агониста ГнрГ в сочетании с b-аланином Агонист ГнрГ + b-аланин (группа исследования) Агонист ГнрГ (контрольная группа) ММИ, баллы Эстрадиол, пг/л ММИ, баллы Эстрадиол, пг/л До лечения 45,78±0,99* 12,09±0,42** 45,9±1,5 11,2±0,61** Спустя 6 мес после лечения 24,23±0,6* 11,54±0,36** 46,87±1,39* 10,9±0,49** *p<0,05 – разница показателей статистически значима; **p>0,05 – разница показателей статистически незначима. рис. 1. динамика изменения мми в группе исследования и контрольной. рис. 2. динамика изменения уровня сывороточного эстрадиола в группе исследования и контрольной. В итоге долговременная обеспеченность карнозином нор- мализует работу гладкой мускулатуры сосудов и тем самым способствует нормализации терморегуляции организма. Первые клинические испытания b-аланина были прове- дены более 40 лет назад, тогда же были получены данные о положительной динамике лечения приливов. В настоящее время b-аланин выпускается в таблетках по 400 мг, которые назначают 1–2 раза в день. Длительность приема индивиду- альна и может колебаться от 5 дней до 3 мес [16]. Цель исследования Разработать программу коррекции нейровегетативных симптомов климактерического синдрома у пациенток с эстрогендефицитом (на фоне применения ГнРГ). Доказать эффективность применения b-аланина в купировании приступов прилива и жара у пациенток репродуктивного возраста, применяющих длительную терапию агонистом ГнРГ, и сохранении низкого терапевтического уровня эстрогенов крови. Материалы и методы Было проведено сравнительное проспективное исследование, в котором приняли участие женщины репродуктив- ного возраста. Пациентки были разделены на 2 группы ис- следования: 1-я – больные аденомиозом 3–4-й степени (36 пациентов) и наружным генитальным эндометриозом 3–4-й степени (42 пациента), всего 78 пациентов; 2-я – контрольная (30 человек, имеющих диагноз аденомиоз или наружный генитальный эндометриоз 3–4-й степени). Все пациенты находятся в репродуктивном возрасте и имеют схожие демографические показатели. Диагноз аденомиоза и наружного генитального эндометриоза был подтвержден эндоскопическими методами в ходе лапароскопического или гистероскопического исследования. В анамнезе у дан- ных больных: болевые ощущения в области малого таза, метроррагии, дисменорея, диспареуния, бесплодие пер- вичное или вторичное. Всем больным проводилось обще- клиническое, ультразвуковое исследование, исследование уровня антимюллерова гормона для установления доста- точного овариального резерва (данный уровень у всех па- циенток не опускался ниже 1,0 нг/мл). Пациенты из 1-й группы получали в течение 6 мес инъекции трипторе- лина 3,75 мг (1 инъекция в месяц), после 1 мес лечения у всех пациентов развилась стойкая аменорея. На 2–3-м месяце лечения были замечены первые симп- томы эстрогендефицита: приливы, потливость, тахикар- дия, сухость во влагалище. При этом уровень сывороточ- ного эстрадиола снизился до 20 пг/л, что соответствует фармакологической менопаузе. На 3-м месяце применения трипторелина 3,75 мг всем па- циентам из 1-й группы был назначен b-аланин в дозе 800 мг в день (1 таблетка 2 раза в день), длительность приема b-ала- нина коррелировала с длительностью терапии аналогом ГнРГ, составила 3 мес. Контрольную группу (30 человек) составили пациенты таких же социально-демографических показателей, боль- ные аденомиозом или наружным генитальным эндомет- риозом 3–4-й степени распространения, но отказавшиеся от коррекции b-аланином симптомов климактерического синдрома. Они также получали в течение полугода трипто- релин 3,75 в виде инъекций 1 раз в месяц. Для оценки тяжести проявлений климактерического синдрома был использован модифицированный менопау- зальный индекс (ММИ), предложенный Е.В.Уваровой. Конт- роль эстрогендефицита осуществлялся с помощью измере- ния уровня эстрадиола в сыворотке крови (пг/л). Статистическая обработка данных производилась в про- грамме Exсel с определением стандартного отклонения по t-критерию Стьюдента. Результаты На фоне проводимого лечения был отмечен общий положительный эффект, который выражался в значительном уменьшении количества и выраженности приливов жара, приступов сердцебиения, нормализации настроения и по- вышении жизненного тонуса. Через 6 мес терапии было получено статистически значимое (p<0,05) снижение ММИ с 45,78±0,99 (до лечения) до 24,23±0,6 балла (после лече- ния). При сравнении результатов внутри контрольной группы (45,9±1,5 балла до начала инъекций трипторелина, 46,87±1,39 спустя 6 мес) достоверный результат не был по- лучен (p>0,05); см. таблицу. Однако при сравнении данных группы исследования и контрольной (после лечения) была выявлена достоверная (p<0,05) разница в показателях двух групп: снижение бал- лов ММИ, которое показывает положительную динамику проявлений климактерического синдрома от умеренной формы до легкой у пациентов, принимавших b-аланин. Вторым показателем, который изучали, был эстрадиол. В группе исследования получены следующие результаты: 12,09±0,42 пг/л до начала лечения, 11,54±0,36 спустя 6 мес (p>0,05), это говорит о том, что статистически значимого изменения уровня эстрадиола на фоне приема b-аланина не произошло (рис. 1). Изменения уровня сывороточного эстрадиола в контрольной группе также были статистиче- ски недостоверны: 11,2±0,61 пг/л до начала инъекций трипторелина, 10,9±0,49 пг/л после 6 мес терапии (p>0,05). При сравнении уровней эстрадиола в группе исследова- ния и контроля статистически значимой разницы выявить не удалось: 10,9±0,49 пг/л (контрольная группа) и 11,54±0,36 пг/л (группа исследования); p>0,05. Полученные данные свидетельствуют, что прием b-аланина не влияет на гормональный фон организма, что является положитель- ным эффектом в рамках терапии аналогом ГнРГ, когда на- меренно с терапевтической целью создается искусствен- ный эстрогендефицит (рис. 2). Выводы Комбинация двух препаратов (аналога ГнРГ и b-аланина) может быть предложена как альтернатива в терапии тяже- лых форм эндометриоза, когда коррекция проявлений фармакологической менопаузы практически невозможна. Ранее симптомы климактерического синдрома пытались купировать приемом растительных препаратов, содержа- щих фитоэстрогены (препараты на основе цимицифуги или модифицированной сои), что абсолютно непри- емлемо при лечении данной патологии, так же как назначе- ние заместительной гормональной терапии. Качество жизни пациенток значительно ухудшалось из-за развития приливов, потливости, приступов тахикардии и удушья. Учитывая особенность b-аланина действовать быстро, а также кумулировать свой эффект в течение длительного приема, b-аланин можно назвать препаратом выбора в лечении нейровегетативных проявлений климактериче- ского синдрома, при этом он не влияет на уровень эстроге- нов крови.
×

References

  1. Гинекология: национальное руководство. Под ред. В.И.Кулакова М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009; с. 249.
  2. Freedman R. Pathophysiology and treatment of menopausal hot flashes. Semin Reprod Med 2005; 23 (2): 117–25.
  3. Lundius E.G, Sanchez-Alavez M, Ghochani Y et al. Histamine influences body temperature by acting at H1 and H3 receptors on distinct populations of preoptic neurons. J Neurosci 2010; 30 (12): 4369–81.
  4. Shanafelt T.D, Barton D.L, Adjei A.A, Loprinzi C.L. Pathophysiology and treatment of hot flashes. Mayo Clin Proc 2002; 77 (11): 1207–18.
  5. Freedman R, Krell W. Reduced thermoregulatory null zone in postmenopausal women with hot flashes. Am J Obsest Gynecol 1999; 181 (1): 66–70.
  6. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А. Патофизиология вегетативно - сосудистых пароксизмов (приливов) в период менопаузы у женщин и механизмы воздействия бета - аланина. Новая клинико - фармакологическая концепция. Вопр. акуш., гинекол. и перинатол. 2011; 1.
  7. Alo R, Avolio E, Di Vito A et al. Distinct alpha subunit variations of the hypothalamic GABAA receptor triplets (alphabetagamma) are linked to hibernating state in hamsters. BMC Neurosci 2010; 11: 111.
  8. Frontini A, Giordano A. Leptin - sensitive neurons in mouse preoptic area express alpha 1A- and alpha 2A-adrenergic receptor isoforms. Neurosci Lett 2010; 471 (2): 83–8.
  9. Nakamura Y, Nakamura K, Morrison S.F. Different populations of prostaglandin EP3 receptor - expressing preoptic neurons project to two fever - mediating sympathoexcitatory brain regions. Neuroscience 2009; 161 (2):614–20.
  10. Nakamura Y, Nakamura K, Matsumura K et al. Direct pyrogenic input from prostaglandin EP3 receptor - expressing preoptic neurons to the dorsomedial hypothalamus. Eur J Neurosci 2005; 22 (12): 3137–46.
  11. Takahashi A, Ishimaru H, Ikarashi Y et al. Hypothalamic cholinergic regulation of body temperature and water intake in rats. Auton Neurosci 2001; 94 (1–2): 74–83.
  12. Peskov A.B, Maevskii E.I, Uchitel' M.L et al. Succinate - based preparation alleviates manifestations of the climacteric syndrome in women. Bull Exp Biol Med 2005; 140 (3): 312–4.
  13. Dormire S, Howharn C. The effect of dietary intake on hot flashes in menopausal women. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 2007; 36 (3): 255–62.
  14. Dormire S.L, Reame N.K. Menopausal hot flash frequency changes in response to experimental manipulation of blood glucose. Nurs Res 2003; 52 (5): 338–43.
  15. Hill C.A, Harris R.C, Kim H.J et al. Influence of beta - alanine supplementation on skeletal muscle carnosine concentrations and high intensity cycling capacity. Amino Acids 2007; 32 (2): 225–33.
  16. Юренева С.В., Моисеев С.В. Негормональные методы лечения вазомоторных симптомов менопаузы с позиции медицины, основанной на доказательствах. Клин. фармакология и терапия. 2010; 19 (2): 5–7.
  17. Зайдиева Я.З. Алгоритмы диагностики и лечения. Заместительная гормонотерапия. Фармакология и клиническое применение. Климактерий. http://www.climax.ru/doctors/articles/article.aspx?id=2446&rid=29.
  18. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Никонов А.А. Новая клинико - фармакологическая концепция. Гинекология; 12 (2): 1–12.

Copyright (c) 2013 Tatarova N.A., Marzhevskaya A.M., Gavrilova N.P., Savina L.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies