Возможности терапии акушерско-гинекологических заболеваний вирусной этиологии

Полный текст

Р езультатом контакта человека с большим количе- ством микроорганизмов и вирусов может быть раз- витие длительно текущих заболеваний с последующим нарушением функций макроорганизма. В настоящее время для лечения бактериальных инфек- ционных заболеваний и микозов имеется большой выбор высокоэффективных антибактериальных и антимикотиче- ских средств. Лечение пациентов с вирусной инфекцией представляет значительные трудности в связи с особенно- стями ее течения, которое часто определяется состоянием иммунной системы человека, и наличием сложностей в ди- агностике и контроле за эффективностью проводимого лечения. Вирусы: особенности и жизненный цикл Одни исследователи считают вирусы формой жизни, по мнению других, они представляют собой комплексы органи- ческих молекул, взаимодействующие с живыми организ- мами. Вирусы характеризуют как «организмы на границе жи- вого». Они похожи на живые организмы тем, что имеют свой набор генов и эволюционируют под действием естествен- ного отбора, способны размножаться, создавая собственные копии путем самосборки. Имея генетический материал, ви- русы лишены клеточного строения, не размножаются кле- точным делением – вместо этого они используют ресурсы клетки-хозяина для образования множественных копий са- мих себя, и их сборка происходит внутри клетки. У них нет собственного обмена веществ, и для синтеза собственных молекул им необходима клетка-хозяин [2, 3, 16]. Взаимодействие вирусов с клеткой-хозяином включает в себя абсорбцию (образование специфичной связи между белками вирусного капсида и рецепторами на поверхно- сти клетки-хозяина); проникновение (доставку внутрь клетки генетического материала вируса); освобождение (высвобождение вирусной геномной нуклеиновой кис- лоты и ее активацию); синтез нуклеиновых кислот и вирус- ных белков (подчинение систем клеток-хозяев и их работы на воспроизводство вируса); сборку вирионов и выход но- вых вирусных частиц из клеток в межклеточное простран- ство, кровь или лимфу [5, 6]. Иммунная защита Первой защитной линией организма против вируса является врожденный иммунитет, активирующий клетки и другие механизмы, обеспечивающие неспецифическую за- щиту. Клетки врожденного иммунитета распознают и реа- гируют на патогены общими способами, одинаково по от- ношению ко всем патогенам, но в отличие от приобретен- ного иммунитета врожденный не дает продолжительной и надежной защиты хозяину. При первичном взаимодей- ствии с вирусами им также противостоят защитные барь- еры организма человека, к которым относятся эпителий кожи и слизистые оболочки. Важным врожденным спосо- бом защиты организма эукариот против вирусов является РНК-интерференция. Гуморальный иммунитет Когда система приобретенного иммунитета сталкивается с вирусом, она образует специфические антитела, при- соединяющиеся к вирусу и часто делающие его неопас- ным, – гуморальный иммунитет. Наиболее важными яв- ляются два типа антител. Первый – IgM обладает высокой эффективностью в нейтрализации вирусов, но образуется клетками иммунной системы лишь в течение нескольких недель. Синтез второго – IgG продолжается неопределенно долго. Присутствие IgM в крови хозяина говорит о наличии острой инфекции, в то же время IgG свидетельствует об ин- фекции, перенесенной в прошлом. Именно количество IgG измеряется при тестах на иммунитет. Антитела могут оста- ваться эффективным защитным механизмом даже тогда, когда вирусу удается проникнуть в клетку. Клеточный белок TRIM21 может прикреплять антитела к поверхности вирус- ных частиц. Это вызывает последующее разрушение вирус- ной частицы ферментами клеточной протеосомной си- стемы. Клеточный иммунитет Второй защитный механизм против вирусов – клеточный иммунитет, включает иммунные клетки, известные как T-лимфоциты. Клетки организма человека постоянно несут короткие фрагменты собственных белков на своих поверхностях, и, если Т-лимфоциты распознают здесь подозрительные вирусные фрагменты, клетка-хозяин разрушается клетками-Т-киллерами, и начинается обра- зование специфичных к вирусу T-лимфоцитов. Такие клетки, как макрофаги, специализируются на презента- ции антигенов. Интерферон Важной защитной реакцией хозяина является продукция интерферона, который образуется в организме в ответ на присутствие вируса. Практически все вирусы индуцируют выработку интерферонов, – их роль в осуществлении им- мунной защиты комплексная: они подавляют внутрикле- точные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках, обеспечивают невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток, предотвращают диссеминацию вирусов в организме, в конечном итоге останавливают вирус, прекра- щая образование новых вирусов пораженными клетками, убивая их [22, 29, 30]. Таким образом, применение иммунотропных препара- тов, интерферона и его индукторов становится необходи- мой частью общепринятого патогенетического лечения разных инфекционных заболеваний [24]. Цитомегаловирусная инфекция Широко распространенной инфекцией, циркулирующей в человеческой популяции, является цитомегаловирус- ная инфекция (ЦМВИ). Цитомегаловирус (ЦМВ) – возбуди- тель инфекции, протекающей, как правило, бессимптомно и способной при определенных условиях к эпидемиче- скому распространению. Опасность для организма беременной женщины Особое внимание отводится ЦМВИ в связи с тем, что она может являться причиной невынашивания беременности, развития акушерской патологии, эмбрио- и фетопатии, внутриутробной перинатальной инфекции и бесплодия. ЦМВ (Cytomegalovirus hominis) относится к семейству герпесвирусов. В мире зарегистрировано 3 штамма. Со- гласно последним эпидемиологическим данным, 70% лю- дей инфицированы ЦМВ. При этом частота развития ин- фекции варьирует от 40 до 80%. Причем среди беремен- ных эта цифра достигает 89–99%. Первичная клиническая ЦМВИ возникает у 0,7–4% всех беременных женщин. Воз- растная инфекция (реактивация) может возникнуть у 13,5% инфицированных беременных. В ряде случаев на- блюдается вторичное инфицирование другими штам- мами ЦМВ [13, 27]. Беременным принадлежит значительный процент в эпи- демиологии хронической ЦМВИ. Частота передачи вируса от матери плоду составляет 0,15–0,36%. При вторичной ин- фекции или ее обострении 0,2–1% новорожденных рож- даются инфицированными. Заболеваемость ЦМВИ энде- мична и не подвержена сезонным колебаниям [13, 27]. Пути передачи инфекции и особенности ее течения Источником инфицирования может быть вирусоноси- тель, больной острой формой (в случае первичного инфи- цирования) или больной в период обострения инфекции. Основными путями передачи инфекции являются воз- душно-капельный, половой, контактный, пероральный, па- рентеральный, энтеральный и вертикальный, при этом пе- редача вирусов может осуществляться через все биологи- ческие жидкости и выделения организма (слюна, моча и др.). При попадании в организм иммунокомпетентных лиц вирус после первичного инфицирования может оставаться в организме пожизненно. Инфекция может протекать бес- симптомно (вирусоносительство) вследствие того, что ви- рус защищен лимфоцитами от действия специфических антител и интерферона [27]. ЦМВ может переходить через плаценту и вызывать пора- жение зародыша и плода на любой стадии развития. Зара- жение новорожденного может произойти также при про- хождении его по инфицированным родовым путям ма- тери. При первичной инфекции заражение плода насту- пает в 30–40% случаев, по данным отдельных европейских ученых, инфицирование плода может достигать 75% слу- чаев. Среди новорожденных частота цитомегалии состав- ляет 0,5–2% на основании обнаружения вируса в первый месяц жизни. При наличии ЦМВИ возможно: развитие бессимптом- ной инфекции без последствий для здоровья ребенка, рождение ребенка с низкой массой тела, развитие инфек- ции с внутриутробной гибелью плода (невынашивание, спонтанные аборты, мертворожденность), рождение ре- бенка с врожденной ЦМВИ, которая проявляется поро- ками развития (микроцефалией, водянкой головного мозга, желтухой, увеличением печени, селезенки, гепати- том, пороками сердца, паховой грыжей, врожденными уродствами), появление на свет ребенка с врожденной ЦМВИ, которая может проявиться позже, на 2–5-м году жизни, слепотой, глухотой, речевым торможением, от- ставанием в умственном развитии, психомоторными на- рушениями. Группа риска Группой риска по развитию врожденной ЦМВИ являются дети пациенток, у которых нет базового иммунитета на ЦМВ (отсутствие иммуноглобулинов к ЦМВ в сыворотке). На первом году жизни антитела к ЦМВ обнаруживаются у 20% детей, у посещающих детские сады малышей распро- страненность инфекции составляет 25–80%, во взрослой популяции антитела к ЦМВ встречаются у 85–90% населе- ния [11, 15, 21, 23]. Проблемы Актуальность изучения ЦМВИ обусловлена тем, что ЦМВ обладает способностью вызывать неблагоприятные по- следствия у новорожденных и детей первого года жизни, матери которых перенесли инфекцию во время беремен- ности. Диагностика Трудности диагностики ЦМВИ связаны с отсутствием сезонной цикличности заболеваемости, с тем, что инку- бационный и продромальный периоды стерты, отсут- ствуют характерные клинические проявления заболева- ния, часто встречаются латентные формы течения ин- фекционного процесса. Одним из основных методов ди- агностики ЦМВ является серологический – с определе- нием специфических антител к антигенам вируса. Для выявления особенностей течения инфекции рекоменду- ется определение авидности Ig M- и G-антител к надран- нему белку. Молекулярно-биологические методы (ДНК- гибридизации, лигазной и полимеразной цепных реак- ций – ПЦР) позволяют выявлять ранние стадии, латент- ную и персистентную инфекцию, количественные пара- метры вирусемии. Цитологический метод применяется для проведения экспресс-диагностики ЦМВИ на поверх- ности хориона, плодных оболочек [7, 31]. Таким образом, ЦМВИ – одна из актуальных проблем акушерства, гинекологии и перинатологии, занимающая особое место среди внутриутробных инфекций и влияю- щая на репродуктивное здоровье. Терапевтические возможности Лечение ЦМВИ в настоящее время недостаточно эффективно, что вызывает необходимость разработки новых ме- тодов профилактики и терапии данного заболевания. Этиотропные препараты для лечения ЦМВИ отсут- ствуют. При лечении тяжелых, генерализованных форм ЦМВ-болезни применяют средства, обладающие противо- вирусным действием: ацикловир, ганцикловир, валацикло- вир, фамцикловир, фоскарнет, цидофовир, фомивирсен. Все эти препараты прямо или опосредованно ингибируют вирусную ДНК-полимеразу и снижают вирусную продук- цию. Однако они весьма токсичны, что в значительной степени ограничивает их применение и противопоказано беременным, кормящим матерям и новорожденным, а также не рекомендуется пациенткам, планирующим бере- менность [14, 19]. В случае инфицирования ЦМВ во время беременности с целью профилактики и лечения внутриутробной ин- фекции, а также лечения генерализованных форм инфек- ции рекомендуется применение иммуноглобулина. Воз- можно назначение препаратов интерферона (виферон, пегинтерферон-a2), индукторов интерферона (неовир, циклоферон, полиоксидоний, галавит и др.) [15, 17]. Поиск натуральных природных фармакологических агентов и анализ механизмов их действия представляется весьма актуальным для создания нового поколения про- тивовирусных препаратов [7, 11, 13]. Противовирусная терапия Результаты проведенных исследований убедительно доказали, что Панавир – оригинальный российский пре- парат растительного происхождения обладает широким спектром антивирусного действия. Код лекарственного препарата Панавир по международной анатомо-терапев- тическо-химической классификации – АТХ (J 05 AX). Ак- тивной субстанцией Панавира является биологически ак- тивное вещество GG17 – растительный полисахарид, по- лученный из растения Solanum tuberosum, относящийся к классу высокомолекулярных гексозных гликозидов слож- ного строения. Препарат обладает оригинальными фар- макологическими свойствами, нетоксичен в терапевти- ческих дозах (ЛД50≈3 тыс. терапевтических доз), успешно применяется там, где обычные противовирусные сред- ства противопоказаны или действуют неудовлетвори- тельно. Панавир повышает неспецифическую резистент- ность организма к разным инфекциям, способствует ин- дукции интерферона. В ходе проведенных клинических исследований при оценке безопасности препарата было выявлено, что в терапевтических дозах Панавир хорошо переносится. Клинические испытания также показали от- сутствие мутагенного, тератогенного, канцерогенного, аллергизирующего и эмбриотоксического действия пре- парата при наличии слабого цитотоксического и анти- пролиферативного эффектов [6, 7, 12]. По данным проведенных исследований, Панавир – эф- фективное средство в лечении пациентов с заболева- ниями, вызванными вирусом простого герпеса, клеще- вым энцефалитом и другими вирусными инфекциями. Препарат может применяться в случае подготовки к бе- ременности женщин с отягощенным анамнезом, с хрони- ческой, недавно перенесенной острой инфекцией или об- острением вирусной инфекции, в том числе ЦМВИ, а также у женщин с диагностированным нарушением интерферо- нового статуса. Панавир показал свою эффективность в лечении папил- ломавирусной [30] и герпетической инфекций, ЦМВИ [7, 9, 10], вирусного гепатита С [4], клещевого энцефалита [13]. Безопасность использования Панавира в период беремен- ности и лактации изучена недостаточно. Все вышеизложенное стало основанием для проведения нашего исследования. Клиническое исследование Цель – проведение сравнительной оценки безопасности, переносимости и лечебной эффективности препарата Панавир в форме раствора для внутривенного введения 0,04 мг/мл и препарата Иммуноглобулин человека нор- мальный, раствор для внутривенного введения в составе комплексной терапии ЦМВИ у беременных во II и III три- местре. Материалы и методы На базе исследовательских центров ФГБУ НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова Минздрава России, ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П.Павлова Минздрава России, ГБОУ ВПО Кировская государственная медицинская академия Минздрава России проведено открытое рандомизиро- ванное сравнительное многоцентровое контролируемое клиническое исследование безопасности, переносимо- сти и терапевтической эффективности препарата Панавир (в форме раствора для внутривенного введения 0,04 мг/мл) в комплексной терапии хронической ЦМВИ в ста- дии обострения у беременных во II и III триместре в со- ответствии с требованиями Федерального закона Рос- сийской Федерации «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ, правил Надлежа- щей клинической практики национального стандарта Российской Федерации (ГОСТ Р 52379-2005) и Хельсинк- ской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицин- ских исследований с участием человека в качестве объ- екта исследования». Исследование проводили в период с 10 мая 2012 г. по 27 февраля 2013 г. Протокол клинического исследования предусматривал включение 60 пациенток. Из них 30 пациенток входили в группу «Панавир» (раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл в сочетании с рекомендованной по зарегистри- рованным показаниям терапией) и 30 пациенток – в группу «Иммуноглобулин человеческий нормальный» в со- четании с рекомендованной по зарегистрированным пока- заниям терапией. Диагноз и основные критерии включения ЦМВИ в стадии обострения во II и III триместре беременности. ЦМВИ, диагноз подтвержден методом ПЦР секрета из цервикального канала и иммуноферментным анали- зом на Ig классов M и G. Беременность, II и III триместр. Отягощенный акушерский анамнез (привычное невы- нашивание или неразвивающаяся беременность), на- личие выявленной ЦМВИ. Возраст от 18 до 35 лет включительно. Возможность амбулаторного/стационарного наблюде- ния пациенток на основе визитов к врачу-исследователю. Исследуемый лекарственный препарат, путь введения, доза, номер серии: Панавир, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл, серия 020511, годен до июня 2014 г., в ампулах по 5 мл – 5 внутривенных инъекций, вводимых струйно медленно, первые 3 инъекции – с интервалом 48 ч, последующие 2 – с интервалом 72 ч, т.е. на 1, 3, 5, 8 и 11-й дни лечения. Длительность лечения: 11 дней. Терапия сравнения, путь введения, доза, номер серии: им- муноглобулин человека нормальный, раствор для внутри- венного введения, серия Н129, годен до декабря 2012 г., по 25 мл внутривенно, 3 раза через день, в 1, 3 и 5-й дни лече- ния. Длительность лечения: 5 дней. Критерии оценки эффективности лечения вирусной ин- фекции основывались на клинической оценке течения за- болевания, динамике лабораторных показателей (ПЦР-ди- агностика: отсутствие ДНК ЦМВ, прекращение выделения ЦМВ в мазке цервикального канала, иммуноферментный анализ: отсутствие антител IgM к ЦМВ), изменении титра антител IgG к ЦМВ и других лабораторных показателях до терапии, после окончания лечения и в ходе последующего наблюдения после проведения лечебной процедуры. Ве- личина клинического эффекта, которую необходимо было выявить, принята на уровне 25%, т.е. эффективность опытного препарата Панавир должна была быть не слабее, чем на 25%, по сравнению с таковой у препарата сравне- ния – иммуноглобулина. Согласно протоколу основным критерием эффективности является снижение титра IgG- антител против ЦМВ. Как для беременных женщин, так и для новорожденных нижняя граница рассчитанного одно- стороннего 95% доверительного интервала титра IgG-ан- тител к ЦМВ лежит правее выбранной границы «не хуже» (-25%), а значит, можно сделать заключение, что по пер- вичному показателю эффективности тестируемый препа- рат Панавир не хуже активного контроля. Вторичным критерием эффективности является оценка состояния новорожденного по шкале Апгар. Среднее значение для опытной группы (808,7±30,7) пре- вышает показатели пациенток, получавших иммуногло- булин (749,2±71,6). Результаты и обсуждение Оценка эффективности Панавир, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл, 5 внутривенных инъекций по 5 мл (первые 3 инъекции – с интервалом 48 ч, последующие 2 – с ин- тервалом 72 ч) эффективен в комплексной терапии об- острения ЦМВИ при беременности во II и III триме- стре. Препарат обладает противовирусным и иммуно- модулирующим эффектом. Панавир как элемент комплексной терапии не менее эффективно, чем иммуноглобулин, санирует церви- кальный канал от ЦМВИ, снижая тем самым риск ин- фицирования плода в процессе его рождения. Новорожденные, матери которых получали Панавир с целью санации ЦМВИ, родились в срок, без признаков гипоксии и внутриутробной инфекции. Оценка безопасности Применение лекарственного средства Панавир, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл у беременных яв- ляется безопасным как для матери, так и для плода и не со- провождается побочными эффектами и нежелательными явлениями. Выводы Таким образом, лекарственный препарат Панавир, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл при приме- нении в комплексной терапии обострения ЦМВИ при бе- ременности во II и III триместре эффективно снижает титр IgG у бере- менных и предотвращает заражение новорожденных.

Об авторах

Антонина Витальевна Ледина

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова Минздрава России, Москва

Email: antoninaledina@mail.ru
канд. мед. наук, врач акушер-гинеколог научно-поликлинического отд-ния

Наталья Александровна Короткова

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова Минздрава России, Москва

д-р мед. наук, врач акушер-гинеколог научно-поликлинического отд-ния

Список литературы

Дополнительные файлы